ANOMALIAS DEL

CICLO CELULAR
 Cáncer como enfermedad
genética
• Cáncer, neoplasia o tumor.

Conjunto de enfermedades que tienen en

común un crecimiento celular desordenado
(tumor) y una colonización tisular (metástasis)

Determinado por la acumulación de

mutaciones en el genoma y por la alteración
de las marcas epigenéticas
 Cáncer como enfermedad
genética

Proteína
Mutación Gen mutado alterada ausente
o en exceso

Descontrol del
Alteración ciclo celular o
Daños celulares
epigenética represión de la
apoptosis
 Etapas características del
desarrollo del cáncer

Tumorogénesis, carcinogénesis tumoral

o transformación neoplásica
1. Tumor primario benigno
Formación de la célula progenitora
del cáncer
 La células aún no escapan del tumor primario

2. Cáncer in situ
Se puede corregir con una extirpación quirúrgica

Escape celular o invasividad

3. Tumor maligno o Vascularización o angiogénesis

cáncer propiamente
dicho
Formación del tumor secundario
o metástasis
Alteraciones del ciclo celular y cáncer

El cáncer es esencialmente una enfermedad de división celular

incontrolada. Su desarrollo y progresión suelen estar vinculados a una
serie de cambios en la actividad de los reguladores del ciclo celular. Por
ejemplo, los inhibidores del ciclo celular evitan que las células se dividan
cuando las condiciones no son las adecuadas, por lo que la reducción de
la actividad de estos inhibidores puede promover el cáncer. Del mismo
modo, los reguladores positivos de la división celular, pueden conducir
al cáncer si son demasiado activos. En la mayoría de los casos, estos
cambios en la actividad se deben a mutaciones en los genes que
codifican proteínas reguladoras del ciclo celular.
 Las células cancerosas

Las células cancerosas se comportan de manera diferente a las células

normales del cuerpo. Muchas de esas diferencias están relacionadas con
el comportamiento de la división celular.
Por ejemplo, las células cancerosas pueden multiplicarse en un cultivo
(fuera del cuerpo en una placa) sin que se adicionen factores de
crecimiento, o señales proteicas que estimulan el crecimiento. Esto
contrasta con células normales, las cuales necesitan factores de
crecimiento para crecer en el cultivo.
Las células cancerosas pueden crear su propio factor de crecimiento,
tener vías de factor de crecimiento que estén atascadas en posición de
"encendido" o, en el contexto del cuerpo, incluso engañar a células
vecinas para que produzcan factores de crecimiento que las mantengan
Las células cancerosas
 Las células cancerosas

