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Artículos

Eficacia y seguridad de 25 mg y 50 mg de semaglutida oral una vez

al día en comparación con 14 mg en adultos con diabetes tipo 2
(PIONEER PLUS): ensayo multicéntrico, aleatorizado, de fase 3b
Vanita R Aroda, Jens Aberle, Lars Bardtrum, Erik Christiansen, Filip K Knop, Sanaz Gabery, Sue D Pedersen, John B Buse

Resumen
Antecedentes La semaglutida oral una vez al día es un tratamiento eficaz para la diabetes tipo 2. Nuestro objetivo fue investigar una nueva formulación de Lanceta 2023; 402: 693–704

semaglutida oral en dosis de investigación más altas versus la dosis aprobada de 14 mg en adultos con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente. Publicado en línea

26 de junio de 2023

https://doi.org/10.1016/
S0140­6736(23)01127­3
Métodos Este ensayo de fase 3b global, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, realizado en 177 sitios en 14 países, inscribió a adultos con diabetes tipo
Ver comentario página 668
2, hemoglobina glucosilada (HbA1c) 8,0­10,5% (64­91 mmol /mol), un IMC de 25,0 kg/m² o más, que reciben dosis diarias estables de uno a tres
Departamento de Medicina,
medicamentos orales para reducir la glucosa. Los participantes fueron asignados al azar (1:1:1), mediante un sistema de respuesta web interactivo, a recibir
División de Endocrinología,
14 mg, 25 mg o 50 mg de semaglutida oral una vez al día durante 68 semanas. Los investigadores, el personal del centro, los participantes del ensayo y el diabetes e hipertensión,
personal del patrocinador del ensayo estuvieron enmascarados para la asignación de dosis durante todo el ensayo. El criterio de valoración principal fue el Brigham y mujeres
Hospital, Harvard Médica
cambio en la HbA1c desde el inicio hasta la semana 52, evaluado con una estimación de política de tratamiento en la población por intención de tratar. La
Escuela, Boston, MA, EE. UU.
seguridad se evaluó en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco del ensayo. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov,
(VR Aroda MD); Departamento de
NCT04707469, y en el registro europeo de ensayos clínicos, EudraCT 2020­000299­39, y está completo. Endocrinología y Diabetes,
Centro Médico Universitario
Hamburgo Eppendorf,
Hamburgo, Alemania
Hallazgos Entre el 15 de enero y el 29 de septiembre de 2021, de 2294 personas examinadas, 1606 (n=936 [58,3%] hombres; n=670 [41,7%] mujeres;
(Prof. J. Aberle, MD); nuevo
edad media [DE] 58,2 [10∙ 8] años) recibieron semaglutida oral 14 mg (n=536), 25 mg (n=535) o 50 mg (n=535). Al inicio del estudio, la HbA1c media (DE) Nordisk, Søborg, Dinamarca

fue del 9,0 % (0,8; 74,4 mmol/l [DE 8,3]) y el peso corporal medio fue de 96,4 kg (21,6). Los cambios medios (SE) en HbA1c en la semana 52 fueron −1,5 (L Bardtrum MSc,
E Christiansen MD,
puntos porcentuales (SE 0,05) con 14 mg de semaglutida oral, −1,8 puntos porcentuales (0,06) con 25 mg (diferencia estimada de tratamiento [ETD] −0,27,
S Gabery MD); Centro para
IC del 95%: −0,42 a −0,12; p=0,0006) y −2,0 puntos porcentuales (0,06) con 50 mg (ETD −0,53, −0∙ 68 a −0,38; p<0,0001). Los eventos adversos fueron Investigación metabólica clínica,
informados por 404 (76%) participantes en el grupo de 14 mg de semaglutida oral, 422 (79%) en el grupo de 25 mg y 428 (80%) en el grupo de 50 mg. Los Universidad de Copenhague

trastornos gastrointestinales, que en su mayoría fueron de leves a moderados, ocurrieron con mayor frecuencia con 25 mg y 50 mg de semaglutida oral Hospital Herlev y Gentofte,
Hellerup, Dinamarca
que con 14 mg. Durante el juicio se produjeron diez muertes; ninguno se consideró relacionado con el tratamiento.
(Prof FK Knop MD); Departamento de
Medicina Clínica y Novo
Centro de la Fundación Nordisk para
Investigación metabólica básica,

Facultad de Salud y Medicina

Interpretación La semaglutida oral de 25 mg y 50 mg fue superior a la de 14 mg para reducir la HbA1c y el peso corporal en adultos con diabetes tipo 2 no
Ciencias, Universidad de
controlada adecuadamente. No se identificaron nuevos problemas de seguridad. Copenhague, Copenhague,
Dinamarca (profesor FK Knop);

Financiación de Novo Nordisk. Investigación clínica, Steno

Centro de Diabetes de Copenhague,

Herlev, Dinamarca
Copyright © 2023 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. (Profesor FK Knop); C­ENDO
Diabetes y Endocrinología

Introducción aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 como complemento de la Clínica Calgary, Calgary, AB,
Canadá (MD Pedersen MD);
Lograr y mantener el control glucémico se considera un objetivo terapéutico dieta y el ejercicio y está disponible tanto en forma subcutánea una vez a
Departamento de Medicina,
importante para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y un pilar para la la semana4,5 (dosis de 0,5 mg, 1,0 mg y 2,0 mg) como en forma oral una Universidad de Carolina del Norte
prevención de complicaciones a largo plazo relacionadas con la diabetes.1 vez al día ( 7 mg y 14 mg).6,7 En el programa de ensayos clínicos Facultad de Medicina, Chapel Hill,

PIONEER, la semaglutida oral una vez al día en dosis de 7 mg y 14 mg Carolina del Norte, EE. UU. (Prof. JB Buse, MD)

Además, el informe de consenso de la Asociación Estadounidense de produjo reducciones significativas de la hemoglobina glucosilada (HbA1c), Correspondencia a:
Dra. Vanita R Aroda, Departamento
Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes junto con una pérdida de peso clínicamente relevante, en comparación con
de Medicina, División de
(EASD) recomienda el control del peso como un objetivo crucial para las con placebo y comparadores activos.8–14 Algunos pacientes y prescriptores Endocrinología, Diabetes e
personas con diabetes tipo 2, junto con la protección cardiorrenal y la prefieren los medicamentos orales para reducir la glucosa a las terapias Hipertensión, Hospital Brigham

reducción del riesgo cardiovascular.2 inyectables debido a su mayor conveniencia y mayor aceptación de la and Women's, Facultad de
Medicina de Harvard,
medicación por parte del paciente.15
Boston, MA 02115, EE. UU.
Los agonistas del receptor GLP­1 se recomiendan para el tratamiento de varoda@bwh.harvard.edu

la diabetes tipo 2 debido a su capacidad para mejorar el control glucémico

y reducir el peso corporal, y algunos también han demostrado una reducción La disponibilidad de dosis más altas de agonistas del receptor GLP­1
del riesgo cardiovascular.3 podría proporcionar una opción más fácilmente individualizada para la
La semaglutida, un análogo del GLP­1 humano de acción prolongada, es intensificación del tratamiento en personas con diabetes tipo 2.

www.thelancet.com Vol 402 26 de agosto de 2023 693

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Artículos

Investigación en contexto

Evidencia antes de este estudio con 25 mg, −2,0 puntos porcentuales con 50 mg y −1,5 puntos
Hicimos una búsqueda en PubMed el 27 de marzo de 2023, utilizando los porcentuales con 14 mg a las 52 semanas). Dosis más altas de semaglutida oral
términos “semaglutida oral” y “diabetes tipo 2”, limitada a ensayos clínicos, también dieron como resultado reducciones superiores en el peso corporal.
e identificamos 23 publicaciones relevantes. Estos incluyeron diez ensayos de Una mayor proporción de participantes tratados con 25 mg y 50 mg de
fase 3 del programa global PIONEER, que investigaron la semaglutida oral semaglutida oral alcanzaron una HbA1c inferior al 7,0 % (51 % y 63 % para 25
en dosis de 7 mg y 14 mg al día. mg y 50 mg, respectivamente, frente a
La administración oral de 14 mg de semaglutida al día produjo reducciones 39 % para 14 mg) y una pérdida de peso corporal clínicamente relevante de
significativas en la hemoglobina glucosilada (HbA1c; −1,0 a −1,4 puntos al menos un 5 % o un 10 % en comparación con la dosis de 14 mg. Las dosis
porcentuales después de 26 o 52 semanas) en comparación con más altas fueron bien toleradas, aunque los eventos adversos gastrointestinales,
placebo y comparadores activos. Sin embargo, en estos estudios, entre el 33% y que ocurrieron principalmente durante el aumento de la dosis, fueron más
el 47% de los pacientes no alcanzaron una HbA1c inferior al 7,0%. En un frecuentes. No hubo nuevos problemas de seguridad después del aumento de
ensayo de búsqueda de dosis de fase 2 de 26 semanas de duración, dosis a dosis más altas.
la semaglutida oral mostró reducciones dosis dependientes de la HbA1c y del
Implicaciones de toda la evidencia disponible
peso corporal en dosis de hasta 40 mg una vez al día. Los análisis de modelos
Para las personas con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente que
de exposición­respuesta de los ensayos de semaglutida oral y subcutánea
recibían una dosis estable de uno a tres medicamentos orales para reducir la
sugirieron mayores reducciones en la HbA1c y el peso corporal con una mayor exposición al fármaco.
glucosa, dosis más altas (25 mg y 50 mg) de semaglutida oral una vez al
Valor añadido de este estudio día proporcionaron un control glucémico más eficaz y una mayor
El ensayo PIONEER PLUS mostró un control glucémico superior con una pérdida de peso corporal que 14 mg de semaglutida. , sin preocupaciones de
nueva formulación de semaglutida oral en dosis de investigación más seguridad adicionales. PIONEER PLUS es el primer estudio que indica que estas
altas de 25 mg y 50 mg una vez al día en comparación con la formulación dosis más altas podrían proporcionar una opción oral altamente eficaz para
aprobada y la dosis de semaglutida oral de 14 mg una vez al día (cambios mejorar tanto el control glucémico como la pérdida de peso en la diabetes tipo
medios de ­1,8 porcentaje puntos 2.

