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Artículos

Semaglutida 2·4 mg una vez a la semana en adultos con sobrepeso

u obesidad y diabetes tipo 2 (PASO 2): ensayo de fase 3 aleatorizado,
doble ciego, doble simulación, controlado con placebo
Melanie Davies, Louise Færch, Ole K Jeppesen, Arash Pakseresht, Sue D Pedersen, Leigh Perreault, Julio Rosenstock, Iichiro Shimomura, Adie Viljoen, Thomas
A Wadden, Ildiko Lingvay, por el grupo de estudio STEP 2*

Resumen
FondoEste ensayo evaluó la eficacia y seguridad del análogo de GLP-1 una vez a la semana semaglutida subcutánea 2,4 mg Lanceta2021; 397: 971–84

versus semaglutida 1,0 mg (la dosis aprobada para el tratamiento de la diabetes) y placebo para el control del peso en adultos PublicadoEn línea

con sobrepeso u obesidad, y tipo 2 diabetes. 2 de marzo de 2021

https://doi.org/10.1016/
S0140-6736(21)00213-0
MétodosEste estudio de superioridad, doble ciego, doble simulación, de fase 3 inscribió a adultos con un índice de masa corporal de al
VerComentariopágina 942
menos 27 kg/m² y hemoglobina glucosilada del 7 al 10 % (53 a 86 mmol/mol) que habían sido diagnosticados con tipo 2 diabetes al
* Una lista completa de los investigadores
menos 180 días antes de la selección. Los pacientes fueron reclutados de 149 clínicas ambulatorias en 12 países de Europa, América del
del ensayo Semaglutide Treatment Effect
Norte, América del Sur, Oriente Medio, Sudáfrica y Asia. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1) a través de un sistema in People with Obesity (STEP) 2 se

de respuesta web interactivo y estratificados por medicación hipoglucemiante de base y hemoglobina glucosilada, a inyección encuentra en el

apéndice (pág. 2)
subcutánea de semaglutida 2,4 mg, o semaglutida 1,0 mg, o comparación visual placebo, una vez a la semana durante 68 semanas, más
una intervención en el estilo de vida. Los pacientes, los investigadores y aquellos que evaluaban los resultados estaban enmascarados Centro de Investigación de la Diabetes,

Universidad de Leicester, Leicester,

para la asignación de grupos. Los criterios de valoración coprimarios fueron el cambio porcentual en el peso corporal y el logro de una
Reino Unido(M Davies MD); NIHR Centro
reducción de peso de al menos un 5 % a las 68 semanas para semaglutida 2,4 mg frente a placebo, evaluados por intención de tratar. La de Investigación Biomédica de

seguridad se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. Este estudio está registrado en Leicester, Leicester, Reino Unido (M

ClinicalTrials.gov, NCT03552757 y está cerrado a nuevos participantes. Davies); Novo Nordisk, Søborg,

Dinamarca(L Færch MD, OK Jeppesen MSc

,
RecomendacionesDel 4 de junio al 14 de noviembre de 2018, se evaluaron 1595 pacientes, de los cuales 1210 fueron asignados Un médico Pakseresht); C-ENDO

aleatoriamente a semaglutida 2·4 mg (n=404), semaglutida 1·0 mg (n=403) o placebo (n=403) e incluidos en el análisis por intención de Diabetes and Endocrinology
Clinic Calgary, Calgary, AB,
tratar. El cambio estimado en el peso corporal medio desde el inicio hasta la semana 68 fue de –9,6 % (SE 0,4) con 2,4 mg de semaglutida
Canadá(SD Pedersen MD);
contra–3,4% (0,4) con placebo. La diferencia de tratamiento estimada para semaglutida 2,4 mg versus placebo fue de −6,2 puntos
universidad de colorado
porcentuales (IC del 95 %: −7,3 a −5,2; p<0,0001). En la semana 68, más pacientes con semaglutida 2,4 mg que con placebo lograron Campus médico de Anschutz,

reducciones de peso de al menos un 5 % (267 [68,8 %] de 388contra107 [28·5%] de 376; razón de probabilidades 4·88, IC del 95% 3·58 a Aurora, CO, EE. UU.
(L. Perreault MD); Centro de
6·64; p<0·0001). Los eventos adversos fueron más frecuentes con semaglutida 2,4 mg (en 353 [87,6 %] de 403 pacientes) y 1,0 mg (329
Investigación de Diabetes de Dallas en
[81,8 %] de 402) que con placebo (309 [76,9 %] ] de 402). Se informaron eventos adversos gastrointestinales, que en su mayoría fueron de
Medical City, Dallas, TX, EE. UU. (J
leves a moderados, en 256 (63,5 %) de 403 pacientes con semaglutida 2,4 mg, 231 (57,5 %) de 402 con semaglutida 1,0 mg y 138 ( 34·3%) Rosenstock MD); Facultad de Medicina

de 402 con placebo. de la Universidad de Osaka, Suita,

Osaka, Japón (Yo Shimomura MD);

Unidad de Investigación de Diabetes de

InterpretaciónEn adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2, semaglutida 2,4 mg una vez a la semana logró una disminución
Borthwick, Hospital Lister, Stevenage,
del peso corporal superior y clínicamente significativa en comparación con el placebo. Reino Unido (A Viljoen FRCPath); Facultad

de Medicina Perelman, Universidad de

FondosNovo Nordisk. Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, EE.

UU.(Doctorado en TA Wadden);

Universidad de Texas
Derechos de autor© 2021 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
Southwestern Medical Center,

Introducción tratamiento inyectable después del fracaso de los hipoglucemiantes orales

Dallas, TX, EE. UU.(Yo Lingvay MD)

Más del 90% de las personas con diabetes tipo 2 también tienen agentes5–7Además, el agonista del receptor GLP-1Correspondencia a:
Dra. Ildiko Lingvay, Departamento de
sobrepeso u obesidad,1y más del 20% de las personas con liraglutida está disponible para el tratamiento del sobrepeso y la Medicina Interna, Centro Médico
8
obesidad también tienen diabetes tipo 2.2Algunos medicamentos obesidad en personas con o sin diabetes tipo 2. Entre los Southwestern de la Universidad de

utilizados para tratar la diabetes tipo 2 están asociados con el agonistas del receptor de GLP-1 actualmente disponibles para el Texas, Dallas, TX 75390-9302, EE. UU.

aumento de peso,3agravando esta comorbilidad común. La
pérdida de peso es una herramienta importante en el manejo de
la diabetes tipo 2, porque mejora el control glucémico y las
4
comorbilidades metabólicas asociadas.
Los agonistas del receptor de GLP-1 han demostrado eficacia en la
reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y la disminución de
peso en pacientes con diabetes tipo 2, y se recomiendan como terapia
de segunda línea después de la metformina, y como la primera
tratamiento de la diabetes, semaglutida 1·0 mg ha mostrado el
ildiko.lingvay@
mayor efecto de pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo utsudoeste.edu
2,9–11y actualmente se está investigando a la dosis más alta de 2,4
VerEn líneapara el apéndice
mg para controlar el peso. El objetivo de este estudio, parte del
programa Efecto del tratamiento con semaglutida en personas
con obesidad (STEP),12fue evaluar la eficacia y seguridad de 2,4
mg de semaglutida subcutánea una vez a la semana versus 1,0
mg de semaglutida (el

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Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Se ha demostrado que la pérdida de peso mejora el control glucémico y
revierte la progresión de la enfermedad en personas con diabetes tipo 2. Los
agonistas del receptor de GLP-1 han demostrado eficacia en la reducción de la
hemoglobina glicosilada (HbA1c) y disminución de peso en pacientes con
diabetes tipo 2. Semaglutida 2,4 mg una vez a la semana se está investigando
actualmente como farmacoterapia para la obesidad.
Realizamos una búsqueda en PubMed el 24 de noviembre de 2020 de artículos
publicados en los últimos 5 años, sin restricciones de idioma, utilizando los
términos de búsqueda "agonista del receptor del péptido 1 similar al
glucagón", "obesidad" y "sobrepeso". El ensayo SCALE Diabetes de liraglutida
3,0 mg una vez al día como complemento de la intervención en el estilo de vida
en pacientes con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 (n = 846) informó una
reducción en el peso corporal del 5,4 % desde el inicio. En un ensayo de
búsqueda de dosis de fase 2 (n=957), semaglutida subcutánea 0,4 mg una vez
al día mostró una pérdida de peso efectiva y un perfil de seguridad aceptable.
Valor añadido de este estudio
En adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2, semaglutida 2,4
mg una vez a la semana consiguió una disminución superior de la
dosis aprobada para el tratamiento de la diabetes) y placebo para
el control del peso corporal en adultos con sobrepeso u obesidad
y diabetes tipo 2.
Métodos
Diseño del ensayo y participantes
Este estudio de superioridad de fase 3, aleatorizado, doble ciego,
doble simulación, controlado con placebo y multicéntrico se
realizó en 149 clínicas ambulatorias en 12 países de Europa,
América del Norte, América del Sur, Oriente Medio, Sudáfrica y
Asia, como descrito en una publicación anterior y enumerado en
el apéndice (p 2).12El ensayo cumplió con las pautas de Buenas
Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre
Armonización13y la Declaración de Helsinki. El protocolo y las
enmiendas fueron aprobados por la junta de revisión
institucional pertinente o el comité de ética independiente en
cada centro de estudio. Un protocolo redactado se encuentra en
el apéndice (págs. 25–192).
Los participantes elegibles tenían 18 años o más,
informaron al menos un esfuerzo dietético fallido para
perder peso, tenían un índice de masa corporal de al menos1c
27 kg/m², HbA de 7 a 10 % (53 a 86 mmol/mol) y tenían sido
diagnosticado con diabetes tipo 2 al menos 180 días antes de
la selección. Los participantes fueron manejados solo con
dieta y ejercicio, o tratados con una dosis estable de hasta
tres agentes hipoglucemiantes orales (metformina,
sulfonilureas, inhibidores de SGLT2 o tiazolidinedionas)
durante al menos 90 días antes de la selección.
Los criterios clave de exclusión incluyeron cambios autoinformados
en el peso corporal de más de 5 kg dentro de los 90 días anteriores a
la selección, y tratamiento de obesidad previo o planificado (es decir,
programado para ocurrir durante el período de prueba) con
972
peso corporal (–9,6 % [SE 0,4]) en comparación con semaglutida 1,0 mg (–7,0 %
[SE 0,4]) y placebo (–3,4 % [SE 0,4]), con reducciones clínicamente significativas
(al menos el 5%) notificadas en más de dos tercios de los pacientes tratados
con semaglutida 2,4 mg. Además, más de dos tercios de los pacientes tratados
con semaglutida 2,4 mg alcanzaron un objetivo de HbA1cdel 6,5% o inferior.
Semaglutide 2·4 mg también dio como resultado una mejora en los factores de
riesgo cardiometabólico en comparación con el placebo. El perfil de seguridad
de semaglutida 2,4 mg fue el típico de un agonista del receptor GLP-1.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Este es el primer ensayo que muestra que en adultos con sobrepeso u
obesidad y diabetes tipo 2, 2,4 mg de semaglutida subcutánea una vez a
la semana produce reducciones clínicamente significativas en el peso
corporal. La magnitud de la pérdida de peso lograda con semaglutida
2,4 mg en el PASO 2 fue mayor que la observada con liraglutida y otros
medicamentos contra la obesidad aprobados en poblaciones de
pacientes similares. Semaglutide 2·4 mg es una opción de tratamiento
prometedora para el control del peso en pacientes con sobrepeso u
obesidad y diabetes tipo 2.
cirugía o un dispositivo para bajar de peso. Los criterios completos de elegibilidad se
encuentran en el apéndice (págs. 3 y 4). Los participantes dieron su consentimiento por
escrito.
Aleatorización y enmascaramiento
La organización de investigación clínica (Parexel) realizó una
asignación aleatoria (1:1:1) a semaglutida 2,4 mg, semaglutida 1,0 mg
o placebo mediante un sistema interactivo de respuesta en línea que
asignó números de unidad de dispensación para cada paciente, con el
producto del ensayo dispensado por el investigador del sitio o el
coordinador del estudio en las visitas al sitio del ensayo. La
aleatorización se estratificó según el tratamiento de base para la
diabetes: en primer lugar, por pacientes que recibieron
asesoramiento sobre dieta más ejercicio físico o medicación de base
para la glucosa (metformina o inhibidores de SGLT2), o recibieron un
único medicamento hipoglucemiante oral o una combinación de hasta
tres medicamentos hipoglucemiantes orales ; y segundo, por HbA1c
(por encima o por debajo de una HbA1cdel 8·5%). Utilizamos un diseño
doble ciego, de doble simulación, en el que los pacientes recibieron el
fármaco activo o el placebo por vía subcutánea (dos inyecciones una
vez a la semana: producto activo más placebo o placebo más placebo).
Para ambas dosis de semaglutida, los productos activos y los
productos de placebo correspondientes eran visualmente idénticos
para mantener el enmascaramiento de los pacientes y el personal del
centro. Las personas que analizaban los datos estaban enmascaradas
para la asignación de grupos hasta que rompieron el
enmascaramiento en el bloqueo de la base de datos.
Procedimientos
Los pacientes recibieron 2,4 mg de semaglutida o 1,0 mg de semaglutida o
placebo una vez a la semana durante 68 semanas, más una intervención en
el estilo de vida, seguido de 7 semanas sin tratamiento.
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Semaglutida se inició con 0,25 mg por semana y se aumentó en un llevar un diario diario de alimentos y actividades (en papel, una
régimen de dosis fija cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo aplicación u otra herramienta), que se revisaba durante las sesiones
(es decir, 2,4 mg o 1,0 mg en las semanas 8 a 16; apéndice p 15). La de asesoramiento. El gasto energético diario total estimado se calculó
intervención sobre el estilo de vida implicó asesoramiento sobre la multiplicando la tasa metabólica basal estimada por un valor de
dieta (reducción de 500 kcal por día en relación con el gasto 14A
cantidad de actividad física de 1 a 3. mitigar el riesgo de hipoglucemia,
energético diario total estimado calculado en el momento de la los pacientes tratados con sulfonilureas debían reducir la dosis en
asignación aleatoria) y actividad física (150 min por semana, por aproximadamente un 50 % al inicio del tratamiento, a discreción del
ejemplo, caminar o usar las escaleras). El asesoramiento fue investigador. Los pacientes podían intensificar el tratamiento
proporcionado por un dietista o un profesional de la salud calificado hipoglucemiante a juicio del investigador de acuerdo con las
de manera similar cada cuatro semanas, a través de una visita en directrices locales. La insulina estaba permitida sólo en casos de
persona o por teléfono. Se instruyó a los pacientes sobre cómo medir hiperglucemia persistente (es decir, glucosa plasmática en ayunas >15
su actividad física y la ingesta de alimentos, y se les animó a mmol/l). Los pacientes permanecieron en

