BLOQUE 1: Farmacología del SNC.

TEMA 4. FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

PATOGENIA Y SINTOMATOLOGÍA DE LA EPILEPSIA:

La epilepsia es una enfermedad cerebral crónica, de causa genética o adquirida, que se

caracteriza por episodios recurrentes denominados crisis epilépticas. La crisis epiléptica
es un fenómeno paroxístico ocasionado por una descarga neuronal excesiva e
incontrolada de un grupo de neuronas del SNC, la cual puede manifestarse de diferentes
formas clínicas.

Crisis epilépticas en pacientes no epilépticos:

Las crisis epilépticas pueden aparecer en forma de convulsiones ocasionales o aisladas

en pacientes no epilépticos a causa de alteraciones metabólicas, alteraciones
hidroeléctricas, toxinas, alteraciones de gases sanguíneos, lesiones cerebrales agudas o
de origen psíquico.

Por lo tanto, no se considera epilepsia:

 Crisis epiléptica única.

 Crisis de forma accidental.
 Crisis en el curso de una afectación aguda.

Tipos de crisis epilépticas:

Crisis focales o parciales:

 Convulsiones focales SIN pérdida de conciencia o crisis simples: pueden alterar

las emociones o cambiar la manera de ver, oler, sentir, saborear o escuchar.
Pueden provocar movimientos espasmódicos involuntarios de una parte del
cuerpo, como un brazo o una pierna, y síntomas sensoriales espontáneos como
hormigueo, mareos y luces parpadeantes.
 Convulsiones focales CON alteración de la conciencia o crisis complejas: los
individuos que las sufren suelen mirar fijamente al espacio y no responden a su
entorno. También pueden realizar movimientos repetitivos.
 Crisis focales que evolucionan a crisis generalizadas.
Crisis generalizadas: son simétricas, bilaterales y sin inicio local.

 Ausencias o petit mal.

 Mioclonia epiléptica masiva bilateral.
 Convulsiones clónicas.
 Convulsiones tónicas.
 Convulsiones tonicoclónicas o grand mal.
 Crisis atónicas.
 Crisis acinéticas.
 Espasmos infantiles.

Etiología:

 Primaria o idiopática: 70% de los casos de epilepsia aprox. tienen base genética.
 Secundaria o sintomática:
o Hiperpirexia.
o Infecciones en SNC.
o Alteraciones metabólicas.
o Hipoxia cerebral.
o Traumatismo craneal.
o Lesiones expansivas.
o Síndrome de abstinencia.
o Defectos cerebrales congénitos.
o Agentes tóxicos.

Concepto de aura → sensación premonitoria de una crisis.

Fisiopatología de la epilepsia:

El sistema nervioso está formado por neurona que se comunican entre sí a través de los
espacios sinápticos. Los impulsos nerviosos que transmiten las neuronas en realidad son
impulsos eléctricos, llamados potencial de acción (PA), que se desplazan gracias al flujo
de iones que entran y salen a través de los canales proteicos que posee la membrana.
El impulso eléctrico llega a la zona terminal del axón y se encuentra con el espacio
sináptico, que es el espacio que separa una neurona con el botón dendrítico de otra
neurona.

En la sinapsis intervienen tres elementos: la neurona pre – sináptica (que es la neurona

emisora de impulsos eléctricos), el espacio sináptico y la neurona post – sináptica (que
es la neurona receptora de impulsos eléctricos).

El impulso eléctrico que llega, gracias al flujo de iones, es controlado por los
neurotransmisores del axón terminal de la neurona pre – sináptica. Estos
neurotransmisores se liberan al espacio sináptico e interactúan con los receptores de
membrana de la neurona post – sináptica, serán los encargados de excitar o inhibir el
potencial de acción en la siguiente neurona post – sináptica.

Dos tipos de neurotransmisores:

 Neurotransmisores excitadores: facilitan la transmisión del potencial de acción

de una neurona a otra.
 Neurotransmisores inhibitorios: dificultan la transmisión del potencial de acción
de una neurona a otra.

En las crisis epilépticas se produce un cambio de despolarización paroxístico en un

grupo de neuronas que se sincronizan entre ellas y envían un gran número de impulsos
eléctricos de forma repetida. Esto ocurre a través de dos posibles mecanismos causales
que se pueden combinar entre ellos: un exceso de excitación o bien un déficit de
inhibición.

