Penetrancia genética

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La penetrancia es la proporción de una población que expresa
el fenotipo entre todos los que presentan un genotipo de un alelo determinado.
Cuando esta proporción es inferior al 100%, se considera que el genotipo tiene
una penetrancia reducida o incompleta. Por ejemplo, la enfermedad de
Huntington presenta una penetrancia del 95%, lo cual implica que solamente
un 5% de las personas portadoras del genotipo asociado a la patología no
desarrollan síntomas de la enfermedad. En ningún caso el término penetrancia
hace referencia al grado de expresión del fenotipo, en cuyo caso se hablaría
de expresividad, sino tan solo a la presencia o ausencia de un fenotipo
determinado.

Índice

 1Penetrancia en genes dominantes

 2Penetrancia en genes recesivos
 3Penetrancia variable
 4Referencias

Penetrancia en genes dominantes[editar]

La mayor parte de los genes que producen una predisposición heredada al
cáncer son genes supresores de tumores. La transmisión de estos genes es
autosómica dominante: basta con recibir un alelo mutado para heredar la
predisposición a desarrollar el cáncer correspondiente. Como en el caso
del retinoblastoma, en los individuos heterocigotos (con un gen mutado),
una segunda mutación en un tejido somático es el factor desencadenante del
desarrollo tumoral. Debido a que la mutación somática del segundo alelo que
produce la pérdida de función ocurre con alta frecuencia, las familias que
segregan un alelo mutado de un gen supresor de tumores presentan una
herencia autosómica dominante de la predisposición al cáncer. 1 Dentro de este
grupo tenemos por ejemplo RB1 (que predispone a la aparición
de retinoblastoma), TP53 (Síndrome de Li Fraumeni), BRCA1 y BRCA2 (cáncer
de mama y ovario), APC (cáncer de colon), etc.2
La penetrancia se define para cada alelo de un gen. Por tanto, se corresponde
con el porcentaje de veces que un alelo determinado de un gen produce el
fenotipo con el que se le ha asociado. Se refiere a los alelos con
transmisión dominante, en la que los heterocigotos (Dd) tienen un alelo normal
(d) y uno mutado (D): en función de la penetrancia, expresarán la enfermedad o
no. Por ejemplo, para los genes BRCA1 y BRCA2:

 en el caso de BRCA1, la penetrancia global de cáncer de mama, cáncer

de ovario o ambos, es entre 50% y 80%; esto quiere decir que, de todos los
individuos (en este caso, generalmente de sexo femenino) que han
heredado un alelo de BRCA1 mutado (y por tanto son heterocigotos), entre
el 50 y el 80% presentarán la enfermedad;
 en el caso de BRCA2, la penetrancia es menor: 40% para cáncer de
mama y 10% para cáncer de ovario.1
Los individuos homocigotos para un alelo mutado de transmisión dominante
(DD) no se ven casi nunca, porque las parejas que podrían producir
homocigotos son raras: Dd x Dd, DD x Dd o bien DD x DD. Es decir, son
parejas entre individuos afectados (normalmente enfermos) de la misma
patología, lo que es infrecuente. Por ello los homocigotos DD no tienen en
cuenta en la práctica clínica.

Penetrancia en genes recesivos[editar]

Para una enfermedad recesiva de penetrancia incompleta no se tiene por qué
manifestar la enfermedad a pesar de que el individuo es homocigoto recesivo.
Si todos los homocigotos recesivos tienen la enfermedad la penetrancia es del
100%. Una penetrancia menor indica el porcentaje de homocigotos recesivos
que manifiestan la enfermedad. La penetrancia es aplicable a enfermedades
monogénicas, que a pesar de poseer un alelo no tiene por qué manifestarse
fenotípicamente. Ejemplo: una enfermedad monogénica recesiva con
penetrancia del 50% indica que el 50% de los individuos homocigotos recesivos
manifiestan la enfermedad, mientras que el 50% restante a pesar de tener una
mutación en ese gen no la manifiestan.
En el caso de los alelos con transmisión recesiva, los heterocigotos (Rr) tienen
también un alelo normal (R) y uno mutado (r), pero no expresan la enfermedad,
por lo que el concepto de penetrancia no se aplica. En cuanto a los
homocigotos para el alelo mutado (rr), son también muy poco frecuentes, por
razones similares a los homocigotos de alelos de transmisión dominante.
La penetrancia incompleta se debe a que el fenotipo asociado puede tener una
causa multifactorial y por tanto, su expresión fenotípica puede verse inhibida
por otros factores, ya sean ambientales o genéticos.

Penetrancia variable[editar]
Hay casos en los que, dependiendo del punto de vista con que se aborde una
enfermedad, la penetrancia puede variar. Por ejemplo, en
la hemocromatosis (caracterizada por una absorción excesiva de hierro en el
intestino del individuo), si se considera este fenotipo desde un criterio biológico
o bioquímico, la penetrancia es casi del 100% porque siempre va a producirse
un incremento de hierro en sangre; sin embargo, si se aborda la
hemocromatosis como enfermedad, se habla de una penetrancia del 2%, lo
que significa que solamente 2 de cada 100 personas va a verse afectada
negativamente por el aumento de los niveles de hierro en sangre.
Otro ejemplo de penetrancia variable sería el caso de la neoplasia múltiple
endocrina, que afecta al páncreas y en el que la penetrancia varía con la edad.
A los 10 años, por ejemplo, solo el 7% de la población que presenta la
mutación asociada a la enfermedad desarrolla el fenotipo, mientras que a los
40 años, el porcentaje asciende a un 95%