1595 pacientes evaluados para elegibilidad

385 no elegible
361 no elegible
24 se retiraron antes de la aleatorización

1210 inscritos y aleatorizados

403 asignado semaglutida 1·0 mg 404 asignado semaglutida 2·4 mg 403 placebo asignado
subcutáneamente una vez a la semana subcutáneamente una vez a la semana

402 recibieron ≥1 dosis e incluyeron 403 recibieron ≥1 dosis e incluyeron 402 recibieron ≥1 dosis e incluyeron
en análisis de seguridad en análisis de seguridad en análisis de seguridad

1 no recibió dosis 1 no recibió dosis 1 no recibió dosis

49 interrumpieron el tratamiento 47 interrumpieron el tratamiento 56 interrumpieron el tratamiento

prematuramente* prematuramente* prematuramente*

19 eventos adversos 26 eventos adversos 13 eventos adversos

5 violación de protocolo 1 violación de protocolo 7 violación de protocolo
2 en casa del investigador 1 investigador-juzgado 1 en casa del investigador

discreción preocupación por la seguridad discreción

1 investigador-juzgado 2 retiro del consentimiento 5 7 retiro del consentimiento 3

preocupación por la seguridad perdidos durante el seguimiento perdido durante el seguimiento

5 retiro del consentimiento 2 12 otros 25 otros

perdidos durante el seguimiento

15 otros

354 tratamiento completado 357 tratamiento completado 347 tratamiento completado

(en tratamiento en la semana 68) (en tratamiento en la semana 68) (en tratamiento en la semana 68)

13 se retiraron del juicio 13 se retiraron del juicio 20 se retiraron del juicio

10 retiraron el consentimiento 5 retiraron el consentimiento 12 retiraron el consentimiento

2 perdidos durante el 7 perdidos durante el 7 perdidos durante el

seguimiento 1 muerte seguimiento 1 muerte seguimiento 1 muerte

390 completaron la prueba 391 completaron la prueba 383 completaron la prueba

(asistió a la visita de la semana 75) (asistió a la visita de la semana 75) (asistió a la visita de la semana 75)

Figura 1:Perfil de prueba

En la última visita de tratamiento para los pacientes que completaron el tratamiento, en el grupo de 2,4 mg de semaglutida, 300 (84 %) de 357 pacientes recibían la dosis completa prevista (2,4 mg), 17 (5 %)
recibían 1,7 mg. mg, y 37 (10%) tomaban menos de 1,7 mg. En el grupo de 1,0 mg de semaglutida, 336 (95 %) de 354 pacientes recibieron la dosis completa (1,0 mg) y 14 (4 %) recibieron 0,5 mg o menos. En
el grupo de placebo, 338 (97 %) de 347 pacientes completaron el tratamiento con la dosis prevista, mientras que solo 6 (2 %) completaron el tratamiento con una dosis inferior a la prevista. *Todos los
pacientes que interrumpieron el tratamiento prematuramente completaron el ensayo. En los análisis de la estimación de la política de tratamiento, se incluyeron todos los datos recopilados,
independientemente del estado del paciente para el uso del tratamiento aleatorio.

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el ensayo independientemente de si interrumpieron el tratamiento tasa) se midieron al inicio del estudio; a excepción de la altura,
con el fármaco del estudio. estas mediciones se repitieron en las semanas 4, 8, 12, 16, 20, 28,
Altura, peso corporal, circunferencia de la cintura y signos 36, 44, 52, 60 y 68 (dentro de los 3 días a cada lado del día de la
vitales (presión arterial sistólica y diastólica y pulso). visita programada). El peso corporal y los signos vitales también
se midieron en la visita de finalización del ensayo en la semana
75 (dentro de los 5 días a cada lado del día de la visita
semaglutida semaglutida Placebo Total
2·4mg (n=404) 1·0 mg (n=403) (n=403) (n=1210) programada). HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas y la insulina
sérica en ayunas se midieron en las semanas 0, 8, 20, 52 y 68;
Años de edad 55 (11) 56 (10) 55 (11) 55 (11)
HbA1cse midió adicionalmente en las semanas 28 y 44. También
Femenino 223 (55·2%) 203 (50·4%) 190 (47·1%) 616 (50·9%)
se pidió a los pacientes que se automediran la glucosa
Raza o etnia
plasmática en ayunas en las semanas 4, 12, 16, 28, 36, 44, 60 y
asiático 112 (27·7%) 97 (24·1%) 108 (26·8%) 317 (26·2%)
68. Los lípidos y la proteína C reactiva se midieron en las
negro o afroamericano 35 (8·7%) 28 (6·9%) 37 (9·2%) 100 (8·3%)
semanas 0 , 20 y 68. Los exámenes físicos se realizaron al inicio y
Blanco 237 (58·7%) 272 (67·5%) 242 (60·0%) 751 (62·1%)
en la semana 68 e incluyeron evaluaciones de la apariencia
hispano o latino 47 (11·6%) 59 (14·6%) 49 (12·2%) 155 (12·8%)
general, glándula tiroides, mama (mujeres), abdomen, sistema
Otro* 20 (5·0%) 6 (1·5%) 16 (4·0%) 42 (3·5%)
respiratorio, cardiovascular y nervioso central y periférico. Se
Peso corporal, kg 99·9 (22·5) 99·0 (21·1) 100·5 (20·9) 99·8 (21·5)
realizaron exámenes oculares al inicio y en las semanas 52 y 68.
Índice de masa corporal, kg/m²
Se realizaron un electrocardiograma y un análisis de orina al
35·9 (6·4) 35·3 (5·9) 35·9 (6·5) 35·7 (6·3)
Significar
inicio y en las semanas 20 y 68. Los parámetros de laboratorio de
<30 68 (16·8%) 66 (16·4%) 77 (19·1%) 211 (17·4%)
hematología y bioquímica se midieron al inicio, en las semanas
30–<35 140 (34·7%) 163 (40·4%) 135 (33·5%) 438 (36·2%) 20, 52 y 68. Al inicio y en semanas 8, 16, 20, 36, 52 y 68, los
35–<40 103 (25·5%) 100 (24·8%) 97 (24·1%) 300 (24·8%) participantes completaron la versión aguda de la encuesta de
≥40 93 (23·0%) 74 (18·4%) 94 (23·3%) 261 (21·6%) salud Short Form 36v2 (SF-36v2) y el cuestionario Impact of
Circunferencia de la cintura, cm 114·5 (14·3) 113·9 (14·0) 115·5 (13·9) 114·6 (14·1) Weight on Quality of Life-Lite for Clinical Trials Version (IWQOL-
HbA1c 8·1% (0·8) 8·1% (0·8) 8·1% (0·8) 8·1% (0·8) Lite-CT). Los eventos adversos, incluidos los episodios de
HbA1c,mmol/mol 65·3 (8·7) 65·4 (8·5) 65·3 (9·0) 65·3 (8·7) hipoglucemia, se registraron en cada visita. Para todas las
Glucosa plasmática en ayunas, mmol/L 8·5 (2·3); 8·6 (2·3); 8·8 (2·3); 8·6 (2·3); evaluaciones de resultados clínicos y de seguridad, se animó a
n=396 n=395 n=400 n=1191
los pacientes que interrumpieron la medicación del estudio a
Duración de la diabetes, años 8·2 (6·2); 7·7 (5·9); 8·2 (6·2); 8·0 (6·1);
asistir a las visitas programadas, en particular las visitas en las
n=404 n=403 n=402 n=1209
semanas 68 y 75.
Clase de medicamentos para bajar la glucosa

biguanidas 370 (91·6%) 379 (94·0%) 362 (89·8%) 1111 (91·8%)