En la neurona excitatoria, el potencial de acción irá avanzando por el axón gracias a la

apertura de los canales de sodio (Na+) que permiten que entre sodio a la neurona. De
este modo, a medida que el potencial de acción avanza, la neurona de despolarizará.
Pero a su vez, a medida que el potencial de acción avanza, por detrás de él se irán
abriendo los canales de potasio (K+), el potasio saldrá y la neurona se repolarizará. De
este modo, el potencial de acción llegará a la parte terminal del axón y se abrirán los
canales de calcio (Ca+), que únicamente se encuentran en la parte terminal del axón,
permitiendo que los iones de calcio entren a la neurona. Eso dará lugar a la liberación
de un neurotransmisor excitatorio llamado glutamato.

El calcio intracelular, el que acaba de entrar a la neurona, movilizará unas vesículas

sinápticas que contienen glutamato y hará que estas vesículas se fusionen con la
membrana de la neurona permitiendo la liberación del neurotransmisor glutamato al
espacio sináptico.

El glutamato llegará a la membrana del botón dendrítico de la neurona post – sináptica

y se unirá a unos receptores específicos formándose el complejo glutamato – receptor.
Estos receptores son el NMDA y AMPA. Cuando esto ocurra, a nivel de la neurona post
– sináptica, se abrirán los canales de calcio (Ca+) y los canales de potasio (K+) y se
producirá una despolarización que cuando llegue a un umbral causará un potencial de
acción y se formará otra vez el impulso eléctrico que seguirá hacia delante.

En la neurona inhibidora, el proceso será exactamente el mismo que el anterior. El

potencial de acción irá avanzando por el axón gracias a la apertura de los canales de
sodio (Na+) que permiten que entre sodio a la neurona. De este modo, la neurona de
despolarizará. A medida que el potencial de acción avanza por el axón, por detrás de él
se irán abriendo los canales de potasio (K +), el potasio saldrá y la neurona se repolarizará.
Se formará un equilibrio entre el sodio y el potasio gracias a unas bombas o canales
específicos e iónicos para ello. De este modo, el potencial de acción llegará a la parte
terminal del axón y se abrirán los canales de calcio (Ca++), que únicamente se encuentran
en la parte terminal del axón, permitiendo que los iones de calcio entren a la neurona.
Eso dará lugar a la liberación de un neurotransmisor inhibitorio llamado GABA.

El calcio intracelular, el que acaba de entrar a la neurona, movilizará unas vesículas

sinápticas que contienen GABA y hará que estas vesículas se fusionen con la membrana
de la neurona permitiendo la liberación del neurotransmisor GABA al espacio sináptico.

El GABA llegará a la membrana del botón dendrítico de la neurona post – sináptica y se

unirá a unos receptores específicos formándose el complejo GABA – receptor. Estos
receptores son el GABA - A. Cuando esto ocurra, a nivel de la neurona post – sináptica,
se abrirán los canales de cloro (Cl-), que se encuentran en el botón dendrítico, y entraran
iones de cloruro que tienen carga negativa a la neurona inhibiendo la transmisión del
potencial de acción, es decir, el impulso eléctrico.

En algunos pacientes con epilepsia, la activación del receptor NMDA es más rápida y
duradera en el tiempo. Mientras que, en otros pacientes, el receptor GABA – A por el
motivo que sea es anómalo y no es capaz de inhibir el potencial de acción. También
puede ser, que algunos pacientes con epilepsia tengan alteraciones en los canales
iónicos.

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS:

El efecto principal de los fármacos antiepilépticos es evitar la propagación de las

descargas paroxísticas del foco al resto del cerebro y de este modo evitar las crisis
epilépticas. Se trata de un tratamiento sintomático, NO previenen el desarrollo de la
epilepsia.

Por lo tanto, el objetico de estos fármacos es suprimir o mejorar las crisis epilépticas con
un mínimo de reacciones adversas (RAM) y de este modo mejorar la calidad de vida del
paciente que padece epilepsia.