Las células de cáncer también ignoran las señales que deberían

detener su división. Por ejemplo, cuando las células normales
cultivadas en una placa están apretadas por vecinos en todos lados, ya
no se dividirán más. Las células de cáncer, en cambio, continúan
dividiéndose y se enciman unas sobre otras en capas abultadas.
El ambiente en una placa es diferente del ambiente en el cuerpo
humano, pero los científicos piensan que la pérdida de inhibición de
contacto en las células de cáncer cultivadas en una placa refleja la
pérdida de un mecanismo que normalmente mantiene el balance del
tejido en el cuerpo
 Las células cancerosas
Otra característica distintiva de las células cancerosas es su
"inmortalidad replicativa", un término elegante para el hecho de
que pueden dividirse muchas más veces que una célula somática
normal. En general, las células humanas pueden experimentar de
40 a 60 rondas de división antes de perder la capacidad de
dividirse, "envejecer" y finalmente morir.
Las células de cáncer pueden dividirse muchas más veces, en
gran parte porque expresan una enzima llamada telomerasa, que
invierte el desgaste de los extremos del cromosoma que sucede
normalmente durante cada división celular
 Las células cancerosas
Las células cancerosas también son diferentes de las células normales en
otras maneras que no están directamente relacionadas con el ciclo celular.
Estas diferencias les ayudan a crecer, dividirse y formar tumores. Por
ejemplo, las células cancerosas adquieren la capacidad de migrar a otras
partes del cuerpo, un proceso llamado metástasis, y de promover el
crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, un proceso llamado angiogénesis
(que da a las células tumorales una fuente de oxígeno y nutrientes). Las
células cancerosas tampoco experimentan muerte celular programada, o
apoptosis, en las condiciones en que las células normales si lo harían (por
ejemplo, debido al daño del ADN). Además, investigación emergente
demuestra que las células cancerosas pueden experimentar cambios
metabólicos que contribuyen a un mayor crecimiento y división celular
 ¿Cómo se desarrolla el cáncer?
Las células tienen muchos mecanismos diferentes para restringir
la división celular, reparar los daños en el ADN y evitar el
desarrollo de cáncer. Debido a esto, se piensa que el cáncer se
desarrolla en un proceso de varias etapas, en el que múltiples
mecanismos deben fallar antes de que se alcance una masa
crítica y las células se vuelvan cancerosas. Específicamente, la
mayoría de los cánceres emergen cuando las células adquieren
una serie de mutaciones (cambios en el ADN) que hacen que se
dividan más rápidamente, evadan controles de división
internos y externos, y eviten la muerte celular programada
 ¿Cómo se desarrolla el cáncer?
Conforme pasa el tiempo, puede ocurrir una mutación en alguna
de las descendientes de las células, lo que causa un aumento en la
actividad de un regulador positivo del ciclo celular. La mutación
puede no causar el cáncer por sí misma tampoco, pero la
descendiente de esta célula se dividiría incluso más rápidamente,
lo que crea un grupo más grande de células en las cuales podría
ocurrir una tercera mutación. Con el tiempo, una célula podría
tener suficientes mutaciones para adquirir las características de
una célula cancerosa y dar lugar a un tumor maligno, un grupo de
células que se dividen excesivamente y pueden invadir otros
tejidos
 ¿Cómo se desarrolla el cáncer?

A medida que progresa un tumor, sus células típicamente

adquieren cada vez más mutaciones. Los cánceres en
etapas avanzadas pueden tener cambios importantes en
sus genomas, que incluyen mutaciones a gran escala, tales
como la pérdida o la duplicación de cromosomas enteros.
¿Cómo surgen estos cambios? Por lo menos en algunos
casos, parece que se deben a la inactivación de
mutaciones en los mismos genes que mantienen estable al
genoma (es decir, los genes que previenen que ocurran o
se transmitan las mutaciones)
 ¿Cómo se desarrolla el cáncer?
Estos genes codifican las proteínas que detectan y reparan
el daño del ADN, interceptan agentes químicos que se unen
al ADN, mantienen las tapas de telómero en los extremos
de los cromosomas y juegan otros roles de mantenimiento
importantes.
Si uno de estos genes muta y no funciona, otras
mutaciones pueden acumularse rápidamente. Así pues, si
una célula tiene un factor de estabilidad del genoma no
funcional, sus descendientes pueden alcanzar la masa
crítica de mutaciones necesarias para el cáncer mucho más
rápidamente que las células normales.
Los reguladores del ciclo celular y el
cáncer
Diferentes tipos de cáncer involucran diferentes tipos de
mutaciones y cada tumor individual tiene un conjunto
de alteraciones genéticas únicas. Sin embargo, en
general las mutaciones de dos tipos de reguladores del
ciclo celular pueden promover la evolución del cáncer:
los reguladores positivos podrían sobreactivarse
(volverse oncogénicos), mientras que los reguladores
negativos, también llamados supresores tumorales,
podrían inactivarse.
 Oncogenes
Los reguladores positivos del ciclo celular pueden estar
sobreactivos en el cáncer. Por ejemplo, un receptor del
factor de crecimiento podría enviar señales incluso cuando
no hay factores de crecimiento o una ciclina podría
expresarse en niveles anormalmente altos. Las formas
sobreactivas (que promueven el cáncer) de estos genes se
llaman oncogenes, mientras que las formas normales, que
aún no mutan, se llaman protooncogenes. Este sistema de
nomenclatura refleja que un protooncogén normal puede
convertirse en un oncogén si muta en una forma que
aumente su actividad.
 Mutación
Gen normal Gen mutado
PROTOONCOGÉN ONCOGÉN