Resultados
Sulfonilureas 110 (27·2%) 99 (24·6%) 99 (24·6%) 308 (25·5%)
Los resultados coprimarios fueron el cambio porcentual en el peso
inhibidores de SGLT2 99 (24·5%) 96 (23·8%) 105 (26·1%) 300 (24·8%)
corporal desde el inicio hasta la semana 68 y la pérdida de al menos el
tiazolidinedionas 19 (4·7%) 16 (4·0%) 19 (4·7%) 54 (4·5%)
5 % del peso inicial en la semana 68 (semaglutida 2,4 mgcontra
Inhibidores de DPP-4† 2 (0·5%) 3 (0·7%) 1 (0·2%) 6 (0·5%)
placebo).
Inhibidores de la α-glucosidasa 1 (0·2%) 1 (0·2%) 0 2 (0·2%)
Resultados secundarios confirmatorios (semaglutida 2·4 mg contra
Agonistas del receptor de GLP-1† 0 1 (0·2%) 0 1 (<0·1%)
placebo, a menos que se indique lo contrario) en el orden jerárquico
Insulinas de acción rápida y análogos 0 0 1 (0·2%) 1 (<0·1%)
de las pruebas fueron: proporciones de pacientes que lograron
de insulina para inyección†
reducciones de peso corporal de al menos un 10 % o un 15 % en la
Otros medicamentos para reducir la glucosa en 1 (0·2%) 0 0 1 (<0·1%)
sangre
semana 68, cambio desde el inicio hasta la semana 68 en la
circunferencia de la cintura, cambio porcentual en el peso corporal
Número de medicamentos hipoglucemiantes orales

Dieta y actividad física solamente 18 (4·5%) 17 (4·2%) 21 (5·2%) 56 (4·6%) 1c,

(semaglutida 2·4contra1·0 mg) en la semana 68, cambio desde el inicio
hasta la semana 68 en la presión arterial sistólica HbA, la puntuación
Uno 221 (54·7%) 229 (56·8%) 216 (53·6%) 666 (55·0%)
de funcionamiento físico SF-36v2 y la puntuación de función física
Dos 133 (32·9%) 127 (31·5%) 138 (34·2%) 398 (32·9%)
IWQOL-Lite-CT (apéndice p 6). Se incluyó el grupo de semaglutida de
Tres 32 (7·9%) 29 (7·2%) 27 (6·7%) 88 (7·3%)
1,0 mg para permitir la comparación del peso corporal y los
Cuatro† 0 1 (0·2%) 1 (0·2%) 2 (0·2%)
resultados de seguridad con el grupo de semaglutida de 2,4 mg. Los
Presión arterial, mmHg
resultados secundarios exploratorios compararon semaglutida 2,4 mg
sistólica 130 (13) 130 (14) 130 (13) 130 (14)
versus placebo, y semaglutida 2,4 mg versus semaglutida 1,0 mg una
diastólica 80 (9) 80 (9) 80 (9) 80 (9)
vez a la semana, a menos que se indique lo contrario (para obtener
Media geométrica de lípidos (CV), mmol/L
detalles adicionales y una lista completa de resultados, consulte el
Colesterol total 4·4 (23·0); 4·5 (25·0); 4·4 (23·3); 4·4 (23·8);
apéndice en las páginas 6 y 7).
n=402 n=399 n=402 n=1203
Las evaluaciones de seguridad incluyeron la cantidad de eventos
colesterol LDL 2·3 (37·3); 2·3 (46·7); 2·3 (37·8); 2·3 (40·7);
n=402 n=399 n=402 n=1203 adversos emergentes del tratamiento y eventos adversos graves, y la
(La tabla 1 continúa en la página siguiente) cantidad de episodios de hipoglucemia sintomática severa o
confirmada por glucosa en sangre. Un independiente

974 www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021

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El comité de adjudicación de eventos externos revisó los eventos

cardiovasculares, la pancreatitis aguda y las muertes. semaglutida semaglutida Placebo Total
2·4mg (n=404) 1·0 mg (n=403) (n=403) (n=1210)

análisis estadístico (Continuación de la página anterior)

Un tamaño de muestra de 1200 pacientes (400 en cada grupo) proporcionó Colesterol HDL 1·2 (23·3); 1·1 (24·9); 1·1 (24·2); 1·1 (24·2);

un poder estadístico del 94 % para los criterios de valoración coprimarios y n=402 n=399 n=402 n=1203

secundarios de confirmación (consulte el protocolo, apéndice, págs. 25– colesterol VLDL 0·8 (49·3); 0·8 (48·4); 0·8 (49·7); 0·8 (49·3);
n=402 n=399 n=402 n=1203
192), probados en un orden jerárquico predefinido (apéndice, pág. 8).
ácidos grasos libres 0·6 (54·7); 0·6 (45·1); 0·6 (55·4); 0·6 (51·8);
Los resultados de eficacia se evaluaron mediante el análisis por intención
n=390 n=388 n=393 n=1171
de tratar (es decir, el conjunto completo de todos los pacientes asignados al
triglicéridos 1·7 (53·4); 1·9 (54·0); 1·8 (52·9); 1·8 (53·6);
azar). Los resultados de seguridad se evaluaron utilizando el conjunto de n=402 n=399 n=402 n=1203
análisis de seguridad de todos los pacientes asignados al azar expuestos a Tasa de filtración glomerular estimada, ml/min por 1,73 m²
al menos una dosis de intervención aleatoria..Los períodos de observación Significar 94·25 (22·10) 93·43 (21·43) 92·32 (23·47) 93·33 (22·35)
incluyeron el período durante el ensayo (es decir, durante el ensayo, Normales: ≥90 271 (67·1%) 265 (65·8%) 259 (64·3%) 795 (65·7%)
independientemente de la interrupción del tratamiento o la intervención de Deterioro leve: ≥60–<90 114 (28·2%) 121 (30·0%) 120 (29·8%) 355 (29·3%)
rescate de la obesidad) y el período de tratamiento (con el producto del Deterioro moderado: 18 (4·5%) 17 (4·2%) 24 (6·0%) 59 (4·9%)
ensayo). Todos los resultados de los análisis estadísticos sobre los criterios ≥30–<60
de valoración confirmatorios se acompañaron de IC del 95 % bilateral y los Deterioro severo: 15–<30 1 (0·2%) 0 0 1 (<0·1%)
valores de p correspondientes (superioridad definida como p<0,05). Los Comorbilidades en el cribado‡

análisis exploratorios de criterios de valoración secundarios no se Enfermedad de las arterias 26 (6·4%) 40 (9·9%) 33 (8·2%) 99 (8·2%)
controlaron para comparaciones múltiples y no deben utilizarse para inferir coronarias Dislipidemia 265 (65·6%) 277 (68·7%) 284 (70·5%) 826 (68·3%)
efectos definitivos del tratamiento. Hipertensión 276 (68·3%) 285 (70·7%) 287 (71·2%) 848 (70·1%)
Se usaron dos estimaciones (la estimación de la política de tratamiento y la Osteoartritis de rodilla 73 (18·1%) 56 (13·9%) 67 (16·6%) 196 (16·2%)
estimación del producto del ensayo) para evaluar la eficacia del tratamiento y se Apnea obstructiva del sueño 68 (16·8%) 54 (13·4%) 54 (13·4%) 176 (14·5%)
contabilizaron de manera diferente los eventos intercurrentes y los datos faltantes, Hígado graso no alcohólico 85 (21·0%) 82 (20·3%) 94 (23·3%) 261 (21·6%)
15
como se describe en una publicación anterior.
Síndrome de ovario poliquístico 7 (3·1%)§ 8 (3·9%)§ 10 (5·3%)§ 25 (4·1%)§
La estimación de la política de tratamiento, que cuantificó el efecto Asma o enfermedad pulmonar 36 (8·9%) 47 (11·7%) 32 (7·9%) 115 (9·5%)
promedio del tratamiento entre todos los pacientes asignados al azar, obstructiva crónica

independientemente de la adherencia al tratamiento o el inicio de la Número de comorbilidades en el cribado‡

intervención de rescate (pacientes en ensayo; intención de tratar) se cinco o más 93 (23·0%) 86 (21·3%) 81 (20·1%) 260 (21·5%)
utilizó para evaluar la superioridad de semaglutida 2,4 mg versus cuatro 89 (22·0%) 96 (23·8%) 105 (26·1%) 290 (24·0%)
placebo. o semaglutida 1,0 mg para los criterios de valoración Tres 98 (24·3%) 107 (26·6%) 112 (27·8%) 317 (26·2%)
primarios y secundarios de confirmación en un orden jerárquico Dos 77 (19·1%) 70 (17·4%) 72 (17·9%) 219 (18·1%)
predefinido. Los criterios de valoración continuos se analizaron Una 47 (11·6%) 44 (10·9%) 33 (8·2%) 124 (10·2%)
utilizando un modelo de análisis de covarianza con tratamiento Puntuaciones de SF-36v2

aleatorizado, grupos de estratificación y la interacción entre los Funcionamiento físico 49·2 (8·8); 50·5 (7·7); 49·6 (8·3); 49·7 (8·3);
grupos de estratificación como factores y el valor del criterio de n=397 n=396 n=394 n=1187
valoración inicial como covariable. Los datos faltantes se imputaron Resumen de componentes físicos 49·8 (8·2); 50·7 (7·3); 49·9 (8·0); 50·1 (7·9);
1000 veces de pacientes recuperados del mismo tratamiento n=397 n=396 n=394 n=1187

aleatorizado y los resultados se combinaron utilizando las reglas de Resumen del componente mental 55·6 (6·1); 55·9 (6·0); 56·2 (5·5); 55·9 (5·9);
n=397 n=396 n=394 n=1187
Rubin.dieciséisLos criterios de valoración categóricos se analizaron
Puntuaciones IWQOL-Lite-CT
mediante regresión logística utilizando el tratamiento aleatorio, los
Función física 67·1 (25·2); 71·1 (22·5); 69·2 (24·0); 69·2 (24·0);
grupos de estratificación y la interacción entre los grupos de
n=397 n=395 n=394 n=1186
estratificación como factores, y el valor del criterio de valoración inicial
Total 71·9 (20·9); 74·5 (18·6); 74·2 (19·2); 73·5 (19·6);
como covariable. Los análisis se realizaron utilizando SAS (versión 9.4). n=397 n=395 n=394 n=1186

Los datos son n (%) o media (DE) e incluyen a todos los pacientes en el conjunto de análisis completo, a menos que se indique lo contrario.
La estimación del producto del ensayo modeló el efecto promedio No hubo diferencias marcadas entre los grupos de tratamiento al inicio del estudio. CV=coeficiente de variación porcentual. HbA1c=
del tratamiento en todos los pacientes asignados al azar, asumiendo hemoglobina glicosilada. IWQOL-Lite-CT=Impacto del peso en la calidad de vida-Versión de ensayos clínicos Lite. SF-36v2=Encuesta de

que los pacientes habían permanecido en tratamiento durante la
duración del ensayo y sin iniciar la medicación de rescate para la
obesidad (pacientes en tratamiento). Los criterios de valoración
salud de formato corto 36v2, versión aguda. *Nativo americano, nativo de Alaska, nativo de Hawái, otro isleño del Pacífico u otro. †Los
pacientes tratados con inhibidores de DDP-4 o agonistas del receptor de GLP-1 se asignaron al azar por error (porque estos pacientes
recibieron tratamiento con cualquier medicamento indicado para el tratamiento de la diabetes distinto al establecido en los criterios de
inclusión, o tenían diabetes dentro de los 90 días anteriores a la selección) ); un paciente comenzó a administrarse insulina el día de la

continuos se analizaron mediante un modelo mixto para mediciones asignación aleatoria, pero no se sabía si esto fue antes o después de la asignación. ‡La información recopilada en la selección sobre
comorbilidades se basó en el historial médico e incluyó: diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión, enfermedad arterial coronaria,
repetidas con los mismos factores y covariables que la política de
enfermedad cerebrovascular, apnea obstructiva del sueño, trastornos del sistema reproductivo, enfermedad hepática, enfermedad renal,
tratamiento estimada, todos anidados dentro de la visita, y los osteoartritis, gota y asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. §Porcentaje de pacientes mujeres.
criterios de valoración categóricos se analizaron mediante los valores
pronosticados del modelo mixto para mediciones repetidas mediante
Tabla 1:Características de línea base
regresión logística con tratamiento y

www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021 975

 Artículos

A B
0

–2
Cambio porcentual de peso corporal desde el inicio

–4

–6

–8

– 10 Semaglutida 2,4 mg (n=404)

