PARTE 2: BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

El cáncer es un crecimiento incontrolado celular. El proceso de división celular depende de una secuencia
muy controlada de eventos. Estos eventos dependen de niveles adecuados de transcripción y traducción de
determinados genes. Cuando este proceso no ocurre de manera correcta, puede resultar en un crecimiento
irregular de la célula. De los aproximadamente 30 000 genes que actualmente se cree que existen en el
genoma humano, hay un pequeño subconjunto que parece ser particularmente importante en la prevención,
el desarrollo y la progresión del cáncer. Se ha visto a estos genes con un mal funcionamiento o sin
funcionamiento en muchos tipos de cáncer.

 Protooncogenes
 Genes supresores de tumores

Los protooncogenes son genes normales que regulan el crecimiento celular, en sentido positivo, es decir, a
modo de “aceleradores”. Algunos tipos de protooncogenes son:

 Factores de crecimiento.
 Receptores de membrana.
 Factor de transcripción.
 Ciclinas.

Los protooncogenes desencadenan la activación de proteínas de señalización intracelulares que transmiten

el mensaje al interior del núcleo celular, activando factores de transcripción. Finalmente estos factores
activan a los genes requeridos para el crecimiento y proliferación celular. Los oncogenes son versiones
anómalas, patológicas (enfermas), de los protooncogenes, caracterizadas por su presencia excesivamente
activa.

El paso/activación que se produce de un protooncogen a un oncogen se puede dar por diferentes mecanismos
que son:

 Translocación: desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el mismo

cromosoma. El resultado es un cromosoma híbrido, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una
alteración en la transcripción.
 Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de ADN.
 Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, esto quiere decir que
tienen 2 copias de cada gen. En algunas circunstancias una de estas copias puede multiplicarse miles
de veces, aumentando su tasa de expresión y dando lugar a la amplificación del gen. Este mecanismo
es uno de los que más habituales implicado en la carcinogénesis.
 Mutagénesis por inserción: está producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del
huésped.
- Herpesvirus: como el virus de Epstein Barr en relación más con el linfoma de Burkitt y el
carcinoma nasofaríngeo.
- Hepadnavirus: como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma.
- Papilomavirus: en relación con el carcinoma de cérvix, anorrectales, esófago y piel.

Uno de los principales protooncogenes es el gen "Ras". Este gen pertenece a una gran familia de proteínas
fijadoras de GTP y ayuda a transmitir señales desde los receptores de la superficie celular al núcleo.

Una mutación en este gen produce una proteína hiperactiva (oncogén) y basta con que una de las dos
copias del gen sufra el cambio para que la célula pierda el control de la división.

Este gen es uno de los más importantes en la carcinogénesis por encontrarse en la mayoría de estos.

La activación de oncogenes no constituye la única vía hacia la malignidad. En la gran mayoría de los
cánceres la transformación maligna es resultado de la combinación de la activación de oncogenes y la
anormal inactivación de genes supresores de tumores. Estos genes de forma natural ejercen una acción de
freno a la proliferación celular, y es su inactivación inapropiada la que acelera la división celular.

Se conocen varios genes supresores de tumores cuyas funciones biológicas normales incluyen:

 Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN.

 Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte.
 Factores de Transcripción.
 Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular. – Proteínas que participan en la
regulación de la Apoptosis.

El daño en el DNA en un suceso muy frecuente a lo largo de la vida. No sólo los factores del ambiente,
como el humo del tabaco o las radiaciones, lesionan el DNA, también lo hacen constantemente los productos
de las reacciones químicas que ocurren normalmente dentro de las células. Es por eso que es fundamental el
buen funcionamiento de otro grupo de genes, los llamados genes reparadores del DNA. Cuando estos
fallan las células no pueden repararse a sí mismas, provocando la acumulación creciente de mutaciones en
otros genes.
Los genes apoptóticos inducen al suicido celular ante la falta de reparación del DNA.

Entre los genes supresores de tumores destacan el gen Rb (retinoblastoma) y p53.

El gen p53 fue descubierto en 1979 y hasta la fecha es uno de los más importantes genes relacionados con el
cáncer. Este gen, localizado en el cromosoma 17, produce una proteína que funciona como factor de
transcripción. Los genes controlados por el p53 están involucrados en la división y viabilidad celular. Como
otros supresores de tumores, la proteína p53 funciona previniendo el crecimiento irregular de la célula.

La proteína p53 interactúa directamente con el ADN. Cuando el ADN se daña o algún otro
malfuncionamiento es detectado, el p53 tiene el poder de accionar la muerte celular o apoptosis. El papel
crucial del p53 en mantener el funcionamiento apropiado de los procesos celulares se reafirma por el hecho
de que el gen p53
está defectuoso en acerca de la mitad de todos los tumores, sin importar de que tipo sean o su origen. Las
mutaciones que desactivan el gen p53 pueden ser adquiridas de manera esporádica a lo largo de la vida o
pueden ser heredadas.

Una única mutación no es suficiente para convertir una célula sana típica en una célula cancerosa que
prolifere sin restricciones. Existen evidencias que indican que, en realidad, la génesis de un cáncer
requiere que se produzcan, en la misma célula, varias mutaciones independientes, y estas incrementan
su incidencia abruptamente con la edad.

El cáncer, entonces, suele ser el resultado de mutaciones que aparecen en el curso de la vida durante una
exposición a distintos tipos de carcinógenos (factores promotores de cáncer), que incluyen una compleja
interacción entre factores ambientales (exógenos) y genéticos (endógenos).

Característica Oncogenes Genes supresores de tumores

Alteración del ciclo celular
Expresión
Origen de la mutación
Por activación Por inactivación
Dominante (mutación de un Recesiva (mutaciones de ambos
alelo) alelos o mutación de uno con
pérdida o reducción de la
homocigocidad del segundo)
Se origina en el tejido somático, Presente en células germinales
no es hereditaria (hereditarias) o en células
somáticas