Consulte en línea el apéndice
diabetes que necesita un control glucémico adicional. Estudios
anteriores con agonistas del receptor GLP­1 subcutáneo han
informado mejoras en la glucemia y el peso corporal con dosis más
altas.16,17 Además, un estudio de fase 2 con semaglutida oral
mostró reducciones dosis dependientes en la HbA1c.
y peso corporal en dosis de hasta 40 mg una vez al día en
participantes con diabetes tipo 2 no controlada con dieta y ejercicio
con o sin metformina,18 y exposición­
Los análisis de modelos de respuesta de los ensayos de semaglutida
oral y subcutánea sugirieron mayores reducciones en la HbA1c.
y peso corporal con una mayor exposición a las drogas.19
El objetivo de este ensayo de fase 3b PIONEER PLUS fue evaluar
la eficacia, seguridad y tolerabilidad de 25 mg y 50 mg de semaglutida
oral una vez al día en una nueva formulación en comparación con la
dosis más alta aprobada de 14 mg en adultos con diabetes tipo 2.
Métodos
Diseño del estudio a la detección (que no sea el tratamiento con insulina a corto plazo
PIONEER PLUS fue un ensayo de fase 3b, multinacional, aleatorizado, [≤14 días]), insuficiencia renal (valor estimado de la tasa de filtración
doble ciego y de tres brazos, controlado con activo, de 68 semanas glomerular de <30 ml/min). por 1,73 m²), retinopatía o maculopatía
de duración. El ensayo se realizó en 177 sitios en Australia, Bulgaria,
Canadá, Croacia, Chequia, Estonia, Alemania, Hungría, India,
Polonia, Eslovaquia, Eslovenia, Taiwán y Estados Unidos. El protocolo
del ensayo fue aprobado por las autoridades sanitarias
correspondientes de acuerdo con las directrices locales y por una
Junta de Revisión Institucional o un Comité de Ética Independiente
para cada sitio del ensayo participante, y el ensayo se realizó de
acuerdo con la Declaración de Helsinki y el Consejo Internacional de
Armonización Buena.
Guías de práctica clínica. Las desviaciones del protocolo se enumeran
en el apéndice (págs. 14 y 15); estos no afectaron las conclusiones
del ensayo. El protocolo se incluye en el apéndice.
Participantes
Las personas elegibles eran hombres o mujeres adultos de 18 años
o más con diabetes tipo 2, tenían una HbA1c de 8,0­10,5 % (64­91
mmol/mol), un IMC de 25,0 kg/m² o más, y estaban tomando dosis
diarias estables de uno a tres de los siguientes fármacos orales para
reducir la glucosa: metformina, sulfonilurea, inhibidor de SGLT2 o
inhibidor de DPP­4.
A los participantes que estaban en tratamiento con una dosis estable
de un inhibidor de DPP­4 en el momento de la inclusión se les pidió
que interrumpieran el tratamiento con inhibidor de DPP­4 en el
momento de la aleatorización. El sexo fue autoinformado con
opciones para hombre o mujer. Los criterios de exclusión clave
incluyeron tratamiento con cualquier otro medicamento para la
indicación de diabetes u obesidad dentro de los 90 días posteriores
diabética no controlada y potencialmente inestable dentro de los 90
días posteriores a la selección (verificada mediante un examen de
fondo de ojo dentro de los 90 días posteriores a la selección o entre
la selección y la aleatorización, siendo necesaria la dilatación
farmacológica de la pupila a menos que se utilice una cámara digital
especificada para examen sin dilatación), antecedentes personales o
de familiares de primer grado de neoplasia endocrina múltiple tipo 2
o carcinoma medular de tiroides, antecedentes de cirugía
gastrointestinal mayor y antecedentes de enfermedad aguda o crónica.