Semaglutida 1,0 mg (n=403)
Placebo (n=403)
– 12
0 4 8 12 16 20 28 36 44 52 60 68 0 4 8 12 dieciséis 20 28 36 44 52 60 68
Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas) Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas)
Número de pacientes
Semaglutida 2·4 mg 404 395 397 390 388 392 386 383 381 381 378 388 404 393 390 376 369 369 363 360 358 403 392 385 374 361 356 351
Semaglutida 1·0 mg 403 394 392 385 383 383 378 377 373 370 374 380 367 366 363 359 355 403 392 391 383 379 369 365 359 352 355 353
Placebo 403 398 394 389 387 383 381 377 371 367 366 376 352 347 348 340

C D
100 Semaglutida 2,4 mg (n=388) Semaglutida 2,4 mg (n=351)
Semaglutida 1,0 mg (n=380) Semaglutida 1,0 mg (n=353)
Placebo (n=376) Placebo (n=340)

80
73·2
68·8
Proporción de pacientes (%)

57·1 59·2
60
49·9
45·6

40
28·5 28·7 27·6 29·7 28·2
25·8

20 13·7 13·1 14·4 14·2

8·2 7·1
3·2 4·7 5·1
dieciséis
2·6 1·2
0
≥5% ≥10% ≥15% ≥20% ≥5% ≥10% ≥15% ≥20%

Figura 2:Comparación de los parámetros de peso corporal para semaglutida 2,4 mg frente a semaglutida 1,0 mg frente a placebo, administrado una vez a la semana
Cambio porcentual medio observado desde el inicio en el peso corporal a lo largo del tiempo para los pacientes en el conjunto de análisis completo durante el período de observación en el ensayo (A) y en el tratamiento (B) (las barras de error son SE
de la media; los números debajo de los paneles son el número de pacientes que contribuyen a la media) y proporciones observadas de pacientes que lograron reducciones de peso corporal de al menos 5 %, 10 %, 15 % y 20 % desde el inicio en la
semana 68 en la población de análisis completa durante el período de observación en el ensayo (C) y en el período de observación del tratamiento (D). Se considera que un punto de tiempo está en tratamiento si se ha administrado alguna dosis del
producto de prueba dentro de los 14 días anteriores. Los datos son para el conjunto de análisis completo.

grupos de estratificación como factores y criterio de valoración inicial
como covariable. No había un comité de seguimiento de datos.
El juicio está cerrado y completado. Este estudio está
registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03552757.
Papel de la fuente de financiación
El financiador diseñó el ensayo, supervisó su realización,
supervisó los sitios del ensayo y recopiló y analizó los datos; los
investigadores fueron responsables de las decisiones médicas
relacionadas con el ensayo y la recopilación de datos. Este
artículo fue redactado bajo la dirección de los autores, con
redacción médica y apoyo editorial pagados por el financiador.
Resultados
De 1595 pacientes examinados del 4 de junio al 14 de noviembre
de 2018, se inscribieron 1210, asignados al azar a semaglutida
2,4 mg (n=404), semaglutida 1,0 mg (n=403) o placebo
(n=403), e incluidos en el análisis por intención de tratar
(figura 1). Hubo una alta finalización del tratamiento
(1058 [87 %] de 1210) y del ensayo (1164 [96 %] de 1210;
figura 1). 24 pacientes recibieron medicación de rescate
para la obesidad (cuatro en el grupo de semaglutida 2,4
mg, siete con semaglutida 1,0 mg y 13 con placebo). Un
paciente en el grupo de placebo recibió cirugía bariátrica.
Las características iniciales estaban bien equilibradas entre los
grupos (tabla 1). Los promedios fueron peso corporal 99,8 kg (DE
21,5), índice de masa corporal 35,7 kg/m² (6,3) y circunferencia de
la cintura 114,6 cm (14,1). La duración media de la diabetes fue
de 8·0 años (6·1).
El cambio de peso corporal medio a lo largo del tiempo se muestra
en la figura 2A, B (para la función de distribución acumulativa

976 www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021

 Artículos

parcelas, ver apéndice p 16). Utilizando la estimación de la
política de tratamiento, el cambio de peso medio en la semana
68 fue de −9,6 % (SE 0,4) con 2,4 mg de semaglutida frente a −3,4
% (0,4) con placebo (criterio de valoración coprimario; diferencia
estimada del tratamiento –6,2 puntos porcentuales, IC del 95% –
7,3 a –5,2, p<0,0001) (figura 2A), y para semaglutida 1,0 mg −7,0%
(SE 0,4). La diferencia de tratamiento estimada para semaglutida
2,4 mg frente a semaglutida 1,0 mg fue de −2,7 porcentaje
puntos (95% IC -3·7 a -1·6, p<0·0001; figura 2A). El cambio para la
estimación del producto del ensayo fue −10,6 % (SE 0,4) para
semaglutida 2,4 mg versus −3,1 % (SE 0,4) para el placebo
(diferencia de tratamiento estimada −7,6 puntos porcentuales, IC
del 95 % −8,6 a −6,6; figura 2B), y −7,6 % (SE 0,4) para
semaglutida 1,0 mg (diferencia de tratamiento estimada −3,1
puntos porcentuales para 2,4 mgcontra1,0 mg, IC del 95 %
− 4·1 a −2·1; figura 2B).

semaglutida semaglutida Placebo Comparación de tratamientos (IC del 95%); valor de p

2·4mg (n=404) 1·0 mg (n=403) (n=403) para análisis confirmatorios

semaglutida semaglutida semaglutida

2·4 miligramoscontra 2·4 miligramoscontra 1·0 miligramoscontra

placebo semaglutida placebo

1·0 miligramos

Puntos finales primarios

Cambio de peso corporal desde el inicio hasta − 9·64% (0·4) − 6·99% (0·4) − 3·42% (0·4) ETD −6·21 DTE −2·65 N/A

la semana 68 (SE), % (−7·28 a −5·15); (−3·66 a −1·64);

p<0·0001 p<0·0001

≥5 % de reducción del peso corporal hasta la 267/388 (68·8%) 217/380 (57·1%) 107/376 (28·5%) O 4·88 O 1·62 N/A

semana 68 (3·58 a 6·64); (1·21 a 2·18)

p<0·0001

Criterios de valoración secundarios confirmatorios

≥10 % de reducción del peso corporal hasta la 177/388 (45·6%) 109/380 (28·7%) 31/376 (8·2%) O 7·41 O 2·07 N/A

semana 68 (4·89 a 11·24); (1·53 a 2·80)

p<0·0001

≥15 % de reducción del peso corporal hasta la 100/388 (25·8%) 52/380 (13·7%) 12/376 (3·2%) O 7·65 O 2·17 N/A

semana 68 (4·11 a 14·22); (1·50 a 3·15)

p<0·0001

Circunferencia de la cintura, cm

En la semana 68 104·4 (14·7); n=387 107·2 (14·6); n=380 111·0 (13·7); n=375 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la − 9·4 (0·4) − 6·7 (0·4) − 4·5 (0·4) DTE −4·9 ETD −2·7 N/A

semana 68 (SE) (−6·0 a −3·8); (−3·7 a −1·7)

p<0·0001
HbA1c
En la semana 68 6·4% (1·2); n=381 6·6% (1·1); n=376 7·8% (1·3); n=374 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la − 1·6% (0·1) − 1·5% (0·1) − 0·4% (0·1) EDT −1 · 2 ETD −0·2 ETD −1 · 1
semana 68 (SE) (−1·4 a −1·0); (−0·3 a 0·0) (−1·3 a
p<0·0001 − 0·9)

HbA, milimoles/mol
1c

En la semana 68 46·7 (12·9); n=381 48·4 (12·0); n=376 61·8 (14·4); n=374 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la − 17·5 (0·7) − 15·9 (0·8) − 4·1 (0·8) DTE −13·5 DTE −1·7 DTE −11·8
semana 68 (SE) (−15·5 a −11·4); (−3·7 a 0·4) (−14·0 a
p<0·0001 − 9·7)

Presión arterial sistólica, mm Hg

En la semana 68 126 (14); n=387 127 (15); n=379 130 (14); n=376 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la − 3·9 (0·7) − 2·9 (0·9) – 0·5 (0·8) DTE −3·4 ETD −1 · 0 N/A

semana 68 (SE) (–5·6 a –1·3); (−3·3 a 1·2)

p=0·0016
Puntuación de funcionamiento físico SF-36v2

En la semana 68 52·1 (7·9); n=381 52·6 (7·1); n=377 50·5 (9·0); n=374 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la 2·5 (0·4) 2·4 (0·4) 1·0 (0·4) ETD 1·5 EDT 0·1 N/A

semana 68 (SE) (0·4 a 2·6); (−1·0 a 1·2)

p=0·0061
Puntuación de función física IWQOL-Lite-CT

En la semana 68 79·0 (23·3); n=381 79·6 (20·8); n=377 74·8 (24·6); n=374 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la 10·1 (1·0) 8·7 (1·1) 5·3 (1·1) ETD 4·8 ETD 1·4 N/A

semana 68 (SE) (1·8 a 7·9); (−1·5 a 4·3)

p=0·0018
(La tabla 2 continúa en la página siguiente)

www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021 977

 Artículos

semaglutida semaglutida Placebo Comparación de tratamientos (IC del 95%); valor de p

2·4mg (n=404) 1·0 mg (n=403) (n=403) para análisis confirmatorios

semaglutida semaglutida semaglutida

2·4 miligramoscontra 2·4 miligramoscontra 1·0 miligramoscontra

placebo semaglutida placebo

1·0 miligramos

(Continuación de la página anterior)

Criterios de valoración secundarios exploratorios

Peso corporal, kg

En la semana 68 89·6 (21·0); n=388 92·3 (20·7); n=380 96·8 (20·3); n=376 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la − 9·7 (0·4) − 6·9 (0·4) − 3·5 (0·4) ETD −6 · 1 ETD −2·7 N/A

semana 68 (SE) (−7·2 a −5·0) (−3·8 a −1·7)

Índice de masa corporal, kg/m²

En la semana 68 32·3 (6·1); n=388 32·9 (5·9); n=380 34·6 (6·4); n=376 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la − 3·5 (0·1) − 2·5 (0·1) − 1·3 (0·1) ETD −2·3 ETD −1 · 0 N/A

semana 68 (SE) (−2·6 a −1·9) (−1·3 a −0·6)

HbA1c
≤6·5% en la semana 68 257/381 (67·5%) 226/376 (60·1%) 58/374 (15·5%) O 10·91 O 1·39 N/A

(7·51 a 15·85) (1·03 a 1·88)

<7·0% en la semana 68 299/381 (78·5%) 272/376 (72·3%) 99/374 (26·5%) O 9·77 O 1·40 N/A

(6·85 a 13·93) (1·01 a 1·96)

Glucosa plasmática en ayunas, mmol/L

En la semana 68 6·4 (2·0); n=381 6·7 (2·1); n=374 8·5 (2·7); n=373 ·· ·· ··
Cambio desde el inicio hasta la semana 68 (SE) − 2·1 (0·1) − 1·8 (0·1) − 0·1 (0·1) ETD −2·0 ETD −0·3 N/A

(−2·4 a −1·7) (−0·7 a 0·0)