En el 50% de los casos las crisis desaparecen, en el 20% de los casos hay recidivas si se
suprime el tratamiento y en el 30% de los casos no se suprimen las crisis o las RAM son
inaceptables.
Mecanismo de acción de los fármacos:

Los fármacos antiepilépticos modifican la excitabilidad neuronal responsable de las crisis

epilépticas. Actúan sobre canales iónicos con el fin de favorecer la inhibición sobre la
excitación neuronal. También tratan de inhibir el neurotransmisor glutamato y
potenciar el neurotransmisor GABA.

 Bloqueo de los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje:

o NO previene la generación de impulsos.
o Bloquea la transmisión de las descargas repetitivas de alta frecuencia.
 Promoción de la actividad GABA:
o Producen hieprpolarización.
o En la neurona pre – sináptica:
 ↑ síntesis.
 ↑ liberación.
 ↓ recaptación.
 ↓ degradación.
o En la neurona post – sináptica:
 ↑ unión al receptor.
 Bloqueo de los canales de calcio (Ca +) dependientes de voltaje:
o Bloqueo de la liberación de neurotransmisores.
 Inhibición de la excitación glutamatérgica:
o Inhibición de la síntesis de glutamato.
o Inhibición de la liberación de glutamato.
o Bloqueo del receptor NMDA.

Ejemplo de fármacos antiepilépticos:

 Fármaco de 1ª generación.
 Mucha experiencia de uso.
Fenitoína  Espectro antiepiléptico similar a carbamazepina (CBZ).
 Bloquea los canales de sodio (Na +) dependientes de voltaje.
 Uso clínico en declive por RAM e interacciones: hiperplasia
gingival y alteraciones dentarias.
  Fármaco de 1ª generación.
 Es un barbitúrico (acción sedante, hipnótica y anestésica).
 Facilita la acción del GABA a unirse al canal de cloro del
receptor GABA – A.
Fenobarbital  Indicaciones:
o Fármaco de primera línea en convulsiones
neonatales.
o Uso crónico en declive.
 RAM: somnolencia, irritabilidad en niños, torpeza, dificultad
de concentración, etc.
 Fármaco de 1ª generación.
Etosuximida  Bloquea los canales de calcio (Ca+) dependientes de voltaje.
 Indicaciones: ausencia o petit mal.
 RAM: frecuentes pero rara vez severas.
 Fármaco de 2ª generación.
 Bloquea los canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje.
Carbamazepina  Indicaciones: epilepsias focales y convulsiones
(CBZ) tonicoclónicas.
 RAM: no afecta la función cognitiva, pero produce efectos
teratógenos como la espina bífida o defectos
craneofaciales.
 Fármaco de 2ª generación.
 Tiene dos formas de presentación: en forma de sal o de
ácido.
 No tiene acción sedante.
Valprotato  Es bien tolerado.
 No interfiere en el aprendizaje.
 Múltiples mecanismos de acción.
 RAM: efectos teratógenos como la espina bífida y defectos
de cierre del tubo neural.
  Fármaco ansiolítico. ¡OJO!
Benzodiacepinas  Fármaco de 2ª generación.
 Facilitan la unión GABA al receptor GABA – A.
 Fármacos de 3ª generación.
 Se emplean como ayudantes para los fármacos de 1ª y 2ª
Antiepilépticos generación.
nuevos  Ejemplos:
o Gabapentina: dolor neuropático.
o Pregabalina: dolor neuropático y ansiedad.
 ¡INTERÉS ODONTOLÓGICO!

Farmacocinética de los fármacos antiepilépticos:

 Vías de administración:
o Vía oral: la más habitual, en comprimidos o soluciones.
o Vía intravenosa.
o Vía intramuscular.
o Vía rectal.
 Absorción: buena absorción oral.
 Distribución:
o Atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE).
o Unión a proteínas plasmáticas.
o ¡MONITORIZACIÓN PLASMÁTICA SIEMPRE!
 Ácido valprotato.
 Carbamazepina (CBZ).
 Fenitoína.
 Fenobarbital.
 Metabolismo: hepático por P450.

¡ATENICÓN! No suprimir bruscamente el tratamiento con antiepilépticos. La supresión

debe ser lenta y gradual, de lo contrario puede haber una crisis de rebote e incluso
estatus epiléptico.