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pancreatitis. Los criterios de elegibilidad completos se pueden encontrar en
el apéndice (p. 16). Todos los participantes dieron su consentimiento
informado por escrito antes del comienzo de cualquier actividad relacionada
con el ensayo.
Aleatorización y enmascaramiento
Los participantes fueron asignados al azar (1:1:1) para recibir dosis de
mantenimiento de semaglutida oral una vez al día de 14 mg, 25 mg o 50 mg
(apéndice p. 6), además de los medicamentos para reducir la glucosa
existentes, excepto DPP­4. inhibidores, que se suspendieron en el momento
de la aleatorización. La aleatorización se realizó mediante un sistema de
respuesta web interactivo, que asignó un número de unidad dispensadora a
cada participante y se estratificó según la medicación hipoglucemiante de
base. La aleatorización comprendió ocho estratos para combinaciones de
sulfonilureas, inhibidores de SGLT2 e inhibidores de DPP­4 descontinuados,
siendo estos: inhibidor de SGLT2 solo, inhibidor de DPP­4 descontinuado
solo, sulfonilurea sola, inhibidor de SGLT2 más inhibidor de DPP­4
descontinuado, inhibidor de SGLT2 más sulfonilurea, inhibidor de DPP­4
discontinuado más sulfonilurea (todos estos seis estratos con o sin
metformina), inhibidor de SGLT2 más inhibidor de DPP­4 discontinuado más
sulfonilurea (sin metformina) y metformina sola.
Los comprimidos orales de semaglutida de 25 mg y 50 mg fueron una
nueva formulación desarrollada para mejorar la biodisponibilidad en
comparación con la dosis de 14 mg (apéndice p. 5). Como la forma de las
nuevas formulaciones de los comprimidos de 25 mg y 50 mg tenía diferencias
menores con respecto a los comprimidos de 14 mg, se utilizó envases iguales
para todos los grupos de tratamiento, independientemente de la dosis, para
mantener el cegamiento de los productos en investigación.
Para los pacientes del grupo de 14 mg, se simuló un aumento de dosis más
allá de 14 mg proporcionando comprimidos envasados en un frasco de
poliuretano de alta densidad idéntico al envase de las tabletas de 25 mg y 50
mg de la nueva formulación, en lugar del paquete de dosis utilizado para las
dosis. hasta 14 mg inclusive durante el aumento de dosis inicial. Un tercero,
al que sólo se le permitía participar en la manipulación del producto del
ensayo, era responsable de la responsabilidad sobre los medicamentos.
Se recomendó que el tercero fuera responsable de la distribución de todos
los productos del ensayo; en los casos en que el personal del sitio o los
investigadores necesitaban dispensar productos de prueba, solo se les
permitía manipular un producto de prueba en su material de embalaje original
(embalaje intacto).
Los investigadores, el personal del sitio, los participantes del ensayo y el personal del
patrocinador del ensayo permanecieron enmascarados ante la dosis del producto del
ensayo durante todo el ensayo.
Trámites
Todos los participantes iniciaron un tratamiento con semaglutida oral una vez
al día con 3 mg, luego aumentaron a 7 mg en la semana 4 y 14 mg en la
semana 8. Los participantes asignados al grupo de 25 mg recibieron su dosis
de mantenimiento de 25 mg en la semana 12, mientras que los asignados al
grupo de 25 mg recibieron su dosis de mantenimiento de 25 mg en la semana
12. al grupo de tratamiento de 50 mg recibió la dosis de 25 mg en la semana
12 y luego aumentó a la dosis máxima del estudio de 50 mg en la semana
16. A partir de la semana 12, a los participantes se les permitió extender la dosis valoración de eficacia fueron
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intervalos de aumento o reducir la dosis si habían tenido eventos adversos
gastrointestinales de moderados a graves. No se permitió la reducción de la
dosis por debajo de 14 mg (para mantener el cegamiento de la dosis); el
fármaco del ensayo tendría que suspenderse, pero el participante podría
permanecer en el estudio.
Se indicó a los participantes que tomaran la tableta del fármaco del estudio
una vez al día por la mañana en ayunas con hasta medio vaso de agua (120
ml) al menos 30 minutos antes de la ingesta de cualquier otro alimento,
bebida o medicamento oral. Para mitigar la posible hipoglucemia inducida
por sulfonilureas, todos los participantes tratados con sulfonilureas,
independientemente de la dosis, debían reducir la dosis de sulfonilurea en el
momento de la aleatorización en aproximadamente un 50%, a criterio del
investigador. Los participantes debían continuar con todos los demás
medicamentos hipoglucemiantes de base (excepto los inhibidores de DPP­4
discontinuados) en la misma dosis y frecuencia durante todo el ensayo, a
menos que fueran necesarios cambios para mitigar cualquier problema de
seguridad, incluida la hipoglucemia. A partir de la semana 26, a los
participantes con hiperglucemia persistente e inaceptable (HbA1c estable por
encima del 8,5% [69 mmol/mol] y considerada inaceptablemente alta según
la evaluación del investigador) se les debía ofrecer intensificación de la
medicación de rescate, pero debían continuar siguiendo el programa de
visitas. y permanecer en tratamiento aleatorio a menos que el investigador
considere que la seguridad de los participantes estaba en peligro.
La medicación de rescate se seleccionó a discreción del investigador y de
acuerdo con las directrices nacionales y de la ADA­EASD en el momento del
inicio del estudio20.
excluyendo agonistas del receptor de GLP­1, inhibidores de DPP­4 y
análogos de amilina.
Durante el período de tratamiento, los participantes asistieron a las visitas
al sitio del estudio en las semanas 4, 8, 12, 14, 16, 18, 20, 26, 32, 38, 44, 52,
60 y 68, independientemente del grupo de tratamiento.
Al final del período de tratamiento, todos los participantes ingresaron a un
período de seguimiento de 5 semanas. En el apéndice se presenta un
resumen de las evaluaciones y los procedimientos de los ensayos (págs. 17
y 18). A los participantes que interrumpieron prematuramente el tratamiento
del ensayo se les pidió que completaran las visitas y evaluaciones
programadas, a menos que se retirara su consentimiento.
Resultados
El criterio de valoración principal fue el cambio en la HbA1c (punto porcentual)
desde el inicio hasta la semana 52 (analizado en un laboratorio central), y el
criterio de valoración secundario confirmatorio fue el cambio en el peso
corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 52.
Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluidos fueron la
proporción de participantes que alcanzaron un objetivo de HbA1c de menos
del 7,0 % (53 mmol/mol) o no más del 6,5 % (48 mmol/mol) en la semana
52, cambio desde el inicio hasta la semana. 52 en glucosa plasmática en
ayunas, cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la
semana 52, proporción de participantes que tuvieron una pérdida de peso del
5% o más o del 10% o más en la semana 52, cambio en la circunferencia de
la cintura (cm) en la semana 52, tiempo hasta medicación de rescate y
cambio en los lípidos en ayunas en la semana 52. Todos los criterios de
695
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Artículos
también se evaluó en la semana 68. Se predefinieron dos estimaciones
para abordar de manera integral los objetivos de eficacia del ensayo: la
estimación de la política de tratamiento (primaria) y la estimación del
producto del ensayo (se proporciona más información en el apéndice p.
5).
Los criterios de valoración de seguridad de apoyo incluyeron el número
de eventos adversos y graves (incluida la retinopatía diabética, la
enfermedad de la vesícula biliar, los eventos hepáticos, las neoplasias,
la pancreatitis aguda y la lesión renal aguda), los trastornos
gastrointestinales, el número de episodios de hipoglucemia, los eventos
cardiovasculares y la muerte. Otras evaluaciones de seguridad incluyeron
cambios desde el inicio hasta las semanas 52 y 68 en los signos vitales,
exámenes físicos y exámenes oculares (fotografía del fondo de ojo o
biomicroscopía con lámpara de hendidura) y evaluaciones de
electrocardiogramas en la aleatorización y en la semana 68. Se realizó
un análisis exploratorio post hoc para evaluar los episodios de
hipoglucemia mediante el uso inicial de sulfonilureas.
análisis estadístico
Un procedimiento de prueba cerrado ponderado basado en Bonferroni21
se utilizó para controlar el error tipo 1 para cuatro hipótesis confirmatorias
para la estimación de la política de tratamiento (apéndice p 7). Para el
criterio de valoración principal y el criterio de valoración secundario
confirmatorio, se probaron las hipótesis unilaterales confirmatorias para
confirmar la superioridad en HbA1c y peso corporal para semaglutida
oral de 50 mg y 25 mg frente a 14 mg.
La superioridad de 50 mg de semaglutida oral versus 14 mg en el
cambio desde el valor inicial en HbA1c se probó primero en el nivel de
significancia general (5%) mientras se asignaba 0% de dosis local.
536 asignados a semaglutida oral 14 mg
534 recibieron tratamiento
88 tratamiento discontinuado
54 debido a eventos adversos
1 debido a desviación del protocolo
4 perdidos en el seguimiento
2 a discreción del investigador
27 otros
446 tratamiento completado
355 completados sin rescate
medicamento
507 prueba completada
Figura 1: Perfil de prueba
El tratamiento completado significa que asistió a la visita de la semana 68 mientras aún tomaba el fármaco de prueba. El ensayo completado significa que asistió a una visita de seguimiento.
696
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nivel de significancia al resto de hipótesis. Para esta hipótesis (y en
general), si se confirmaba una hipótesis, el nivel de significancia se
reasignaba a la siguiente hipótesis. Cada una de las cuatro hipótesis se
probó en su nivel de significancia local actualizado (α­local). Este proceso
se repitió hasta que no se pudieron confirmar más hipótesis. El cálculo
del tamaño de la muestra se realizó considerando el poder para confirmar
conjuntamente las hipótesis de superioridad con respecto a la HbA1c
para semaglutida oral de 50 mg y 25 mg versus semaglutida oral de 14
mg para la estimación primaria y para garantizar que suficientes
participantes estuvieran expuestos para evaluar la seguridad y la
tolerabilidad. de las dosis más altas. El poder para confirmar
conjuntamente la superioridad de HbA1c para ambos niveles de dosis
sería del 89% con 1620 sujetos asignados al azar y una proporción de
aleatorización de 1:1:1. Las hipótesis para comparar 50 mg de
semaglutida oral versus 25 mg no se especificaron previamente y no se
realizaron comparaciones estadísticas de estas dosis.
La evaluación de los criterios de valoración de eficacia se basó en el
conjunto de análisis completo, que incluyó a todos los participantes
asignados al azar (el análisis por intención de tratar), y la evaluación de
los criterios de valoración de seguridad se basó en el conjunto de análisis
de seguridad, que incluyó a todos los participantes que recibieron al
menos un dosis del tratamiento de prueba. Para los criterios de
valoración de eficacia, las estimaciones de la política de tratamiento se
evaluaron sobre la base de los datos del período de observación durante
el ensayo, y la estimación del producto del ensayo se evaluó sobre la
base de los datos del período de observación durante el tratamiento sin
medicación de rescate. La evaluación de seguridad se basó
principalmente en el período de observación durante el tratamiento,
excepto en el caso de muertes y tipos de eventos adversos con consecuencias poten
2294 pacientes evaluados para determinar su elegibilidad
660 no elegibles en la evaluación
28 retirados antes de la aleatorización
1606 asignados al azar
535 asignados a semaglutida oral 25 mg 535 asignados a semaglutida oral 50 mg
534 recibieron tratamiento 534 recibieron tratamiento
114 tratamiento discontinuado 100 tratamiento discontinuado
69 debido a eventos adversos 70 debido a eventos adversos
12 perdidos en el seguimiento 9 perdidos en el seguimiento
2 a discreción del investigador 1 debido a epidemia­pandemia
2 debido al cierre del sitio otros 20
29 otros
420 tratamientos completados 434 tratamiento completado
371 completados sin rescate 392 completados sin rescate
medicamento medicamento
490 prueba completada 505 prueba completada
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latencia entre el inicio y el diagnóstico, para lo cual se utilizó el
período de observación en el ensayo.
Se utilizó un modelo de mezcla de patrones con imputación
múltiple para manejar los datos aleatorios faltantes en la semana 52
para la estimación de la política de tratamiento. La imputación de los
datos faltantes de la semana 52 se realizó dentro de seis grupos de
participantes definidos por grupo de tratamiento aleatorio, y si los
participantes en la semana 52 todavía estaban en tratamiento y no
habían iniciado la medicación de rescate o habían interrumpido el
tratamiento o iniciado la medicación de rescate. Los conjuntos de
datos completos se analizaron mediante un modelo de análisis de
covarianza con tratamiento, factor de estratificación y región como
factores y valor inicial como covariable. Los resultados obtenidos al
analizar los conjuntos de datos se combinaron mediante la regla de Rubin.22
(figura 2) para la estimación de la política de tratamiento.
Se utilizó un modelo mixto para el análisis de mediciones repetidas
para la estimación del producto del ensayo basado en el conjunto
de análisis completo mediante mediciones observadas posteriores
al inicio hasta la semana 52 inclusive desde el período de
observación de tratamiento sin medicación de rescate. El modelo
incluyó tratamiento, factor de estratificación y región como efectos
fijos categóricos, y valor inicial como covariable, todos anidados
dentro de la visita. Se utilizó una matriz de covarianza no estructurada
para mediciones dentro del mismo participante, asumiendo que las
58,2 (10,8) años; La duración media de la diabetes fue de 9,3 años
(DE 6,2), la HbA1c media fue de 9,0% (DE 0,8; 74,4 mmol/L [DE
8,3]), el peso corporal medio fue de 96,4 kg ( DE 21,6), y el IMC
medio fue de 33,8 kg/m² (DE 6,3). En general, en el momento de la
selección, 865 (54 %) participantes fueron tratados con sulfonilureas,
484 (30 %) con inhibidores de SGLT2 y 403 (25 %) con inhibidores
de DPP­4; 425 (26%) participantes fueron tratados con un fármaco
hipoglucemiante oral, 678 (42%) con dos y 503 (31%) con tres.
La HbA1c mejoró desde el inicio hasta la semana 52 en todos los
grupos, con un cambio medio estimado de −1,5 puntos porcentuales
(SE 0,05) para 14 mg de semaglutida oral, −1,8 puntos porcentuales
(0,06) para 25 mg, y −2,0 puntos porcentuales (0,06) para 50 mg
Los cambios fueron significativamente mayores con 25 mg y 50 mg
en comparación con 14 mg, con diferencias de tratamiento estimadas
(ETD) de −0,27 puntos porcentuales (IC del 95%).
Grupo de semaglutida Grupo de semaglutida Grupo de semaglutida
oral de 14 mg oral de 25 mg oral 50 mg
(n=536) (n=535) (n=535)
Años de edad 58∙4 (10∙4) 58∙8 (10∙7) 57∙6 (11∙2)
Sexo

mediciones de diferentes participantes son independientes. Femenino 211 (39%) 231 (43%) 228 (43%)