Insulina sérica en ayunas, pmol/L

En la semana 68 media geométrica (CV) 84·5 (74·3); n=373 92·5 (75·1); n=364 92·7 (72·6); n=362 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 0·88 0·93 0·94 ETR 0·94 ETR 0·95 N/A

(0·87 a 1·02) (0·87 a 1·03)

Presión arterial diastólica, mm Hg

En la semana 68 78 (9); n=387 79 (9); n=379 79 (9); n=376 ·· ·· ··

Cambio desde el inicio hasta la semana 68 (SE) − 1·6 (0·4) − 0·6 (0·5) − 0·9 (0·5) ETD −0·7 ETD −0·9 N/A

(−2·0 a 0·6) (−2·2 a 0·4)

lípidos

Colesterol total, mmol/L

Semana 68 media geométrica (CV) 4·3 (23·7); n=382 4·3 (25·6); n=376 4·4 (24·4); n=374 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 0·99 0·98 0·99 ETR 0·99 ETR 1·01 N/A

(0·96 a 1·02) (0·98 a 1·04)

Colesterol HDL, mmol/L

Semana 68 media geométrica (CV) 1·2 (23·6); n=377 1·2 (23·8); n=376 1·2 (23·1); n=370 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 1·07 1·05 1·04 ETR 1·03 ETR 1·02 N/A

(1·00 a 1·05) (1·00 a 1·04)

Colesterol LDL, mmol/L

Semana 68 media geométrica (CV) 2·3 (39·2); n=382 2·3 (41·0); n=376 2·3 (39·3); n=374 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 1·00 0·99 1·00 ETR 1·00 ETR 1·01 N/A

(0·96 a 1·05) (0·97 a 1·06)

Colesterol VLDL, mmol/L

Semana 68 media geométrica (CV) 0·6 (52·9); n=382 0·7 (54·3); n=376 0·7 (54·0); n=374 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 0·79 0·83 0·90 ETR 0·88 ETR 0·95 N/A

(0·83 a 0·93) (0·90 a 1·01)

(La tabla 2 continúa en la página siguiente)

Los pacientes tenían más probabilidades de lograr al menos
una reducción del 5 % en el peso corporal inicial en la semana 68
(criterio de valoración coprimario) con 2,4 mg de semaglutida
que con placebo (267 [68,8 %] de 388contra107 [28·5%] de 376;
odds ratio [OR] 4,88, IC del 95 % 3,58–6,64, p<0,0001, estimación
de política de tratamiento) o semaglutida 1,0 mg (267 [68,8 %] de
388contra217 [57·1%] de 380; OR 1·62, IC 95% 1·21–2·18, p=0·0012,
estimación de política de tratamiento; figura 2C). De manera similar,
más pacientes lograron reducciones de al menos 10 %, 15 % o 20 % en
la semana 68 con semaglutida 2,4 mg en comparación con
semaglutida 1,0 mg o placebo (umbral ≥20 % que no forma parte de la
jerarquía de pruebas estadísticas; figura 2C, D).

978 www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021

 Artículos

semaglutida semaglutida Placebo Comparación de tratamientos (IC del 95%); valor de p

2·4mg (n=404) 1·0 mg (n=403) (n=403) para análisis confirmatorios

semaglutida semaglutida semaglutida

2·4 miligramoscontra 2·4 miligramoscontra 1·0 miligramoscontra

placebo semaglutida placebo

1·0 miligramos

(Continuación de la página anterior)

Ácidos grasos libres, mmol/L

Semana 68 media geométrica (CV) 0·5 (61·6); n=373 0,5 (54,4); n=364 0·6 (56·0); n=362 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 0·84 0·86 0·99 ETR 0·84 ETR 0·97 N/A

(0·78 a 0·91) (0·90 a 1·05)

Triglicéridos, mmol/L

Semana 68 media geométrica (CV) 1·4 (53·1); n=382 1·5 (56·8); n=376 1·7 (58·7); n=374 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 0·78 0·83 0·91 ETR 0·86 ETR 0·94 N/A

(0·81 a 0·92) (0·89 a 1·00)

Proteína C reactiva, mg/L

Semana 68 media geométrica (CV) 1·70 (224·6); n=382 1·93 (193·2); n=376 2·75 (176·1); n=374 ·· ·· ··
Proporción de la semana 68 al inicio† 0·51 0·58 0·83 ETR 0·61 ETR 0·88 N/A

(0·54 a 0·70) (0·77 a 1·01)

Criterio de valoración exploratorio: medicación hipoglucemiante concomitante‡

Disminuido 106/371 (28·6%) 93/371 (25·1%) 26/364 (7·1%) ·· ·· ··

Ningún cambio 247/371 (66·6%) 258/371 (69·5%) 249/364 (68·4%) ·· ·· ··
Aumentó 18/371 (4·9%) 19/371 (5·1%) 88/364 (24·2%) ·· ·· ··
Perdido 0 1/371 (0·3%) 1/364 (0·3%) ·· ·· ··
Los datos son n (%) o media (SD) a menos que se indique lo contrario. Todos los pacientes del conjunto de análisis completo se incluyen en las comparaciones de tratamientos (es decir, análisis por intención de tratar).

CV=coeficiente de variación en porcentaje. ETD=diferencia de tratamiento estimada. ETR=proporción de tratamiento estimada. HbA1c= hemoglobina glicosilada. IWQOL-Lite-CT=Impacto del peso en la calidad de vida-Versión de

ensayos clínicos Lite. NA=análisis estadístico no realizado. OR=razón de posibilidades. SF-36v2=Encuesta de salud de formato corto 36v2, versión aguda. *La estimación de la política de tratamiento evalúa el efecto del tratamiento

independientemente de la interrupción del tratamiento o la intervención de rescate (consulte el apéndice en las páginas 10 a 13 para obtener los datos correspondientes a la estimación del producto del ensayo, que evalúa el

efecto del tratamiento si todos los pacientes cumplieron con el tratamiento y no comenzaron ninguna intervención de rescate). †Los datos se muestran como una relación desde el inicio hasta la semana 68 (la relación con el

inicio y el inicio correspondiente se transformaron logarítmicamente antes del análisis). ‡Proporción de pacientes con cambio en la medicación hipoglucemiante desde el inicio hasta la semana 68.

Tabla 2:Criterios de valoración del ensayo coprimario, secundario confirmatorio y exploratorio seleccionado (estimación de la política de tratamiento*)

Se observaron beneficios significativamente favorables a semaglutida 2,4 La proporción de pacientes que informaron eventos adversos
mg frente a placebo en los cambios en la circunferencia de la cintura y la fue 353 (87,6 %) de 403 con semaglutida 2,4 mg, 329 (81,8 %) de
presión arterial sistólica (tabla 2; figura 3A, B; apéndice p 17). También se 402 con semaglutida 1,0 mg y 309 (76,9 %) de 402 con placebo
observaron mejoras en el perfil lipídico y los marcadores inflamatorios (tabla 3). Los trastornos gastrointestinales fueron los eventos
(tabla 2). Los datos de los criterios de valoración secundarios confirmatorios informados con mayor frecuencia. Los eventos gastrointestinales
y los criterios de valoración exploratorios de interés se muestran en la tabla más comunes fueron náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento,
2 (consulte también el apéndice en las páginas 9–13). que en su mayoría fueron transitorios y de gravedad leve a
HbA1cmejoró desde el inicio hasta la semana 68 en los tres moderada (apéndice p 22), y la mayoría de los pacientes
grupos, en -1,6 puntos porcentuales (SE 0,1) con semaglutida continuaron con el producto de prueba y se recuperaron. Se
2,4 mg, -1,5 puntos porcentuales (0,1) con semaglutida 1,0 informaron eventos adversos graves en 40 (9,9 %) de 403
mg, y –0,4 puntos porcentuales (0,1) con placebo (tabla 2, pacientes con semaglutida 2,4 mg, 31 (7,7 %) de 402 con
figura 3C, anexo p 17). La proporción de pacientes en cada semaglutida 1,0 mg y 37 (9,2 %) de 402 con placebo. Se informó
grupo que alcanzaron la HbA1clos niveles de 6,5 % o menos, o una muerte en cada uno de los tres grupos. Más pacientes que
de menos de 7,0 % en la semana 68 se muestran en la figura recibieron semaglutida que placebo interrumpieron el
2D y el apéndice (pág. 17). La mejora de la glucosa tratamiento debido a eventos adversos, principalmente debido a
plasmática en ayunas fue mayor en ambos grupos de eventos gastrointestinales (apéndice p 23). La proporción de
semaglutida en comparación con el placebo (tabla 2). Se albúmina a creatinina en la orina disminuyó desde el inicio con
informó una disminución en el uso de medicación 2,4 mg de semaglutida y 1,0 mg de semaglutida, mientras que
hipoglucemiante concomitante (reducción, cambio de aumentó con el placebo.
producto o interrupción de la medicación) en 106 (28,6%) de La alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa
371 pacientes con semaglutida 2,4 mg, 93 (25,1%) de 381 con disminuyeron desde el inicio en el grupo de semaglutida 2,4 mg y
semaglutida 1,0 mg, y 26 (7,1%) de 364 con placebo. en el grupo de semaglutida 1,0 mg; se observaron disminuciones
Se observaron mayores mejoras en las puntuaciones de en el grupo de placebo, pero no en la misma medida, sin
funcionamiento físico para SF-36v2 e IWQOL-Lite-CT con 2,4 mg de hallazgos clínicamente relevantes en otros parámetros
semaglutida que con placebo (figura 3E, F; apéndice, págs. 17-20). bioquímicos o hematológicos (apéndice p 14).

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A B
0 2

Cambio de la presión arterial sistólica (mm Hg) desde el inicio

1
Cambio en la circunferencia de la cintura (cm) desde el inicio

–2
0

–4 –1

–2
–6
–3

–8 –4

–5
– 10 Semaglutida 2,4 mg (n=404)
Semaglutida 1,0 mg (n=403) –6
Placebo (n=403)
– 12 –7
0 4 8 12 16 20 28 36 44 52 60 68 0 4 8 12 dieciséis 20 28 36 44 52 60 68
Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas) Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas)
Número de pacientes
Semaglutida 2·4 mg 404 395 397 390 389 392 386 383 381 381 378 387 404 395 397 390 389 392 386 383 381 403 394 392 381 378 387
Semaglutida 1·0 mg 403 393 392 385 383 383 378 377 373 370 374 380 385 383 383 378 377 373 403 398 394 388 387 383 370 374 379
Placebo 403 398 393 389 387 383 381 377 371 367 365 375 381 377 372 368 366 376

C D
100 100 Semaglutida 2,4 mg (n=381)
Semaglutida 1,0 mg (n=376)
8·2 Placebo (n=374)
8·0 78·5
80
72·3
7·8 67·5
Proporción de pacientes (%)

7·6 60·1
60
7·4
HbA1c(%)

7·2
7·0 40
6·8 26·5
6·6
6·4 20 15·5

6·2
0 0
0 8 20 28 44 52 68 ≤6·5% <7·0%
Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas)
Número de pacientes
Semaglutida 2·4 mg 404 390 388 385 379 380 381
Semaglutida 1·0 mg 403 386 382 377 369 370 376
Placebo 403 391 381 379 371 366 374

mi F
3·5 14

3·0 12
Cambio en el funcionamiento físico desde el inicio

Cambio de la función física desde el inicio

10
2·5
8
2·0
6
15
4
1·0
2

0·5 0

0 –2
0 8 dieciséis 20 36 52 68 0 4 8 12 dieciséis 20 28 36 44 52 60 68
Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas) Tiempo desde la asignación aleatoria (semanas)
Número de pacientes
Semaglutida 2·4 mg 397 388 382 386 376 373 376 397 388 380 386 376 373 376
Semaglutida 1·0 mg 396 384 374 374 367 359 370 395 381 373 373 365 358 369
Placebo 394 383 378 374 369 354 365 394 382 378 374 369 354 365