Expresión Expresión

Proteína anómala
Proteína normal ONCOPROTEÍNA

Hay estímulo Proteína actúa Hay estímulo Proteína actúa

No hay estímulo Proteína no actúa No hay estímulo Proteína actúa

Actividad NORMAL Actividad excesiva

Control positivo de proliferación CÁNCER
Control negativo de apoptosis
 Oncogenes
Los seres humanos son diploides, lo que significa que tienen dos copias
(alelos) de la mayoría de los genes de su genoma. A nivel de todo el
organismo, las mutaciones que aumentan la actividad de los genes son
a menudo dominantes, es decir que un alelo mutante es suficiente para
producir un efecto. Esto se debe a que un alelo sobreactivo y un alelo
normal suman un nivel de actividad anormalmente alto.
Las mutaciones que convierten prooncogenes en oncogenes son
mutaciones activadoras: aumentan en lugar de disminuir la actividad de
un regulador. Por lo tanto, estas mutaciones típicamente se comportan
como dominantes a nivel celular y producen un efecto (en este caso,
división celular excesiva) cuando solo una de las dos copias de genes de
una célula está mutada.
 Oncogenes

Las mutaciones que convierten los protooncogenes en oncogenes

pueden tomar una variedad de formas diferentes. Algunos cambian la
secuencia de aminoácidos de la proteína, lo que altera su forma y la
atrapan en un estado "siempre activo". Otros implican amplificación,
en la que la célula adquiere copias extra de un gen y, por lo tanto,
comienza a producir demasiada proteína. En otros casos, un error en la
reparación del ADN puede fijar protooncogenes a la parte de un gen
diferente y producir una proteína "combo" con actividad no regulada
 Oncogenes
Muchas de las proteínas que transmiten señales del factor
de crecimiento son codificadas por protooncogenes.
Normalmente, estas proteínas conducen la progresión del
ciclo celular solamente cuando están disponibles los
factores de crecimiento. Sin embargo, si una de las
proteínas se vuelve sobreactiva debido a mutación, puede
transmitir señales aun cuando no hay factor de
crecimiento.
 Oncogenes