Masculino 325 (61%) 304 (57%) 307 (57%)

Los criterios de valoración categóricos se analizaron mediante un Carrera

modelo de regresión logística con tratamiento, estratos y región

Blanco 424 (79%) 432 (81%) 398 (74%)
como efectos fijos y el valor inicial como covariable.
asiático 85 (16%) 73 (14%) 111 (21%)
El tiempo desde la primera dosis del producto de prueba hasta el
Negro o afroamericano 19 (4%) 22 (4%) 18 (3%)
inicio de la medicación de rescate se analizó mediante un modelo
Indio americano o nativo de Alaska 1 (<1%) 0 0
de riesgos proporcionales de Cox con tratamiento, factor de
Nativo de Hawai u otra isla del Pacífico 0 2 (<1%) 0
estratificación y región como efectos fijos categóricos, y HbA1c
Otro 7 (1%) 6 (1%) 8 (1%)
inicial como covariable. Los parámetros lipídicos en ayunas se
Etnicidad
analizaron en una escala logarítmica.
hispano o latino 38 (7%) 37 (7%) 36 (7%)
Los análisis se realizaron mediante SAS 9.4. No hubo ningún
No hispanos o latinos 498 (93%) 498 (93%) 499 (93%)
comité de seguimiento de datos. El ensayo se registró en
Duración de la diabetes, años. 9∙4 (5∙9) 9∙7 (6∙7) 8∙9 (5∙9)
ClinicalTrials.gov (NCT04707469) y en el registro europeo de
HbA1c
ensayos clínicos (EudraCT 2020­000299­39).
mmol/mol 74∙2 (8∙5) 74∙6 (8∙2) 74∙3 (8∙2)

% 8∙9 (0∙8) 9∙0 (0∙8) 8∙9 (0∙7)

Papel de la fuente de financiación
El financiador del estudio participó en el diseño y seguimiento del Glucosa plasmática en ayunas*

mmol/L
estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos y la 10∙8 (2∙9) 11∙0 (3∙1) 10∙8 (2∙9)

interpretación de datos. mg/dL 195∙1 (52∙8) 198∙0 (55∙4) 195∙5 (51∙7)

Peso corporal, kg 96,4 (20,8) 96∙6 (21∙2) 96∙1 (22∙8)

Resultados IMC, kg/m2 33,7 (6,1) 34∙1 (6∙5) 33∙7 (6∙2)

Entre el 15 de enero y el 22 de septiembre de 2021, se examinó a Circunferencia de cintura, cm 112 (14) 113 (14) 112 (15)

2294 personas, de las cuales 1606 fueron inscritas y asignadas al Presión arterial sistólica, mm Hg 132 (14) 133 (14) 132 (14)

azar a semaglutida oral de 14 mg (n=536), 25 mg (n=535) o 50 mg Presión arterial diastólica, mm Hg 81 (9) 80 (9) 80 (8)

(n=535). La última visita del participante fue el 6 de marzo de 2023. Medicación hipoglucemiante concomitante, n

El tratamiento lo completaron 446 (83 %) participantes en el grupo metformina 514 (96%) 503 (94%) 507 (95%)

de 14 mg, 420 (79 %) en el grupo de 25 mg y 434 (81 %) en el grupo Sulfonilurea 291 (54%) 287 (54%) 287 (54%)

de 50 mg. (Figura 1). La dosis de semaglutida oral por visita se Inhibidor de SGLT2 163 (30%) 162 (30%) 159 (30%)

muestra en el apéndice (pág. 8). Los datos demográficos de los Inhibidor de DPP­4 134 (25%) 136 (25%) 133 (25%)
participantes y las características iniciales fueron similares entre los
Los datos son media (DE) o n (%). *Las mediciones medias de glucosa plasmática en ayunas se basan en 532, 526 y 530 participantes
grupos (tabla 1). Había más hombres (n=936; 58,3%) que mujeres que recibieron semaglutida oral 14 mg, 25 mg y 50 mg, respectivamente.

(n=670; 41,7%); la edad media (DE) fue

Tabla 1: Características demográficas y de referencia de los participantes

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Artículos

Cambio

Cambio
(mmol/

(mmol/
HbA1c

HbA1c
−0,42 a −0,12; p=0,0006) para semaglutida oral 25 mg y −0,53 La semana 52 también fue alcanzada por una mayor proporción de
puntos porcentuales (−0,68 a −0,38; p<0,0001), para semaglutida participantes que recibieron 25 mg o 50 mg de semaglutida oral en
oral 50 mg. Los resultados fueron similares para la estimación del comparación con 14 mg con la estimación de la política de tratamiento
producto del ensayo, con cambios medios desde el inicio para las (128 [26%] de 497 para 14 mg, 188 [40%] de 475 para 25 mg , y 252
dosis de 14 mg, 25 mg y 50 mg de −1,5 (SE 0,06), −1,9 (0,06; ETD [51%] de 492 para 50 mg; EOR 1,85 [1,40 a 2,44; p<0,0001] para 25
vs 14 mg −0,41 [IC del 95%: −0,56 a −0,25; p<0,0001]) y −2,2 puntos mg frente a 14 mg; EOR 3,01 [2,28 a 3 ∙ 96; p<0∙0001] para 50 mg
porcentuales (0,06; ETD vs. vs 14 mg; tabla 2).

mol)

mol)
14 mg −0,77 [−0,93 a −0,61; p<0∙0001]) respectivamente (figura 2). En total, 194 participantes (12%) necesitaron medicación de
Las reducciones de HbA1c se mantuvieron en gran medida hasta la rescate durante el ensayo (92 [17%] de 536 para 14 mg, 54 [10%] de
semana 68 (apéndice p. 9). 535 para 25 mg y 48 [9%] de 535 para 50 mg). .
El objetivo de HbA1c de menos del 7,0 % (53 mmol/mol) en la El tiempo hasta la medicación de rescate fue significativamente más
semana 52 lo alcanzó una mayor proporción de participantes que corto en el grupo de dosis de 14 mg en comparación con los grupos

desde

desde
recibieron 25 mg o 50 mg de semaglutida oral en comparación con de 25 mg y 50 mg (p=0,0019 para 25 mg frente a 14 mg y p=0,0001
14 mg con la estimación de la política de tratamiento (194 [39 %] de para 50 mg frente a 14 mg; apéndice p 10).
inicio

inicio
en

en
497 para 14 mg, 240 [51%] de 475 para 25 mg y 310 [63%] de 492 Se observó pérdida de peso corporal en todos los grupos desde
para 50 mg, odds ratio estimado [EOR] 1,55 [IC del 95%: 1,19 a el inicio hasta la semana 52 con la estimación de la política de
2,01; p=0∙0011] para 25 mg vs. tratamiento (cambio medio −4,4 kg [SE 0,3] para 14 mg de
14 mg; EOR 2,61 [2,01 a 3,40; p<0∙0001] para 50 mg vs. semaglutida oral, −6,7 kg [0,3] para 25 mg , y −8,0 kg [0,3] para 50
14 mg). HbA1c no superior al 6,5% (48 mmol/mol) en mg; figura 3). El cambio en el peso corporal fue significativamente
el

el
A
0 0 0 0
Semaglutida oral 14 mg
Semaglutida oral 25 mg
Semaglutida oral 50 mg
–10 –10
–1∙0 –1∙0
le
di

le
di
eodiscein

eodiscein

–20 –20
–2∙0 –2∙0
npH
C
e(
p

npH
C
e(
p
ao

ao
ncArub

ncArub
1tm

1tm
)selauotsnciobe

)selauotsnciobe

–30 –30
–3∙0 –3∙0
0 4 8 12 16 20 26 32 38 44 52 60 68 0 4 8 12 16 20 26 32 38 44 52 60 68

Tiempo desde la aleatorización (semanas) Tiempo desde la aleatorización (semanas)

Número de pacientes
Semaglutida oral 14 mg 536 523 521 517 504 502 506 498 492 494 497 487 487 536 509 504 487 472 464 457 432 404 389 377 356 345
Semaglutida oral 25 mg 535 522 514 511 502 495 489 481 476 471 475 464 469 535 509 500 486 467 453 440 422 398 383 379 363 361
Semaglutida oral 50 mg 535 525 523 517 507 508 507 501 493 490 492 491 491 535 517 508 491 470 465 456 438 420 406 396 394 383