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Se notificaron episodios hipoglucémicos sintomáticos se informaron reducciones en el peso corporal de alrededor del 5
graves o confirmados por glucosa en sangre en 23 (5,7 %) de 19o
% en poblaciones de pacientes similares que recibieron 120 mg
403 pacientes con semaglutida 2,4 mg, 22 (5,5 %) de 402 con de orlistat, la combinación de liberación sostenida de 32 mg de
semaglutida 1,0 mg y 12 (3· 0%) de 402 con placebo. Se naltrexona y 360 mg de bupropión.20Los desafíos de lograr la
observó un episodio de hipoglucemia grave durante el reducción de peso en personas con diabetes tipo 2 son bien
aumento de la dosis con semaglutida 2,4 mg. Se informaron conocidos, y se pronosticarían pérdidas de peso menores con el
eventos de retinopatía diabética en 16 (4,0 %) de 403 mismo fármaco en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo
pacientes que recibieron semaglutida 2,4 mg, 11 (2,7 %) de 2 que sin diabetes..En el ensayo SCALE Obesity and Prediabetes21
402 con semaglutida 1,0 mg y 11 (2,7 %) de 402 con placebo. (pacientes con sobrepeso u obesidad pero sin diabetes tipo 2), se
logró una pérdida de peso del 8,0 % con liraglutida en
De los eventos confirmados por el comité de adjudicación de comparación con el 5,4 % en pacientes con diabetes.17Además, en
eventos, se notificó pancreatitis aguda en un paciente en cada el ensayo STEP 1 en personas con sobrepeso u obesidad sin
uno de los grupos de semaglutida 2,4 mg y placebo. Los eventos diabetes tipo 2, la reducción del peso corporal con 2,4 mg de
cardiovasculares fueron pocos y se informaron en proporciones semaglutida como complemento de la intervención en el estilo
similares de pacientes en cada uno de los tres grupos (tabla 3). de vida fue del 14,9 % frente al 2,4 % con placebo.22La meseta
No se notificaron casos de cáncer medular de tiroides ni de observada de pérdida de peso hacia el final del estudio actual es
cáncer de páncreas. consistente con la adaptación metabólica y la respuesta
fisiológica a la pérdida de peso, y es típica de cualquier
Discusión intervención de pérdida de peso. Estos cambios son el resultado
El estudio STEP 2 mostró que en adultos con sobrepeso u de reducciones en el gasto de energía en reposo y sin reposo que
obesidad y diabetes tipo 2, 2,4 mg de semaglutida acompañan a los cambios compensatorios en las hormonas
subcutánea una vez a la semana como complemento de reguladoras del apetito. 23–26

la intervención en el estilo de vida fue significativamente La evidencia sugiere que el sobrepeso u obesidad y la diabetes
más eficaz para reducir el peso corporal que 1,0 mg de tipo 2 reducen considerablemente la calidad de vida relacionada
semaglutida o placebo, reduciéndolo. en un 9,6 % desde con la salud.27En este estudio, semaglutida 2·4 mg se asoció con
el inicio (6,2 puntos porcentuales más que el placebo y mejoras en el funcionamiento físico, lo que puede traducirse en
2,7 puntos porcentuales más que semaglutida 1,0 mg). beneficios en la vida diaria. Además, hubo mejoras en
Además, más de dos tercios de los pacientes tratados1cde comparación con el placebo en la puntuación resumida del
con semaglutida 2,4 mg alcanzaron un objetivo de HbA1c componente físico SF-36v2 y la puntuación total en el IWQOL-
del 6,5% o menos. Además, al menos el 5 % del peso 17) Lite-CT, una herramienta específica para la obesidad para medir
inicial (un umbral citado como pérdida de peso la calidad de vida (apéndice p 5).
clínicamente significativa) se perdió en el 69 % de los La dosis de semaglutida 2,4 mg se seleccionó sobre la base de
pacientes que recibieron 2,4 mg de semaglutida, en un ensayo de búsqueda de dosis de fase 2 en el que semaglutida
comparación con el 57 % que recibieron 1,0 mg de 0,4 mg una vez al día fue eficaz en términos de pérdida de peso,
semaglutida y el 28 % que recibieron placebo. se con un perfil de tolerabilidad aceptable.28La dosis más alta de
cumplieron los resultados en la prueba paso a paso semaglutida aumentó la proporción de pacientes que perdieron
jerárquica, al menos el 10 % del peso inicial en la semana 68, del 28,7 % con
La magnitud de la pérdida de peso lograda con semaglutida 1,0 mg al 45,6 % con 2,4 mg, y casi duplicó la proporción que
2,4 mg en el PASO 2 fue mayor que la observada en otros perdió al menos el 15 % del peso corporal, del 13,7 % con 1,0 mg
estudios con una población de pacientes similar. Por ejemplo, en al 25,8 % con 2,4 mg. Se incluyó semaglutida 1,0 mg una vez a la
el ensayo SCALE Diabetes8,18de liraglutida 3,0 mg una vez al día semana en el ensayo STEP 2 para permitir la comparación de la
como complemento de la intervención en el estilo de vida en pérdida de peso y la seguridad con la dosis más alta de 2,4 mg.
pacientes con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 se produjo Semaglutide 1·0 mg es un agente hipoglucemiante eficaz con un
una reducción del peso corporal del 5,4 % desde el inicio (3,7 perfil de seguridad y tolerabilidad establecido con el que los
puntos porcentuales más que con placebo). También, médicos estarán familiarizados para el tratamiento de pacientes
con diabetes tipo 2.29La eficacia de semaglutida 1·0 mg sobre el
control glucémico se demostró en el presente estudio en el que
se analizó la HbA1clos niveles alcanzaron el 6,6 % en la semana 68.
Figura 3:Comparación de criterios de valoración secundarios de confirmación y exploración Semaglutida 2,4 mg se asoció con solo una pequeña mejora
seleccionados desde el inicio hasta la semana 68 para semaglutida 2,4 mg frente a semaglutida 1,0 mg incremental en los parámetros glucémicos frente a 1,0 mg. Cabe
frente a placebo, administrado una vez a la semana
destacar que se permitió el uso de hasta tres medicamentos
Los gráficos de líneas muestran el cambio medio observado desde el inicio a lo largo del tiempo para los

pacientes en el conjunto de análisis completo durante el período de observación en el ensayo en la circunferencia

de la cintura (A), la presión arterial sistólica (B), la hemoglobina glucosilada (C), la Encuesta de salud de formato
corto 36v2 , puntaje de funcionamiento físico de la versión aguda (E) e Impacto del peso en la versión de ensayos
clínicos de Quality of Life-Lite (F) (las barras de error son SE de la media; los números que se muestran debajo del
panel son pacientes que contribuyen a la media) y proporción de pacientes que alcanzan HbA1cobjetivos de 6,5 % o
antidiabéticos orales, y más pacientes tratados con semaglutida
2,4 mg redujeron el uso de estos medicamentos concomitantes
después de 68 semanas en comparación con los pacientes que
recibieron la dosis de 1,0 mg (29 %contra25%). Los beneficios de

menos, o menos de 7,0 % en la semana 68, para el período de prueba (D). Los datos son para el conjunto de
la dosis más alta de semaglutida se pueden ver claramente en el
análisis completo. contexto del peso

www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021 981

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Semaglutida 2·4 mg (n=403) Semaglutida 1·0 mg (n=402) Placebo (n=402)

Pacientes Eventos Eventos por Pacientes Eventos Eventos por Pacientes Eventos Eventos por
100 pacientes-año 100 pacientes-año 100 pacientes-año

Cualquier evento adverso 353 (87·6%) 2197 412·2 329 (81·8%) 1859 350·9 309 (76·9%) 1388 262·7

Eventos adversos graves 40 (9·9%) 71 13·3 31 (7·7%) 53 10·0 37 (9·2%) 53 10·0

Eventos adversos que llevaron a la suspensión del 25 (6·2%) 34 6·4 20 (5·0%) 23 4·3 14 (3·5%) 18 3·4
producto de prueba

Trastornos gastrointestinales que conducen a la 17 (4·2%) 24 4·5 14 (3·5%) dieciséis 3·0 4 (1·0%) 6 1·1
interrupción del producto de prueba

Eventos fatales*† 1 (0·2%) 1 0·2 1 (0·2%) 1 0·2 1 (0·2%) 3 0·5

Eventos adversos informados en al menos el 10 % de los pacientes‡

Náuseas 136 (33·7%) 249 46·7 129 (32·1%) 198 37·4 37 (9·2%) 45 8·5
vómitos 88 (21·8%) 188 35·3 54 (13·4%) 93 17·6 11 (2·7%) 12 2·3
Diarrea 86 (21·3%) 141 26·5 89 (22·1%) 158 29·8 48 (11·9%) 66 12·5
Estreñimiento 70 (17·4%) 82 15·4 51 (12·7%) 70 13·2 22 (5·5%) 26 4·9
Nasofaringitis 68 (16·9%) 115 21·6 47 (11·7%) 69 13·0 59 (14·7%) 92 17·4
Infección del tracto respiratorio superior 42 (10·4%) 48 9·0 37 (9·2%) 54 10·2 38 (9·5%) 50 9·5
Áreas de seguridad de interés§

Desórdenes gastrointestinales 256 (63·5%) 924 173·3 231 (57·5%) 724 136·7 138 (34·3%) 262 49·6
Trastornos relacionados con la vesícula biliar 1 (0·2%) 2 0·4 4 (1·0%) 4 0·8 3 (0·7%) 4 0·8
hepatobiliar 1 (0·2%) 2 0·4 3 (0·7%) 3 0·6 3 (0·7%) 4 0·8
colelitiasis 1 (0·2%) 1 0·2 3 (0·7%) 3 0·6 3 (0·7%) 3 0·6
Trastornos hepáticos 10 (2·5%) 12 2·3 10 (2·5%) 11 2·1 14 (3·5%) 21 4·0
Pancreatitis aguda*¶ 1 (0·2%) 2 0·3 0 0 0 1 (0·2%) 1 0·2
Eventos cardiovasculares*¶ 6 (1·5%) 6 1·0 6 (1·5%) 7 1·2 5 (1·2%) 7 1·2
Reacciones alérgicas 26 (6·5%) 29 5·4 22 (5·5%) 24 4·5 18 (4·5%) 21 4·0
Reacciones en el lugar de la inyección 12 (3·0%) 18 3·4 6 (1·5%) 7 1·3 10 (2·5%) 18 3·4
Neoplasmas malignos* 5 (1·2%) 6 1·0 7 (1·7%) 8 1·4 8 (2·0%) 9 dieciséis

Desórdenes psiquiátricos 24 (6·0%) 29 5·4 23 (5·7%) 28 5·3 15 (3·7%) dieciséis 3·0