En el diagrama, el receptor del factor de crecimiento, la proteína Ras, y la

enzima señalizadora Raf son codificadas por protooncogenes
 Oncogenes
Las formas sobreactivas de estas proteínas, a menudo se
encuentran en células cancerosas. Por ejemplo, las
mutaciones oncogénicas de Ras se encuentran en aprox.
90% de los cánceres pancreáticos. Ras es una proteína G, lo
que significa alterna entre una forma inactiva (fijada a la
pequeña molécula GDP) y una forma activa (fijada a la
molécula similar GTP). Las mutaciones que causan cáncer a
menudo cambian la estructura de Ras de modo que ya no
pueda cambiar a su forma inactiva, o puede hacerlo solo
muy lentamente, lo cual deja a la proteína atascada en el
estado de "encendido"
 Supresores tumorales
Los reguladores negativos del ciclo celular podrían ser
menos activos (o incluso completamente inactivos) en las
células cancerosas. Por ejemplo, una proteína que detiene
la progresión del ciclo celular en respuesta al daño del
ADN podría dejar de detectar el daño o desencadenar una
respuesta. Los genes que normalmente bloquean la
progresión del ciclo celular son conocidos como
supresores tumorales. Los supresores tumorales evitan la
formación de tumores cancerosos cuando trabajan
correctamente, y cuando estos mutan y por lo tanto no
funcionan, se pueden formar tumores .
 Supresores tumorales
Cuando el ADN de una célula está dañado, una proteína
sensora activa a p53, que detiene el ciclo celular en el punto
de control G al activar la producción de un inhibidor del
ciclo celular. Esta pausa gana tiempo para la reparación del
ADN, que también depende de p53, cuyo segundo trabajo
es activar las enzimas de reparación del ADN. Si el daño es
reparado, p53 liberará a la célula, lo que le permite
continuar a través del ciclo celular. Si el daño no es
reparable, p53 desempeñará su tercer y último papel:
activar la apoptosis (muerte celular programada) para que
el ADN dañado no sea heredado
 Supresores tumorales
En las células de cáncer, p53 a menudo falta, no es funcional o es menos activa que
lo normal. Por ejemplo, muchos tumores cancerosos tienen una forma mutante de
p53 que ya no puede unirse al ADN. Puesto que p53 actúa al unirse a los genes
objetivo y activar su transcripción, la proteína mutante que no se une no puede
hacer su trabajo
Cuando p53 es defectuoso, una célula con el ADN dañado puede proceder con la
división celular. Las células hijas de tal división probablemente heredarán las
mutaciones debido al ADN no reparado de la célula madre. A lo largo de las
generaciones, las células con p53 defectuoso tienden a acumular mutaciones,
algunas de las cuales pueden convertir protooncogenes en oncogenes o inactivar a
otros supresores tumorales.
p53 es el gen más comúnmente mutado en cánceres humanos y las células
cancerosas sin mutaciones de p53, probablemente inactivan p53 a través de otros
mecanismos (por ejemplo, aumento en la actividad de las proteínas que causan que
p53 se recicle)
En la siguiente tabla se mencionan a titulo informativo los oncogenes y genes
supresores de tumores mejor conocidos por su expresión durante el ciclo
celular
 APOPTOSIS
Muerte celular programada y Puntos más importantes:
en qué se diferencía de la La apoptosis es una forma de muerte
necrosis (muerte celular celular programada, o "suicidio
debida a una lesión). celular". Es diferente de la necrosis,
en la cual las células mueren debido a
lesiones.
La apoptosis es un proceso ordenado
donde el contenido celular se empaca
en pequeños paquetes membranosos
para que las células imnunitarias
"recojan los desperdicios".
La apoptosis retira las células durante
el desarrollo, elimina las células
infectadas de virus y las
potencialmente cancerosas,
y mantiene el equilibrio en el
organismo.
 Apoptosis frente a necrosis
En términos generales, las células en un organismo multicelular
mueren de dos maneras:
Son asesinadas por cosas que las dañan (como sustancias químicas
tóxicas o lesiones físicas), un proceso llamado necrosis.
Son activadas para someterse a la muerte celular programada. La
forma de muerte celular programada mejor entendida es la
apoptosis.
La necrosis y la apoptosis ocurren en diferentes circunstancias e
implican diferentes pasos. En pocas palabras, la necrosis es
desordenada y causa una respuesta inmunitaria de inflamación,
mientras que la apoptosis es ordenada y divide a la célula en
pequeños paquetes que pueden absorberse y reciclarse por otras
células.
 Necrosis (la manera desordenada)

Cuando se dañan las células por factores nocivos (como

lesión o productos químicos tóxicos), usualmente
“derraman sus entrañas” en cuanto mueren. Debido a
que la membrana plasmática de la célula dañada ya no
puede controlar el paso de iones y de agua, la célula se
hincha y su contenido se fuga a través de los agujeros en
la membrana plasmática. Esto a menudo causa
inflamación en el tejido que rodea la célula muerta.
 Apoptosis (la manera ordenada)
Las células que experimentan apoptosis pasan por un proceso diferente
y mucho más ordenado. Se encojen y desarrollan protuberancias
parecidas a burbujas (nombre técnico: “ampollas”) en su superficie. El
ADN en el núcleo se corta en pedazos pequeños y algunos organelos de
la célula, tales como el retículo endoplásmico, se descomponen en
fragmentos. Al final, la célula entera se divide en pedazos pequeños,
cada uno envuelto cuidadosamente en un paquete de membrana.
¿Qué le sucede a los pedazos? Liberan señales que atraen a células
inmunitarias que comen restos (fagocitarias), tales como los
macrófagos. Además, los fragmentos de la célula moribunda exhiben
una molécula de lípido llamada fosfatidilserina en su superficie. La
fosfatidilserina generalmente se oculta en el interior de la membrana y
cuando está en el exterior, deja que los fagocitos se unan y “coman” los
fragmentos de la célula.
¿Por qué las células se someten a apoptosis?
Muchas células en el cuerpo humano tienen la capacidad inherente para
experimentar apoptosis (de la misma manera que tienen la capacidad
inherente para copiar su ADN o descomponer los combustibles).
Básicamente, la apoptosis es una forma general y conveniente para
eliminar las células que ya no deberían formar parte del organismo.
Algunas células necesitan ser "eliminadas" durante el desarrollo; por
ejemplo, para tallar gradualmente una estructura intrincada como una
mano de un bloque más grande de tejido.
Algunas células son anormales y podrían lastimar el resto del organismo si
sobreviven, como las células con infecciones virales o daños en el ADN.
Las células en un organismo adulto pueden eliminarse para mantener el
equilibrio, para dar lugar a nuevas células o eliminar células necesarias
solo para tareas temporales.
 La apoptosis es parte del desarrollo
En muchos organismos, la muerte celular programada es una parte
normal del desarrollo. En algunos casos, la apoptosis durante el
desarrollo ocurre de una manera muy predecible: en la lombriz C.
elegans, células morirán por apoptosis a medida que el gusano se
desarrolla de una sola célula a un adulto.