B
HbA1c basal media 9,0% HbA1c basal media 9,0%
0 0

–0∙4 –0∙4

–0∙8 –0∙8

–1∙2 –1∙2
­15 ­15

­dieciséis –1∙8 ­dieciséis

–2∙0 –1∙9
*
–2∙0 –2∙0 * –2∙2
*
ETD (IC del 95%) *
–2∙4 –2∙4 ETD (IC del 95%)
–0,27 (–0,42 a –0,12); p=0∙0006
–0,41 (–0,56 a –0,25); p<0∙0001
–2∙8 –2∙8
npH
C
e(
p

npH
C
e(
p
ao

ao
cArub

rb
cAu
1tm

1tm
n

n
)selauotsnciobe

)selauotsnciobe

ETD (IC del 95%)

–3∙2 –3∙2 ETD (IC del 95%)
–0,53 (–0,68 a –0,38); p<0∙0001
–0,77 (–0,93 a –0,61); p<0∙0001
–3∙6 –3∙6
Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral
14 mg 25 mg 50 mg 14 mg 25 mg 50 mg

Figura 2: Criterios de valoración de eficacia relacionados con el control glucémico

(A) Cambio medio observado (SEM) en HbA1c (puntos porcentuales) a lo largo del tiempo con datos durante el ensayo para la estimación de la política de tratamiento (izquierda) y durante el tratamiento sin datos de medicación
de rescate para la estimación del producto del ensayo (derecha). (B) Cambio estimado en HbA1c desde el inicio hasta la semana 52 para la política de tratamiento (izquierda) y las estimaciones del producto de prueba (derecha).
Los cambios estimados en HbA1c (mmol/mol) desde el inicio hasta la semana 52 fueron –16,2, –19,2 y –22,0 mmol/mol, respectivamente, con semaglutida oral 14 mg, 25 mg y 50 mg utilizando el estimación de la política de
tratamiento (ETD [IC del 95 %], –2,94 mmol/mol [–4,62 a –1,26], p=0,0006 para 25 mg frente a 14 mg; y –5,82 mmol / mol [–7,48 a –4,16], p<0,0001 para 50 mg frente a 14 mg). Para la estimación del producto del ensayo, esto fue
–15,9, –20,4 y –24,4 mmol/mol, respectivamente, con semaglutida oral 14 mg, 25 mg y 50 mg (ETD [IC del 95 %], – 4,43 mmol/mol [–6,17 a –2,69], p<0,0001 para 25 mg frente a 14 mg, y –8,43 mmol/mol [–10,16 a –6,70], p<0,0001
para 50 mg frente a 14 mg). (C) Proporción observada de participantes que alcanzaron el objetivo de HbA1c de <7,0 % (53 mmol/mol) en la semana 52 para la política de tratamiento y las estimaciones del producto del
ensayo. HbA1c=hemoglobina glucosilada. ETD = diferencia de tratamiento estimada. SEM=error estándar de la media. *Semaglutida significativa frente a 14 mg oral.

698 www.thelancet.com Vol 402 26 de agosto de 2023

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Artículos

Estimación de la política de tratamiento (estimación primaria) Estimación del producto de prueba

Grupo de semaglutida Semaglutida oral Semaglutida oral Grupo de semaglutida Semaglutida oral Semaglutida oral
oral de 14 mg (n=536) Grupo de 25 mg (n=535) Grupo de 50 mg (n=535) oral de 14 mg (n=536) Grupo de 25 mg (n=535) Grupo de 50 mg (n=535)

HbA1c <7∙0%, <53 mmol/mol

norte
497 475 492 377 379 396

norte
194 (39%) 240 (51%) 310 (63%) 179 (47%) 226 (60%) 294 (74%)

Razón de probabilidades estimada ∙∙ ∙∙

1,55 (1,19 a 2,01) 2,61 (2,01 a 3,40) 1,73 (1,32 a 2,27) 3,32 (2,50 a 4,39)
∙∙ 0∙0011 <0∙0001 ∙∙ <0∙0001 <0∙0001
valor p

HbA1c ≤6,5%, ≤48 mmol/mol

norte
497 475 492 377 379 396

norte
128 (26%) 188 (40%) 252 (51%) 121 (32%) 178 (47%) 246 (62%)

Razón de probabilidades estimada ∙∙ ∙∙

1,85 (1,40 a 2,44) 3,01 (2,28 a 3,96) 1,91 (1,44 a 2,55) 3,61 (2,71 a 4,82)
∙∙ <0∙0001 <0∙0001 ∙∙ <0∙0001 <0∙0001
valor p

Cambio desde el valor inicial en la glucosa plasmática en ayunas, mg/dL

norte
494 460 482 374 369 388

Cambio medio desde el inicio –42∙8 (61∙6) –54∙4 (62∙4) –57∙3 (61∙7) –47∙1 (58∙4) –56∙2 (58∙6) –67∙2 (53∙0)

Diferencia de tratamiento estimada ∙∙ ∙∙

–8,24 (–14,23 a –2,25) –14,81 (–20,72 a –8,89) –10,58 (–16,12 a –5,03) –19,82 (–25,32 a –14,33)
∙∙ 0∙007 <0∙0001 ∙∙ 0∙0002 <0∙0001
valor p

Cambio desde el valor inicial en la glucosa plasmática en ayunas, mmol/L

norte
494 460 482 374 369 388

Cambio medio desde el inicio –2∙4 (3∙4) –3∙0 (3∙5) –3∙2 (3∙4) –2∙6 (3∙2) –3∙1 (3∙3) –3∙7 (2∙9)

Diferencia de tratamiento estimada ∙∙ ∙∙

–0,46 (–0,79 a –0,13) –0,82 (–1,15 a –0,49) –0,59 (–0,89 a –0,28) –1,10 (–1,41 a –0,80)
∙∙ 0∙007 <0∙0001 ∙∙ 0∙0002 <0∙0001
valor p

Cambio desde el inicio en el peso corporal, %

norte
503 480 495 381 383 399

Cambio medio desde el inicio –4∙7 (5∙4) –7∙3 (6∙6) –8∙5 (7∙3) –5∙2 (5∙2) –7∙8 (6∙6) –9∙8 (7∙1)

Diferencia de tratamiento estimada ∙∙ ∙∙

–2,29 (–3,09 a –1,48) –3,63 (–4,43 a –2,82) –2,51 (–3,35 a –1,67) –4,72 (–5,56 a –3,89)
∙∙ <0∙0001 <0∙0001 ∙∙ <0∙0001 <0∙0001
valor p

Pérdida de peso corporal ≥5%

norte
503 480 495 381 383 399

norte
206 (41%) 288 (60%) 334 (67%) 168 (44%) 242 (63%) 302 (76%)

Razón de probabilidades estimada ∙∙ ∙∙

2,00 (1,55 a 2,58) 2,80 (2,16 a 3,63) 2,06 (1,57 a 2,70) 3,66 (2,75 a 4,88)
∙∙ <0∙0001 <0∙0001 ∙∙ <0∙0001 <0∙0001
valor p

Pérdida de peso corporal ≥10%

norte
503 480 495 381 383 399

norte
70 (14%) 139 (29%) 184 (37%) 60 (16%) 124 (32%) 175 (44%)

Razón de probabilidades estimada ∙∙ ∙∙

2,37 (1,72 a 3,27) 3,49 (2,55 a 4,77) 2,55 (1,84 a 3,54) 4∙14 (3∙01 a 5∙70)
∙∙ <0∙0001 <0∙0001 ∙∙ <0∙0001 <0∙0001
valor p

Cambio en la circunferencia de la cintura, cm

norte
502 479 494 381 382 398

Cambio medio desde el inicio –4 (7) –5 (7) –6 (7) –4 (7) –6 (6) –7 (7)

Diferencia de tratamiento estimada ∙∙ ∙∙

–1∙2 (–2∙0 a –0∙4) –2∙3 (–3∙1 a –1∙5) –1∙7 (–2∙6 a –0∙8) –3∙2 (–4∙1 a –2∙3)
∙∙ 0∙0039 <0∙0001 ∙∙ 0∙0003 <0∙0001
valor p

Los datos son n (%), media (DE), o diferencia de tratamiento estimada o odds ratio estimado con IC del 95%. HbA1c=hemoglobina glucosilada.

Tabla 2: Criterios de valoración secundarios de apoyo en la semana 52

mayor para semaglutida oral 25 mg y 50 mg, respectivamente,
versus 14 mg (ETD −2,32 kg [IC 95% −3,11 a −1,53; p<0,0001]
para semaglutida oral 25 mg y −3 ∙63 kg [­4,42 a ­2,84; p<0,0001]
para semaglutida oral 50 mg). También se observó pérdida de peso
corporal en todos los grupos con la estimación del producto del
ensayo (figura 3). El cambio porcentual en el peso corporal desde
el inicio hasta las semanas 52 y 68
se muestra en la tabla 2 y el apéndice (p. 11). Un significativamente
una mayor proporción de participantes en los grupos de 25 mg y 50
mg de semaglutida oral en comparación con el grupo de 14 mg
tuvieron una reducción de peso corporal del 5 % o más (206 [41 %]
de 503 con 14 mg, 288 [60 %] de 480 con 25 mg , y 334 [67%] de
495 para 50 mg) y 10% o más (70 [14%] de 503 para 14 mg, 139
[29%] de 480 para 25 mg y 184 [37%] de 495 para 50 mg) en la
semana 52 para la estimación de la política de tratamiento. Los
resultados fueron similares con el ensayo.