Fallo renal agudo 4 (1·0%) 5 0·9 2 (0·5%) 2 0·4 2 (0·5%) 2 0·4
Hipoglucemia|| 23 (5·7%) 51 9·6 22 (5·5%) 29 5·5 12 (3·0%) 18 3·4
Eventos de trastornos de la retina* 28 (6·9%) 36 6·3 25 (6·2%) 30 5·3 17 (4·2%) 19 3·4
Retinopatía diabética 16 (4·0%) 17 3·0 11 (2·7%) 13 2·3 11 (2·7%) 12 2·1
Los datos son n (%) de la población del análisis de seguridad (todos los pacientes asignados aleatoriamente expuestos a al menos una dosis de intervención aleatoria) que experimentaron al menos un evento. Los datos corresponden a eventos adversos durante el

tratamiento, que ocurrieron durante el tratamiento con cualquier dosis de la intervención del ensayo administrada en los 49 días anteriores (después de excluir cualquier interrupción temporal en la realización de la intervención del ensayo), a menos que se indique lo

contrario. MedDRA=Diccionario médico de actividades regulatorias. * Período de observación en el juicio. †Grupo de semaglutida 1·0 mg: una muerte por paro cardiorrespiratorio en un paciente con antecedentes médicos de enfermedad arterial coronaria, enfermedad de los

tres vasos y miocardiopatía dilatada con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida del 20%; grupo semaglutida 2·4 mg: una muerte por infarto de miocardio en un paciente con antecedentes prolongados de diabetes tipo 2, hipertensión, obesidad y tabaquismo

previo (el paciente también tenía una inversión de la onda T detectada en el electrocardiograma durante 4 años); grupo placebo: una muerte por carcinoma hepatocelular metastásico, embolia pulmonar e insuficiencia respiratoria en un paciente con antecedentes de abuso

de alcohol, cirrosis hepática, hepatopatía, obesidad y diabetes tipo 2. ‡Eventos adversos más comunes, según el término preferido de MedDRA, informados en al menos el 10 % de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento. §Áreas identificadas al buscar en

MedDRA versión 22.1; trastornos gastrointestinales y trastornos psiquiátricos definidos por la clasificación de órganos del sistema MedDRA versión 22.1; hepatobiliar definida por el sistema de clasificación de órganos de MedDRA y colelitiasis definida por el término preferido

de MedDRA. ¶Eventos confirmados por el comité de adjudicación de eventos. ||Hipoglucemia grave o confirmada por glucosa en sangre.

Tabla 3:Eventos adversos

pérdida. En el PASO 2, los pacientes tratados con semaglutida 2,4 mg
lograron mejoras en los factores de riesgo cardiometabólicos, incluida
la circunferencia de la cintura, HbA1c, presión arterial sistólica, lípidos,
proporción de albúmina a creatinina en orina, proteína C reactiva y
parámetros hepáticos. La dosis de 1,0 mg de semaglutida está
indicada en los EE. UU. para reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares adversos mayores en adultos con diabetes tipo 2 y
enfermedad cardiovascular establecida.29basado en los hallazgos del
ensayo SUSTAIN 629en pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo
cardiovascular. Se necesitan tratamientos para reducir el riesgo
cardiovascular en personas con diabetes tipo 2 y obesidad debido al
mayor riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedad
cardiovascular de estos pacientes.
Por ejemplo, un análisis de datos de más de 820 000 personas
encontró que las personas con diabetes tipo 2 (en comparación con
las que no) tienen un riesgo 2,3 veces mayor de mortalidad por causas
vasculares.31Además, un estudio de la población del Estudio de
Seguimiento Epidemiológico de la Encuesta Nacional de Examen de
Salud y Nutrición de los EE. UU. proyectó que las tasas de incidencia a
10 años de cardiopatía isquémica, infarto de miocardio e insuficiencia
cardíaca congestiva serían aproximadamente entre un 3 % y un 5 %
2
más altas entre las personas con obesidad que sin Aunque nuestros
hallazgos sugieren que la semaglutida 2·4 mg podría estar asociada
con la reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes
tipo 2, la población de pacientes en el presente estudio tenía un riesgo
cardiovascular relativamente bajo, ya que

982 www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021


estaban bien controlados para las comorbilidades existentes y,
por lo tanto, se necesitan más estudios. El ensayo SELECT en
personas con obesidad sin diabetes está en curso. Aunque la
pérdida de peso se asocia con mejoras en los factores de riesgo
cardiovascular, los estudios han demostrado que la pérdida de
peso en pacientes con diabetes tipo 2 también se asocia con
mejoras en otros factores, como la apnea obstructiva del sueño y
la función física basada en el rendimiento. Que aumentar la dosis
de semaglutida redujo el peso corporal más de lo que mejoró el
control glucémico en el PASO 2 es consistente con los hallazgos
del ensayo SCALE DIABETES18de liraglutida 1,8 mg y 3,0 mg, y
hallazgos del programa Liraglutide Effect and Action in Diabetes
que investigó la liraglutida en dosis de 0,6 mg, 1,2 mg y 1,8 mg, 35
ya sea sola o en combinación con otros medicamentos
hipoglucemiantes orales—en pacientes con diabetes tipo 2 y un
índice de masa corporal inferior a 45 kg/m².
El perfil de seguridad de semaglutida 2·4 mg en pacientes con
sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 fue típico de la clase de
y
36,37
agonistas del receptor GLP-1, consistente con el perfil informado
en el estudio de fase 2 de dosificación una vez al día en pacientes
con obesidad28y en los ensayos SUSTAIN38de semaglutida una vez
a la semana en más de 8000 pacientes con diabetes tipo 2. Los
trastornos gastrointestinales transitorios de leves a moderados
fueron los eventos adversos informados con mayor frecuencia, y
más pacientes interrumpieron el tratamiento con semaglutida
que con placebo. La tasa de eventos adversos gastrointestinales
fue ligeramente mayor con semaglutida 2,4 mg versus 1,0 mg,
pero las interrupciones debido a eventos adversos fueron bajas
en general y fueron similares en ambos grupos de semaglutida.
Las fortalezas de este estudio incluyen el gran tamaño de la
muestra (con una población de prueba diferente de otras en el
programa de prueba STEP12), el diseño de doble simulación, la
provisión de asesoramiento sobre el estilo de vida, la alta tasa de
finalización del tratamiento y del ensayo, y la opción de ajuste de
dosis para los fármacos hipoglucemiantes. Una limitación
39en
notable es la exclusión de pacientes con insulina. En los pacientes
del ensayo SUSTAIN 5 con diabetes tipo 2, 0,5 mg y 1,0 mg de
semaglutida una vez a la semana como complemento de la
insulina basal se asoció con la pérdida de peso. Cabe esperar
beneficios clínicos similares con semaglutida 2,4 mg en esta
población de pacientes.
En conclusión, en adultos con sobrepeso (índice de masa corporal
≥27 kg/m²) u obesidad y diabetes tipo 2, 2,4 mg de semaglutida una
vez a la semana como complemento de la intervención en el estilo de
vida condujo a una pérdida de peso corporal clínicamente significativa
de 6,2 % mayor que con placebo y 2,7% mayor que con semaglutida
1,0 mg, con reducciones de peso de al menos 5% alcanzadas por el
69% de los pacientes con semaglutida 2,4 mg, el 57% con semaglutida
1,0 mg, y 28% con placebo. La pérdida de peso se acompañó de una
reducción de HbA del 1,6 % con semaglutida 2,4 mg, del 1,5 % con
semaglutida 1,0 mg y del 0,4 % con placebo. Además, los pacientes
tratados con semaglutida 2·4 mg tuvieron mayores mejoras en los
factores de riesgo cardiometabólico y el funcionamiento físico en
comparación con los pacientes tratados con placebo.
www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021
Artículos
Colaboradores
32 LF diseñó el juicio. LF y OKJ hicieron el análisis de datos. LF, OKJ y AP interpretaron
los datos. MD, LF, OKJ, SDP, LP, JR, IL y AV realizaron la prueba. MD, LF, OKJ, SDP,
LP, JR e IL recopilaron los datos. Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos
los datos del estudio y tuvieron la responsabilidad final de la decisión de enviar
para publicación. Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos
y la redacción del manuscrito (asistidos por un redactor médico pagado por el
financiador), aprobaron la versión final del manuscrito y garantizan la precisión de
los datos y la fidelidad al protocolo.
33,34
Declaración de intereses
MD declara honorarios por consultoría, membresía en el consejo asesor y
conferencias de Novo Nordisk, Sanofi, Lilly, MSD, Boehringer Ingelheim,
AstraZeneca y Janssen; miembro del consejo asesor de Servier, Gilead Sciences y
Lexicon Pharmaceuticals; honorarios por conferencias de Napp Pharmaceuticals,
Mitsubishi Tanabe Pharma y Takeda; y financiación para investigación de Novo
Nordisk, Sanofi, Lilly, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca y Janssen. LF es un
empleado y posee acciones de Novo Nordisk. OKJ es empleado y posee acciones
de Novo Nordisk.
AP es un empleado de Novo Nordisk. SDP declara honorarios personales por ser miembro del consejo asesor y hablar de Novo
Nordisk, Janssen, Lilly, Merck, Bausch Health, AstraZeneca, Abbott, Boehringer Ingelheim, Sanofi, HLS Therapeutics y Dexcom;
honorarios de consultoría de Novo Nordisk, Janssen, AstraZeneca, Abbott, HLS Therapeutics y Dexcom; tarifas para ensayos
clínicos de Novo Nordisk, Lilly, AstraZeneca, Sanofi, Prometic y Pfizer; subvenciones de Lilly, AstraZeneca, Abbott, Boehringer
Ingelheim y Sanofi; y apoyo no financiero para viajes a reuniones de Novo Nordisk, Janssen, Lilly, Bausch Health, AstraZeneca,
Boehringer Ingelheim y Sanofi. LP declara honorarios personales por consultas o conferencias de Novo Nordisk, Sanofi,
Boehringer Ingelheim, Lilly, AstraZeneca, Janssen, Merck, Medscape y UpToDate. JR ha formado parte de juntas asesoras
científicas y declara honorarios o tarifas de consultoría de Applied Therapeutics, Lilly, Sanofi, Novo Nordisk, Janssen, Oramed,
Boehringer Ingelheim e Intarcia; y subvenciones o apoyo a la investigación de Applied Therapeutics, Merck, Novartis, Pfizer,
Sanofi, Novo Nordisk, Lilly, GlaxoSmithKline, Genentech, Janssen, Lexicon, Boehringer Ingelheim, Oramed e Intarcia. IS declara
honorarios por consultoría o conferencias de Astellas Pharma, Lilly, Kowa Company, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, Boehringer
Ingelheim, Novo Nordisk, Ono Pharmaceutical, Sanofi, Sanwa Kagaku Kenkyusho y Takeda; apoyo a la investigación de la Agencia
Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico, Kowa Company y Rohto Pharmaceutical; y becas de Astellas Pharma,
AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Japan Diabetes Foundation, Fundación Japonesa de Enzimología Aplicada, Kowa Company, Kowa Life
Science Foundation, Kyowa Kirin, Novartis Pharma, Novo Nordisk, Midori Health Care Foundation, Mitsubishi Tanabe Pharma,
MSD, MSD Life Science Foundation, Ono Pharmaceutical, Osaka Kaisei Hospital, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Suzuken
Memorial Foundation, Takeda, Teijin Pharma, Terumo Corporation y The Japan Diabetes Society. AV realizó ensayos de
investigación, se desempeñó como asesor y recibió honorarios por conferencias de Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
Lilly, MannKind, Napp, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Sanofi, Takeda y Tosoh. TAW es miembro de juntas asesoras de Novo
Nordisk y WW (anteriormente Weight Watchers) y declara subvenciones, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, MSD Life Science
Foundation, Ono Pharmaceutical, Osaka Kaisei Hospital, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Suzuken Memorial Foundation,
Takeda, Teijin Pharma, Terumo Corporation y The Japan Diabetes Society. AV realizó ensayos de investigación, se desempeñó
como asesor y recibió honorarios por conferencias de Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MannKind, Napp,
Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Sanofi, Takeda y Tosoh. TAW es miembro de juntas asesoras de Novo Nordisk y WW
(anteriormente Weight Watchers) y declara subvenciones, Mitsubishi Tanabe Pharma, MSD, MSD Life Science Foundation, Ono
Pharmaceutical, Osaka Kaisei Hospital, Sanofi, Sumitomo Dainippon Pharma, Suzuken Memorial Foundation, Takeda, Teijin
Pharma, Terumo Corporation y The Japan Diabetes Society. AV realizó ensayos de investigación, se desempeñó como asesor y
recibió honorarios por conferencias de Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MannKind, Napp, Novartis, Novo
Nordisk, Regeneron, Sanofi, Takeda y Tosoh. TAW es miembro de juntas asesoras de Novo Nordisk y WW (anteriormente Weight
Watchers) y declara subvenciones, y recibió honorarios por conferencias de Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly,
MannKind, Napp, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Sanofi, Takeda y Tosoh. TAW es miembro de juntas asesoras de Novo
Nordisk y WW (anteriormente Weight Watchers) y declara subvenciones, y recibió honorarios por conferencias de Amgen,
AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MannKind, Napp, Novartis, Novo Nordisk, Regeneron, Sanofi, Takeda y Tosoh. TAW es
miembro de juntas asesoras de Novo Nordisk y WW (anteriormente Weight Watchers) y declara subvenciones,
en nombre de la Universidad de Pensilvania, de Novo Nordisk. IL declara
subvenciones de Novo Nordisk, Sanofi, Merck, Mylan y Pfizer; honorarios
personales de Novo Nordisk, Sanofi, Lilly, AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, Janssen, Intercept, Intarcia, TARGETPharma, Mannkind,
Valeritas, Bayer y Zealand Pharma; y apoyo no financiero de Merck,
Pfizer, Novo Nordisk, Sanofi, Lilly, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim,
Janssen.
Compartir datos
Los datos se compartirán con investigadores de buena fe que presenten una propuesta de
investigación aprobada por la junta de revisión independiente. Los datos de pacientes individuales
1c
se compartirán en conjuntos de datos en un formato no identificado y anónimo. Los datos estarán
disponibles después de la finalización de la investigación y la aprobación del producto y el uso del
producto en la UE y los EE. UU. Puede encontrar información sobre propuestas de solicitudes de
acceso a datos en novonordisk-trials.com.
Expresiones de gratitud
El estudio fue financiado por Novo Nordisk. Los autores agradecen a los participantes del estudio, a
los investigadores y al personal del sitio de estudio que realizaron el estudio.
983
 Artículos