La apoptosis también desempeña un papel clave en el desarrollo

humano. Por ejemplo, el desarrollo de la mano empezó como un bloque
de tejido parecido a una paleta cuando es un embrión. El bloque fue
“tallado” en dedos por la apoptosis de las células entre los dedos en
desarrollo.
Este proceso ocurre en todo tipo de especies vertebradas que tienen dedos en
manos o pies, y menos apoptosis da lugar a más membrana entre los dedos. A
veces, si sucede un error pequeño durante el desarrollo del dedo de la mano o
pie, la apoptosis puede ser incompleta (y genera, por ejemplo, dedos del pie
fusionados).
Otros ejemplos de la apoptosis durante el desarrollo normal incluyen la pérdida
de la cola de un renacuajo conforme se convierte en una rana, y la eliminación
de las neuronas innecesarias cuando los circuitos neuronales en el cerebro se
están "conectando".
 La apoptosis puede eliminar las células
infectadas o cancerosas
En algunos casos, una célula puede ser una amenaza para el resto
del cuerpo si sobrevive. Por ejemplo, este puede ser el caso de
células con ADN dañado, células precancerosas y células infectadas
por virus. Si estas células experimentan apoptosis, se elimina la
amenaza (como cáncer o propagación de una infección viral) para el
resto del organismo.
Cuando su ADN está dañado, usualmente la célula detectará el
daño e intentará repararlo. Si el daño es irreparable, la célula
normalmente se enviará a sí misma a la apoptosis, y así asegura que
no transmitirá su ADN dañado. Cuando las células tienen ADN
dañado, pero no pueden realizar la apoptosis, pueden estar en
camino hacia el cáncer.
A veces, las células precancerosas que han evitado las señales internas de la
apoptosis son detectadas por las células inmunes, que intentan activar la apoptosis
a través de un camino de señalización externo. Las células de cáncer exitosas, sin
embargo, logran evitar las señales internas y externas que normalmente activarían
la apoptosis. Esto les permite dividirse sin control y acumular mutaciones (cambios
en su ADN).
 La apoptosis es la clave para la función
inmunitaria
La apoptosis también desempeña un papel esencial en el desarrollo y el
mantenimiento de un sistema inmunitario sano. Cuando se producen
inicialmente los linfocitos B y T (células inmunes que se unen a moléculas
específicas), se prueban para ver si reaccionan contra cualquiera de los
componentes “propios” del cuerpo. Las células que lo hacen son
eliminadas enseguida mediante apoptosis. Si este proceso falla, las células
auto reactivas pueden liberarse en el cuerpo, donde pueden atacar tejidos
y causar padecimientos autoinmunes.
La apoptosis también desempeña un papel importante en permitir que el
sistema inmunitario apague su respuesta a un patógeno. Cuando se
detecta un patógeno, las células inmunes que lo reconocen se dividen
ampliamente, y experimentan un aumento enorme en números con el
propósito de destruir el patógeno. Una vez que este se eliminó del
cuerpo, la gran cantidad de células inmunes específicas del patógeno ya
no son necesarias y deben retirarse por apoptosis para mantener la
homeostasis (equilibrio) en el sistema inmunitario.