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Artículos

A
0

le
eod)iscgeiknd(i

–4
olC
psrae
airboom
lo n e
p
c

–8

Semaglutida oral 14 mg
Semaglutida oral 25 mg
Semaglutida oral 50 mg
–12
0 4 8 12 16 20 26 32 38 44 52 60 68 0 4 8 12 16 20 26 32 38 44 52 60 68

Tiempo desde la aleatorización (semanas) Tiempo desde la aleatorización (semanas)

Número de pacientes
Semaglutida oral 14 mg 536 526 524 520 509 505 508 499 495 498 503 535 526 515 490 495 536 511 506 488 476 467 459 432 406 392 381 358 351
Semaglutida oral 25 mg 513 504 499 494 485 481 478 480 535 528 523 520 510 511 474 477 535 514 501 488 468 456 445 423 401 388 383 370 364
Semaglutida oral 50 mg 509 508 4 99 499 495 494 495 535 519 508 494 473 468 458 443 425 414 399 396 388

B
Peso corporal medio inicial 96,4 kg Peso corporal medio inicial 96,4 kg
0

–2∙0

–4∙4 –4∙5
–4∙0

–6∙0 –6∙7 –7∙0

* –8∙0
*
–8∙0 –9∙2
*
*
–10∙0 ETD (IC del 95%)
okC
rae
p)sg d
p
c(

ETD (IC del 95%)

airboom
lo

–2,32 (–3,11 a –1,53); p<0∙0001 –2,50 (–3,33 a –1,68); p<0∙0001

–12∙0

–14∙0
ETD (IC del 95%)
ETD (IC del 95%)
–16∙0 –3,63 (–4,42 a –2,84); p<0∙0001
–4,68 (–5,50 a –3,85); p<0∙0001
–18∙0
Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral Semaglutida oral
14 mg 25 mg 50 mg 14 mg 25 mg 50 mg

Figura 3: Criterios de valoración de eficacia relacionados con el peso corporal

(A) Cambio medio observado (SEM) en el peso corporal (kg) a lo largo del tiempo con datos durante el ensayo para la estimación de la política de tratamiento (izquierda) y durante el tratamiento sin datos de
medicación de rescate para la estimación del producto del ensayo (derecha). (B) Cambio estimado en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 52 para la política de tratamiento (izquierda) y las estimaciones del
producto de prueba (derecha). (C) Proporción observada de participantes que lograron una pérdida de peso corporal del 10 % o más en la semana 52 para la política de tratamiento y las estimaciones del producto de prueba.
*Semaglutida significativa frente a 14 mg oral. ETD = diferencia de tratamiento estimada.

estimación del producto. Las reducciones en el peso corporal se Los trastornos gastrointestinales fueron de gravedad leve a
mantuvieron hasta la semana 68 (apéndice p. 12). moderada y ocurrieron durante el aumento de la dosis (apéndice
Las reducciones en la circunferencia de la cintura fueron p. 13). Los eventos adversos que llevaron a la interrupción
significativamente mayores con 25 mg y 50 mg de semaglutida oral prematura del tratamiento ocurrieron en el 10% (n=54) de los
versus 14 mg. Los resultados de otros criterios de valoración participantes en el grupo de 14 mg, el 12% (n=66) en el grupo de
secundarios de apoyo en las semanas 52 y 68 se muestran en las 25 mg y el 13% (n=68) en el grupo de 50 mg. y fueron
tablas 2 y el apéndice (págs. 19­20). Los cambios en los lípidos en predominantemente gastrointestinales. Se informaron episodios de
ayunas fueron generalmente similares entre los grupos, aunque se hipoglucemia de nivel 1 a 3 en el 13% (n=70) de los participantes
observaron mayores reducciones en los triglicéridos (ambas en el grupo de 14 mg, el 14% (n=74) en el grupo de 25 mg y el
estimaciones) y mayores aumentos en el colesterol de lipoproteínas 17% (n=90) en el grupo de 50 mg. grupo (tabla 3); El 4% en cada
de alta densidad (sólo la estimación del producto de prueba) con grupo (n=24, 21 y 24, respectivamente) se consideraron
50 mg de semaglutida oral versus 14 mg (apéndice, páginas 21­22). ). clínicamente relevantes y un episodio (en el grupo de 50 mg) se
La proporción de participantes que informaron un evento adverso clasificó como grave (nivel 3). La mayoría de los episodios de
fue 404 (76%) de 534 en el grupo de 14 mg, 422 (79%) de 534 en hipoglucemia informados ocurrieron en participantes tratados con
el grupo de 25 mg y 428 (80%) de 534 en el grupo de 50 mg (tabla sulfonilurea al inicio del estudio (apéndice p. 23). Se informaron
3). pequeñas disminuciones en la presión arterial diastólica y sistólica
Los trastornos gastrointestinales, en particular náuseas, vómitos y y aumentos en la frecuencia del pulso en todos los grupos desde
diarrea, fueron los eventos adversos notificados con mayor el inicio hasta las semanas 52 y 68 (apéndice p. 24). No hay
frecuencia y ocurrieron en el 42% (n=225) del grupo de 14 mg, el aumentos dependientes de la dosis en otros eventos adversos de
53% (n=282) del grupo de 25 mg y el 54% (n=282) del grupo de 25 especial interés, incluyendo retinopatía diabética, pancreatitis,
mg. % (n=286) del grupo de 50 mg. La mayoría de

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Grupo de semaglutida oral de 14 mg Grupo de semaglutida oral de 25 mg Grupo de semaglutida oral 50 mg

(n=534) (n=534) (n=534)

norte (%) Eventos Eventos por 100 norte (%) Eventos Eventos por norte (%) Eventos Eventos por 100
pacientes­ 100 pacientes­ pacientes­año
años año

Total de eventos adversos 404 (76%) 1641 244∙7 422 (79%) 2055 317∙6 428 (80%) 2115 319∙9

Eventos adversos por gravedad

Leve 344 (64%) 1117 202 166∙5 345 (65%) 1386 214∙2 226 (42%) 357 (67%) 1449 219∙2

Moderado (38%) 450 67∙1 585 90∙4 242 (45%) 604 91∙4

Severo 47 (9%) 74 11∙0 55 (10%) 84 13∙0 46 (9%) 62 9∙4

Total de eventos adversos graves 53 (10%) 81 12∙1 57 (11%) 81 12∙5 44 (8%) 52 7∙9

Eventos adversos que llevaron 54 (10%) 104 15∙5 66 (12%) 112 17∙3 68 (13%) 125 18∙9
a la interrupción del producto de prueba

Eventos fatales* 2 (<1%) 2 0∙3 5 (<1%) 6 0∙9 2 (<1%) 2 0∙3

Episodios de hipoglucemia† 70 (13%) 323 48∙2 74 (14%) 272 42∙0 90 (17%) 288 43∙6

Nivel 1 55 (10%) 254 37∙9 65 (12%) 223 34∙5 80 (15%) 237 35∙9

Nivel 2 24 (4%) sesenta y cinco 9∙7 21 (4%) 44 6∙8 24 (4%) 35 5∙3

Nivel 3 0 0 ∙∙ 0 0 ∙∙ 1 0∙15
1 (<1%)

Eventos adversos más frecuentes que ocurren en ≥5% de los participantes en uno o más grupos de tratamiento según el término preferido del Diccionario médico para actividades regulatorias
(en tratamiento)

Náuseas 97 (18%) 120 17∙9 145 (27%) 222 34∙3 146 (27%) 218 33∙0

Vómitos 54 (10%) 71 10∙6 91 (17%) 156 24∙1 97 (18%) 184 27∙8

Diarrea 66 (12%) 84 12∙5 69 (13%) 108 16∙7 76 (14%) 150 22∙7

COVID­19 66 (12%) 68 10∙1 64 (12%) 68 10∙5 69 (13%) 71 10∙7

Disminucion del apetito 38 (7%) 43 6∙4 39 (7%) 42 sesenta y cinco

58 (11%) 61 9∙2

Constipación 40 (7%) 46 6∙9 35 (7%) 41 6∙3 33 (6%) 39 5∙9

Retinopatía diabética 41 (8%) 44 6∙6 26 (5%) 30 4∙6 35 (7%) 40 6∙1

Dolor de cabeza 34 (6%) 63 9∙4 28 (5%) 81 12∙5 38 (7%) 81 12∙3

Dispepsia 28 (5%) 32 4∙8 30 (6%) 48 7∙4 30 (6%) 50 7∙6

nasofaringitis 24 (4%) 28 4∙2 22 (4%) 27 4∙2 27 (5%) 30 4∙5

Dolor abdominal superior 14 (3%) 17 2∙5 32 (6%) 52 8∙0 22 (4%) 55 8∙3

Dolor abdominal 15 (3%) 26 3∙9 28 (5%) 35 5∙4 21 (4%) 27 4∙1

Áreas de enfoque de seguridad

Desórdenes gastrointestinales 225 (42%) 520 77∙5 282 (53%) 821 126∙9 286 (54%) 922 139∙5

Trastornos renales 2 (<1%) 2 0∙3 6 (1%) 6 0∙9 2 (<1%) 2 0∙3

Lesión renal aguda 2 (<1%) 2 0∙3 3 (<1%) 3 0∙5 2 (<1%) 2 0∙3

0 0 ∙∙ 3 0∙5 0 0 ∙∙
Insuficiencia renal 3 (<1%)

Trastornos hepáticos relacionados con fármacos 14 (3%) 17 2∙5 10 (2%) 12 1∙9 11 (2%) 17 2∙6