Los autores también agradecen a Lisa von Huth Smith de Novo Nordisk por su apoyo con la 20 Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R, et al. Efectos de la terapia combinada de
presentación de los datos de resultados informados por los pacientes y la revisión crítica naltrexona de liberación sostenida/bupropión de liberación sostenida sobre el
del borrador del manuscrito, y a Paul Barlass de Axis, una división de Spirit Medical peso corporal y los parámetros glucémicos en pacientes con sobrepeso y obesos

Communications Group, por la redacción médica y la asistencia editorial (financiado por con diabetes tipo 2.Cuidado de la diabetes2013; 36:4022–29.

Novo Nordisk).
21 Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. Un ensayo aleatorizado y
Referencias controlado de 3-0 mg de liraglutida en el control del peso.N Inglés J
1 Bramante CT, Lee CJ, Gudzune KA. Tratamiento de la obesidad en pacientes Med 2015;373:11–22.
con diabetes.Espectro de Diabetes2017;30:237–43.
22 Wilding JPH, Batterham RL, Callanna S, et al. Semaglutida una vez por
2 Su W, Huang J, Chen F, et al. Modelización de las implicaciones clínicas y semana en adultos con sobrepeso u obesidad.N Inglés J Med2021; publicado
económicas de la obesidad mediante microsimulación.J Economía médica2015; en línea el 19 de febrero. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183.
18:886–97.
23 Hall KD, Kahan S. Mantenimiento del peso perdido y manejo a
3 Provilus A, Abdallah M, McFarlane SI. Aumento de peso asociado con largo plazo de la obesidad.Med Clin North Am2018;102:183–97.
medicamentos antidiabéticos.Terapia2011;8:113–20.
24 Heckman BW, Mathew AR, Carpintero MJ. La carga del tratamiento y la fatiga del
4 Wilding JP. La importancia del control del peso en la diabetes tratamiento como barreras para la salud.Psicología Curr Opin2015; 5:31–36.
mellitus tipo 2.Int J Clin Pract2014;68:682–91.
5 Asociación Americana de Diabetes. 8. Manejo de la obesidad para el 25 Sumithran P, Prendergast LA, Delbridge E, et al. Persistencia a largo plazo
tratamiento de la diabetes tipo 2: estándares de atención médica en de las adaptaciones hormonales a la pérdida de peso.N Inglés J Med 2011;
diabetes-2020.Cuidado de la diabetes2020;43(suplemento 1):S89–97. 365:1597–604.
6 Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. Actualización de 2019 para: manejo de la 26 Fothergill E, Guo J, Howard L, et al. Adaptación metabólica persistente 6 años
hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018. Un informe de consenso de la después de la competición “The Biggest Loser”.Obesidad (Silver Spring) 2016;
Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el 24:1612-19.
Estudio de la Diabetes (EASD).Cuidado de la diabetes2020; 43:487–93.
27 Gough SC, Kragh N, Ploug UJ, Hammer M. Impacto de la obesidad y la
diabetes tipo 2 en la calidad de vida relacionada con la salud en la población
7 Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Manejo de la hiperglucemia en la general de Inglaterra.Diabetes Metab Syndr Obes2009;2:179–84.
diabetes tipo 2, 2018. Un informe de consenso de la Asociación
28 O'Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, et al. Eficacia y seguridad de
Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio
semaglutida en comparación con liraglutida y placebo para la pérdida de
de la Diabetes (EASD).Cuidado de la diabetes2018; 41:2669–701.
peso en pacientes con obesidad: un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo y activo, de rango de dosis.Lanceta2018; 392:
8 Novo Nordisk. Información de prescripción de Saxenda liraglutida inyectable 3 637–49.
mg. 2020. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/
29 Novo Nordisk. Aspectos destacados de la información de prescripción: inyección
2020/206321s011lbl.pdf (consultado el 25 de noviembre de 2020).
de ozempic (semaglutida) para uso subcutáneo. 2020. https://www.
9 Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Eficacia y seguridad de semaglutida accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/209637s003lbl.pdf (consultado el
una vez a la semana versus sitagliptina una vez al día como complemento de 25 de noviembre de 2020).
metformina, tiazolidinedionas o ambas, en pacientes con diabetes tipo 2
30 Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutida y
(SUSTAIN 2): estudio de fase 3a, doble ciego, de 56 semanas, aleatorizado
resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo
prueba.Lancet Diabetes Endocrinol2017;5:341–54.
2. N Inglés J Med2016;375:1834-1844.
10 Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Eficacia y seguridad de semaglutida una vez a la
31 Rao Kondapally Seshasai S, Kaptoge S, Thompson A, et al. Diabetes mellitus,
semana versus insulina glargina una vez al día como complemento de metformina
glucosa en ayunas y riesgo de muerte por causas específicas. N Inglés J Med
(con o sin sulfonilureas) en pacientes con diabetes tipo 2 que nunca han recibido
2011;364:829–41.
insulina (SUSTAIN 4): estudio aleatorizado, abierto, de grupos paralelos,
32 Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectos de la semaglutida en los
multicéntrico , multinacional, ensayo de fase 3a.
resultados cardiovasculares en personas con sobrepeso u obesidad
Lancet Diabetes Endocrinol2017;5:355–66.
(SELECT) justificación y diseño.soy corazon j2020;229:61–69.
11 Holst JJ, Madsbad S. Semaglutide parece ser más efectivo que los
33 Foster GD, Borradaile KE, Sanders MH, et al. Un estudio aleatorizado sobre el
otros GLP-1Ras.Ann Transl Med2017;5:505.
efecto de la pérdida de peso en la apnea obstructiva del sueño entre
12 Kushner RF, Calanna S, Davies M, et al. Semaglutida 2–4 mg para el
pacientes obesos con diabetes tipo 2: el estudio Sleep AHEAD.
tratamiento de la obesidad: elementos clave de los ensayos STEP 1 a 5.
Arch Intern Med2009;169:1619–26.
Obesidad (Silver Spring)2020;28:1050–61.
34 Houston DK, Neiberg RH, Miller ME, et al. Función física después de una
13 Conferencia Internacional sobre Armonización. Guía de buenas prácticas
intervención de estilo de vida a largo plazo entre adultos de mediana edad y
clínicas E6 (R2): paso 5. 1 de diciembre de 2016. http://www.ema.
mayores con diabetes tipo 2: el estudio Look AHEAD.
europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/
J Gerontol A Biol Sci Med Sci2018;73:1552-1559.
WC500002874.pdf (consultado el 9 de octubre de 2020).
35 Rigato M, Fadini GP. Eficacia comparativa de liraglutida en el
14 Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación, OMS y
tratamiento de la diabetes tipo 2.Diabetes Metab Syndr Obes2014; 7:
Universidad de las Naciones Unidas. Necesidades humanas de energía: informe de una
107–20.
consulta conjunta de expertos de la FAO, la OMS y la UNU. 2004. http://www.fao.org/3/
36 Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, Meier JJ, Nauck MA. Incidencia de náuseas,
y5686e/y5686e00.htm (consultado el 17 de febrero de 2021).
vómitos y diarrea informados como eventos adversos en ensayos clínicos que
15 Wharton S, Astrup A, Endahl L, et al. Estimación e interpretación de los efectos del
estudian agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón: un análisis
tratamiento en ensayos clínicos para el control del peso: implicaciones de las
sistemático de los ensayos clínicos publicados.
estimaciones, eventos intercurrentes y datos faltantes. Int J Obes2021; publicado
Diabetes Obes Metab2017;19:336–47.
en línea el 18 de enero. https://doi.org/10.1038/ s41366-020-00733-x.
37 Nauck MA, Meier JJ. Manejo de la enfermedad endocrina: ¿todos los agonistas
de GLP-1 son iguales en el tratamiento de la diabetes tipo 2?
Pequeño RJA, Rubin DB. Análisis estadístico con datos faltantes, 1ª ed. Nueva
dieciséis
Eur J Endocrinol2019;181:R211-34.
York, NY: John Wiley and Sons, 1987.
38 Aroda VR, Ahmann A, Cariou B, et al. Eficacia comparativa, seguridad y
17 Wing RR, Lang W, Wadden TA, et al. Beneficios de la pérdida de peso modesta en
resultados cardiovasculares con semaglutida subcutánea una vez por
la mejora de los factores de riesgo cardiovascular en personas con sobrepeso y
semana en el tratamiento de la diabetes tipo 2: conocimientos de los
obesas con diabetes tipo 2.Cuidado de la diabetes2011; 34:1481-1486.
ensayos SUSTAIN 1-7.Metab de diabetes2019;45:409–18.
39 Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutida añadida a la insulina
18 Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Eficacia de liraglutida para la basal en la diabetes tipo 2 (SUSTAIN 5): un ensayo aleatorizado y
pérdida de peso entre pacientes con diabetes tipo 2: el ensayo controlado.J Clin Endocrinol Metab2018;103:2291–301.
clínico aleatorizado SCALE diabetes.JAMA2015;314:687–99.
19 Berne C. Un estudio aleatorizado de orlistat en combinación con un
programa de control de peso en pacientes obesos con diabetes tipo 2
tratados con metformina.Diabetes Med2005;22:612–18.

984 www.thelancet.comVol. 397 13 de marzo de 2021