Trastornos relacionados con la vesícula biliar 4 (<1%) 8 1∙2 8 (1%) 8 1∙2 4 (<1%) 6 0∙9

Trastornos hepatobiliares 4 (<1%) 8 1∙2 7 (1%) 7 1∙1 3 (<1%) 4 0∙6

colelitiasis 2 (<1%) 3 0∙4 3 (<1%) 3 0∙5 3 (<1%) 3 0∙5

Pancreatitis 2 (<1%) 2 0∙3 1 (<1%) 1 0∙2 1 (<1%) 1 0∙2

0 0 ∙∙ 1 0∙2 1 0∙2
Pancreatitis aguda 1 (<1%) 1 (<1%)

Desordenes cardiovasculares 37 (7%) 54 7∙4 42 (8%) 47 sesenta y cinco

20 (4%) 29 4∙0

Neoplasma maligno 6 (1%) 6 0∙8 9 (2%) 11 15 6 (1%) 6 0∙8

0 0 ∙∙ 0 0 ∙∙ 0 0 ∙∙
Cáncer de tiroides

Retinopatía diabética‡ 67 (13%) 80 10∙9 53 (10%) 66 9∙2 60 (11%) 73 10∙0

Los datos son n (%). *En el grupo de 25 mg, un participante tuvo dos eventos fatales (insuficiencia respiratoria y colapso circulatorio) reportados simultáneamente. Otro participante en el grupo de 25 mg
tuvo un evento fatal (cáncer cerebral) después de la interrupción del producto. †Los episodios de hipoglucemia se informaron utilizando un formulario de episodio de hipoglucemia específico y se
clasificaron según la clasificación de la Asociación Estadounidense de Diabetes 2018/Grupo de Estudio Internacional de Hipoglucemia 2017. ‡Los exámenes oculares se realizaron en la selección, en
la semana 52 y en la semana 68.

Tabla 3: Eventos adversos durante el tratamiento (conjunto de análisis de seguridad)

Se observaron enfermedad de la vesícula biliar y cáncer de El 10% (n=53) de los participantes en el grupo de 14 mg, el
tiroides (tabla 3). No hubo nuevos problemas de seguridad 11% (n=57) en el grupo de 25 mg y el 8% (n=44) en el grupo
con las dosis de 25 mg y 50 mg de semaglutida oral. de 50 mg informaron eventos adversos graves. Diez muertes

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ocurrieron durante el ensayo: dos en el grupo de 14 mg (cáncer de páncreas
o paro cardíaco), seis en el grupo de 25 mg (cáncer de pulmón, cáncer de
cerebro, infarto de miocardio, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria­
colapso circulatorio, colapso circulatorio) y dos en el grupo de 50 mg (infección
por COVID­19 y [presunto evento cardiovascular] indeterminado). Dos de las
seis muertes en el grupo de 25 mg ocurrieron cuando el participante estaba
tomando la dosis de 14 mg; uno de los seis ocurrió después de la interrupción
de la semaglutida oral. El investigador y el patrocinador consideraron que era
poco probable que todos los eventos fatales estuvieran relacionados con el
producto del ensayo.
Discusión
En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con activo, los
participantes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con un régimen
diario estable de uno a tres medicamentos orales para reducir la glucosa en el
momento del cribado mostraron un control glucémico superior y una reducción
de peso corporal superior con una dosis diaria. semaglutida oral 25 mg o 50
mg en comparación con 14 mg. Proporciones significativamente mayores de
participantes asignados a 25 mg o 50 mg de semaglutida oral versus 14 mg
alcanzaron la HbA1c
objetivos de menos del 7,0% (53 mmol/mol) y no más del 6,5% (48 mmol/mol)
y pérdida de peso del 5% o más y del 10% o más. Las reducciones en la
HbA1c y el peso corporal se mantuvieron en gran medida hasta la semana 68.
La semaglutida oral de 14 mg se ha estudiado ampliamente en ocho
ensayos internacionales PIONEER de fase 3a. En todo el programa PIONEER
fase 3a, esta dosis se asoció con cambios de HbA1c de −1,0 a −1,4 puntos
porcentuales después de 26 o 52 semanas,8–12,14 en comparación con −1,5
puntos porcentuales con la dosis de 14 mg. , –1,8 puntos porcentuales para
la dosis de 25 mg y –2,0 puntos porcentuales para la dosis de 50 mg en
PIONEER PLUS, en el que la población tenía una HbA1c inicial más alta.
Menos participantes necesitaron medicación de rescate en los grupos de 25
mg y 50 mg de semaglutida oral en comparación con el grupo de 14 mg. Esta
eficacia glucémica mejorada sugiere que el aumento de la dosis podría ser
una estrategia terapéutica valiosa para mejorar los resultados de las personas
con diabetes tipo 2 que no alcanzan los objetivos del tratamiento glucémico
con la dosis de 14 mg.
Las dosis más altas de semaglutida oral aumentaron la proporción de
participantes que alcanzaron un objetivo de HbA1c inferior al 7 % (53 mmol/
mol) en comparación con 14 mg en nuestro ensayo. La proporción de
participantes que alcanzaron el objetivo de HbA1c de menos del 7 % (53
mmol/mol) con 14 mg de semaglutida oral fue menor que la informada con la
misma dosis en ensayos anteriores (39 % frente a 53­77 %).8–14,23 Esto
puede atribuirse, en parte, al criterio de inclusión de HbA1c en PIONEER
PLUS, que dio como resultado que los participantes tuvieran una HbA1c inicial
media más alta que en ensayos PIONEER anteriores (9,0 % frente a 8,0–8,3
%).8–14, 23 Sin embargo, otras diferencias entre las poblaciones de los
ensayos y los procedimientos (p. ej., el uso de otros medicamentos para
reducir la glucosa, la duración de la diabetes tipo 2) también podrían haber
contribuido.
La magnitud de la reducción de peso corporal con las dosis de 25 mg y 50
mg fue superior a la de semaglutida oral
702
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14 mg, y reducciones mayores que las observadas en ensayos PIONEER
anteriores.8–14,23 Más del doble de participantes alcanzaron una pérdida de
peso corporal desde el inicio del 10 % o más en los grupos de tratamiento de
25 mg y 50 mg en comparación con el grupo de 14 mg. . Aproximadamente
dos tercios de los pacientes tuvieron una pérdida de peso corporal del 5 % o
más, un umbral considerado clínicamente significativo por la Administración
de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. y otros.24,25 La reducción de peso
observada en el grupo de tratamiento de 50 mg fue similar a la observada con
la administración subcutánea. semaglutida 2,4 mg una vez por semana en el
ensayo STEP 2 de adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2.26 La
reducción del peso corporal en PIONEER PLUS se alinea con el mayor
enfoque en el control del peso como objetivo de tratamiento prioritario para
personas con diabetes tipo 2 , junto con la protección cardiorrenal y el control
glucémico, que se contemplan en las recomendaciones internacionales.2
Los hallazgos de PIONEER PLUS podrían ayudar a respaldar la
intensificación del tratamiento con agonistas del receptor de GLP­1 para
personas que necesitan un control glucémico adicional. Las pautas de la ADA
de 2023 recomiendan seleccionar medicamentos para reducir la glucosa en
función de los objetivos de pérdida de peso y glucemia de cada individuo.3
Además, evitar la inercia terapéutica (es decir, no iniciar o intensificar la
terapia de manera oportuna) es esencial para alcanzar HbA1c
objetivos en personas con diabetes tipo 2, con un control glucémico temprano
y sostenido asociado con un riesgo reducido de complicaciones
cardiovasculares.27,28 El aumento de la dosis del tratamiento hipoglucemiante
existente proporciona un enfoque simple y accesible para apoyar la
individualización de la farmacoterapia según las necesidades. Los estudios
existentes han demostrado el potencial terapéutico de aumentar las dosis
inyectables de agonistas del receptor de GLP­1.16,17 Sin embargo, muchas
personas pueden mostrarse reacias a iniciar la terapia mediante inyección. La
utilidad de una opción agonista del receptor de GLP­1 oral ha sido sugerida
por la adopción mayor a la esperada de semaglutida oral reportada en atención
primaria en los EE. UU.29 PIONEER PLUS es el primer estudio que confirma
el beneficio terapéutico de la intensificación del tratamiento con semaglutida
oral. de 14 mg a dosis de 25 mg y 50 mg, por lo que es importante y podría
ayudar a intensificar el tratamiento más tempranamente.
Los hallazgos de PIONEER PLUS parecen ser en gran medida consistentes
con los de ensayos anteriores de agonistas del receptor de GLP­1 inyectables
en dosis más altas, que informaron disminuciones relacionadas con la dosis
en la HbA1c y el peso corporal;16,17 sin embargo, las diferencias en las
poblaciones de los ensayos impiden comparaciones directas. Ensayos
anteriores tampoco han encontrado nuevos problemas de seguridad con las
dosis más altas evaluadas.
Esto respalda una gama más amplia de opciones de dosificación para alcanzar
objetivos de tratamiento individualizados.
El perfil de seguridad de semaglutida oral de 25 mg y 50 mg informado en
nuestro estudio fue consistente con el perfil conocido de la clase de agonistas
del receptor GLP­1 y con el perfil informado en ensayos PIONEER anteriores.8–
14,23
Los eventos adversos gastrointestinales fueron los más frecuentes y
aumentaron con el aumento de la dosis, y fueron principalmente
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responsable del aumento de las interrupciones prematuras del
tratamiento observadas con las dosis más altas de semaglutida oral.
Sin embargo, estos eventos fueron en su mayoría de gravedad leve
o moderada, de corta duración y ocurrieron durante la fase de
aumento de dosis. La semaglutida oral fue bien tolerada en las tres
dosis, aunque los eventos adversos ocurrieron a una tasa ligeramente
mayor con las dosis de 25 mg y 50 mg versus la dosis de 14 mg. Las
tasas de eventos adversos graves fueron similares en todos los grupos
de tratamiento, al igual que los eventos adversos de especial interés
(p. ej., retinopatía diabética, pancreatitis y trastornos relacionados
con la vesícula biliar). Las tasas de retinopatía diabética fueron más
altas que las observadas en la mayoría de los ensayos PIONEER de
fase 3a;8–14,23 sin embargo, esto probablemente se debió a los
diferentes métodos aplicados en este ensayo. En PIONEER PLUS,
se realizaron exámenes oculares más frecuentes (en la selección, en
la semana 52 y en la semana 68) y se utilizó una estrategia de
búsqueda más integral para capturar eventos.
Un punto fuerte del diseño del ensayo PIONEER PLUS es el uso
de un comparador activo, con dosis más altas de semaglutida oral en
comparación con la dosis máxima actualmente disponible de 14 mg,
que se ha demostrado que mejora el control glucémico y reduce el
peso corporal en comparación con otros hipoglucemiantes.
medicamentos en todo el espectro de la enfermedad de diabetes tipo
2 y en varios grupos de pacientes.8–12,14 Las altas proporciones de
participantes que completaron el ensayo (94%) y el tratamiento (81%)
respaldan la solidez del ensayo, al igual que la similitud de los
tratamientos primario y resultados confirmatorios secundarios con
ambas estimaciones.
Las limitaciones del ensayo incluyen que el período de aumento de
dosis de hasta 16 semanas significó que los participantes solo
recibieron las dosis más altas durante 36 a 40 semanas antes de que
se evaluaran los criterios de valoración primarios y secundarios de
confirmación, lo que podría no haber sido una duración adecuada
para el efectos completos para ser vistos. Sin embargo, las reducciones de HbA1c Bausch, Bayer, Boehringer Ingelheim, Dexcom, HLS, Janssen, Lilly, Merck,
AstraZeneca,
y el peso corporal en la semana 52 parecía haberse estabilizado y se
mantuvo en gran medida en la semana 68. Además, la dosificación
podría no reflejar la práctica clínica, ya que a los participantes se les
aumentó a dosis más altas según la aleatorización y con independencia
de la necesidad clínica. La imposibilidad de reducir las dosis a menos
de 14 mg debido a la necesidad de mantener el enmascaramiento
también podría no reflejar la práctica del mundo real. Además, es
posible, aunque lo consideramos poco probable, que los participantes
que recibieron dosis de 25 mg o 50 mg de semaglutida oral fueran
conscientes de que estas tabletas tenían una forma ligeramente
diferente a la de la dosis de 14 mg y podrían haberlo comunicado a
su equipo de investigación. Además, no fue posible evaluar si la
eficacia y tolerabilidad de la semaglutida oral se vieron directamente
afectadas específicamente por la nueva formulación. Por lo tanto, es
posible que el beneficio adicional de las dosis de 25 mg y 50 mg no
solo estuviera relacionado con la dosis, sino que también reflejara la
mayor biodisponibilidad de esta formulación. Además, el ensayo no
evaluó las diferencias entre las dosis de 25 mg y 50 mg. La cohorte
predominantemente blanca en este ensayo (78%) también es una
limitación,
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especialmente dada la alta prevalencia de diabetes tipo 2 en otros
grupos raciales y étnicos.
El control glucémico superior y la pérdida de peso corporal con 25
mg y 50 mg de semaglutida oral en comparación con la dosis más
alta actualmente aprobada de 14 mg observada en PIONEER PLUS
sugieren que estas dosis más altas podrían respaldar objetivos de
tratamiento personalizados individualmente, basados no solo en la
reducción de la glucosa sino también Objetivos de reducción del peso
corporal y de los factores de riesgo cardiovascular. La disponibilidad
de una gama más amplia de dosis podría permitir la titulación
individualizada de la dosis hasta lograr el efecto deseado, y la
capacidad de intensificar el tratamiento aumentando la dosis de un
único agente oral podría ayudar a superar la inercia terapéutica. Esto
podría fomentar una mejor gestión de la diabetes tipo 2 de forma más
temprana y en el ámbito de la atención primaria.
Se necesitarán futuros estudios del mundo real para investigar el
impacto clínico de la disponibilidad de dosis más altas de semaglutida
oral.
Colaboradores
EC y LB contribuyeron al diseño del ensayo. VRA, JA, JBB y SDP realizaron la prueba y
recopilaron los datos. LB analizó los datos. VRA, JA, LB, EC y SG verificaron los datos.
Todos los autores participaron en la interpretación de los datos, revisaron el manuscrito y
aprobaron la versión final. Todos los autores tuvieron acceso completo a todos los datos del
estudio, contribuyeron activamente a todos los borradores del manuscrito y tomaron la
decisión de enviar el manuscrito para su publicación.
Declaración de intereses
VRA informa haber recibido honorarios de consultoría de Applied Therapeutics, Fractyl,
Novo Nordisk, Pfizer y Sanofi, y subvenciones para investigación (a su institución) de Applied
Therapeutics, Eli Lilly, Fractyl, Novo Nordisk y Sanofi. LB, EC y SG son empleados y
accionistas de Novo Nordisk. JA informa honorarios por consultoría u honorarios por
conferencias de Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly y Novo Nordisk.
FKK informa haber participado en paneles de asesoramiento científico o oficinas de
oradores, recibir honorarios de consultoría o recibir apoyo para investigación de Amgen,
AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Carmot Therapeutics, Eli Lilly, Gubra,
Lupin, MedImmune, MSD–Merck, Mundipharma, Norgine, Novo Nordisk, Pharmacosmos,
Sanofi, ShouTi, Zealand Pharma y Zucara; es accionista minoritario de Antag
Therapeutics y copropietario de la clínica de adelgazamiento Medicinsk Vægttabsbehandling
ApS. SDP informa honorarios por consultoría u honorarios por conferencias de Abbott,
Novo Nordisk, Pfizer y Sanofi; y estudios de investigación para AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, Lilly, Medpace y Novo Nordisk. JBB contrató honorarios de consultoría y apoyo
de viaje para actividades contratadas que Novo Nordisk y vTv Therapeutics pagan
a la Universidad de Carolina del Norte; ha recibido subvenciones de Dexcom, NovaTarg, Novo
Nordisk, Sanofi, Tolerion y vTv Therapeutics; ha recibido una compensación personal por
consulta de Alkahest, Altimmune, Anji, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Carmot
Therapeutics, CeQur, Cirius Therapeutics, Corcept Therapeutics, Dasman
Diabetes Institute (Kuwait), Eli Lilly, Fortress Biotech, GentiBio, Glycadia, Glyscend, Janssen,
Mellitus Health, Moderna, Pendulum Therapeutics, Praetego, Sanofi, Stability Health, Terns y
Valo; ha recibido pago por testimonio pericial de Medtronic; y en lugar del
pago por la consulta, recibió acciones u opciones en Glyscend, Mellitus Health, Pendulum
Therapeutics, PhaseBio, Praetego y Stability Health.
Compartir datos
Los datos de los participantes individuales se compartirán en conjuntos de datos en un
formato anónimo y anónimo. Los datos compartidos incluirán conjuntos de datos de
investigaciones clínicas patrocinadas por Novo Nordisk completadas después de 2001 para
indicaciones de productos aprobados tanto en la UE como en los EE. UU. El protocolo del
estudio y el informe redactado del estudio clínico estarán disponibles de acuerdo con los
compromisos de intercambio de datos de Novo Nordisk. Estos datos estarán disponibles
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permanentemente después de la finalización de la investigación y la aprobación del producto
y su uso tanto en la UE como en los EE. UU. (sin fecha de finalización). Los datos se
compartirán con investigadores auténticos que presenten una propuesta de investigación
solicitando acceso a los datos, para su uso aprobado por la Junta de Revisión Independiente
(IRB) de acuerdo con los estatutos del IRB. A estos datos se podrá acceder a través de un
formulario de propuesta de solicitud de acceso. Los datos estarán disponibles en una
plataforma de datos especializada de SAS.
Expresiones de gratitud
Este ensayo fue financiado por Novo Nordisk, Søborg, Dinamarca. Rebecca Bridgewater­
Gill de Apollo, OPEN Health Communications, y Andy Bond, redactor contratado que trabaja en
nombre de Apollo, OPEN Health Communications (y financiado por Novo Nordisk), proporcionaron
redacción médica y apoyo editorial, bajo la dirección de los autores de conformidad con con las
directrices de Buenas Prácticas de Publicación (GPP) 2022 (www.ismpp.org/
gpp­2022). Los autores agradecen a los participantes en este ensayo, a los
investigadores, a todo el personal de los centros del ensayo y a todos los empleados de
Novo Nordisk involucrados en el ensayo.
Referencias
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atención en diabetes—2023. Atención de la diabetes 2023; 46 (suplemento
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