Farmacodinamia

FÁRMACO: Un fármaco es una sustancia química que produce un efecto biológico.

Los fármacos originan respuestas celulares existentes en el organismo, aumentan o disminuyen la magnitud o la
velocidad de los procesos propios de la célula. Para que estas respuestas celulares existan, debe producirse la
interacción entre el fármaco y elementos celulares (de carácter reversible).

FARMACODINAMIA: La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus
mecanismos de acción. La farmacodinamia se refiere a los efectos del fármaco en el organismo.

DIANAS PARA LA ACCION FARMACOLOGICA:

En el organismo hay incontable cantidad de moléculas, a las que se podría unir un fármaco, pero muchas de éstas no
van a producir respuesta celular alguna.
Son cuatro los tipos de proteínas reguladoras que suelen actuar como Diana primaria de los fármacos:
● Receptores
● Enzimas
● Moléculas transportadoras
● Canales iónicos

RECEPTORES:  el receptor es toda estructura en el organismo que recibe estímulos desencadenando una
respuesta. Un receptor farmacológico es cuando una molécula se le une al fármaco selectivamente y la modifica,
produce cambios elementales en las células.
Características:
➔ Afinidad elevada. La capacidad de unirse aun en concentraciones muy bajas, medidas por la constante
de disociación velocidad de formación.
- Con menor constante de disociación menos afinidad tiene un fármaco
➔ Especificidad. La capacidad de distinguir una molécula de otra a pesar de poseer pequeñas diferencias
estructurales.

Actividad Intrínseca: Capacidad del Fármaco para generar una respuesta al unirse a un receptor.

Un Fármaco con Afinidad y Actividad Intrínseca --> AGONISTA

Un Fármaco con Afinidad y SIN Actividad Intrínseca --> ANTAGONISTA

CLASIFICACION DE RECEPTORES
RECEPTORES IONOTROPICOS
Son los receptores sobre los que actúan los neurotransmisores rápidos, la mayoría de los neurotransmisores
excitadores como la acetilcolina en la placa neuromuscular o el glutamato en el sistema nervioso central. Aumentan
la permeabilidad de sodio y potasio y en algunos casos también de calcio.  
La acción del neurotransmisor alcanza un valor máximo en una fracción de milisegundos y normalmente desaparece
en unos pocos milisegundos. Ejemplo: receptor nicotínico acetilcolínico, receptor GABA.

RECEPTOR NICOTINICO O DE ACETILCOLINA - Se encuentran en el SNC y el musculo esquelético.

Se forma por el ensamblaje de cuatro tipos diferentes de subunidades denominadas Alfa, beta, Gamma y Delta. La
estructura es pentamérica, con dos moléculas α, una β, una γ y una Δ. Posee dos zonas de unión para la
acetilcolina. Cuando las moléculas de acetilcolina se unen, se produce un cambio de configuración en la porción
extracelular del receptor qué pliega a las subunidades α, haciendo que los segmentos retorcidos giren y abran el
canal.

RECEPTORES DEL GABA/GLUTAMATO

Inhiben las acciones del SNC.
Abren canales para el ingreso de Cloro que hiperpolariza las membranas.

MODULADORES ALOSTÉRICOS → Además del lugar de unión al agonista (actualmente conocido como lugar de unión
ortostérico), al que también se unen los antagonistas competitivos, las proteínas receptoras poseen muchos otros
lugares de unión (alostéricos) a través de los cuales los fármacos pueden afectar a la función del receptor de varias
formas, aumentando o reduciendo la afinidad de los agonistas por su lugar de unión, modificando la eficacia o
produciendo una respuesta ellos mismos. Por ejemplo: BZD

RECEPTORES METABOTRÓPICOS (Proteínas G)

Los receptores acoplados a proteína G consisten en una sola cadena polipeptídica. Su estructura característica
comprende 7 hélices alfa transmembrana, similar a la de los canales iónicos, con un dominio n-terminal extracelular
y un dominio C-terminal intracelular. 
Los receptores acoplados a la proteína G se dividen en tres familias:
● La familia A es la más numerosa y comprende a la mayoría de los receptores de monoaminas, neuropéptidos
y quimiocinas;
● La familia B engloba receptores de otros péptidos como la calcitonina y el glucagón;
● La familia C es la más pequeña y sus principales miembros son los receptores metabotropos de glutamato y
GABA.

Las PROTEINAS G Son proteínas intermediarias que se denominan proteínas G debido a su interacción con los
nucleótidos de guanina, el guanosín trifosfato, y el guanosín difosfato. La proteína G consta de tres subunidades: la α
alfa -que se encuentra unida al guanosin difosfato cuando está inactiva-, la ß beta y la γ gamma.
El producto suele ser un 2º mensajero y la amplificación aumenta antes de que tenga lugar la respuesta celular final.
● El adenilato ciclasa. Enzima responsable de la formación de AMP cíclico, se activa cuando la subunidad α se
separa del complejo unida al guanosín trifosfato; 
● La fosfolipasa C. Responsable de la formación de fosfato de inositol y de acilglicerol; 
● Los canales iónicos. Especialmente de los canales de calcio y potasio; 
● La cinasa RHO/RHO. Un sistema que controla numerosas vías de señalización que regulan el crecimiento y la
proliferación celular. También La regulación de la contracción del músculo liso.

Receptores Ach: NICOTINICOS (en sistema nervioso o ganglios) y MUSCARINICOS (en placa motora, musculo)
- Muscarinicos: M1, M2, M3, M4, M5.
M1 --> Gástricos (Aumentan el peristaltismo, relajan esfínteres)
M2 --> Cardíacos (inhiben la Contractilidad y la Frecuencia Cardíaca)
M3 --> Musculo liso, bronquial y vascular / Glándulas (aumenta la secreción exocrina y la contracc.
Del musculo liso bronquial e intestinal, relajacion del musculo liso vascular)
M4 --> Endotelio y Útero
M5 --> No se reconoce ubicación

Los impares (1, 3 y 5) actúan sobre proteína GQ.

Los receptores 2 y 4 actuan sobre proteina Gi ( G inibidora).
Receptores
Subtipos Efectos principales
asociados
Gq Aminas, Activa fosfolipasa C --> rompe el fosfatidil inosiltol difosafo (PIP2)en: Excitatorio
péptidos y ● DAG --> Estimula PKc --> Aumenta la apertura de canales de Calcio -->
prostanoides Ingreso de Calcio
● IP3 (inositol trifosfato) entra al citosol --> Se une a receptores de IP3
en el Retículo Endoplasmático Liso que permite la salida de Ca.
El calcio se une a la Calmodulina que activa a una Kinasa de la Cadena
liviana de Miosina (KCLM) que fosforila a la cadena Liviana de Miosina
(CLM) que se contrae y produce la CONTRACCION MUSCULAR del Musculo
Liso.

Necesita un proceso de Autorregulacion

PKc también fosforila a una Fosfatasa en el citosol que desfosforila a la
Cadena Liviana de Miosina fosforilada inhibiendo la CONTRACCION.
Gs Asoiada a recept Adrenalina se una al receptor de B2 que estimula la adenil ciclasa, Inhibitorio
B2. aumenta el AMPc, activa a la PKA, que fosforila a la Kinasa de la Cadena
O B1 de corazon. liviana de Miosina (KCLM) que produce su INACTIVACION no puede
De muchas foforilar la CLM (porque ya esta fosforilada la Kinasa) y a causa de esto
aminas, provoca la RELAJACION MUSCULAR
catecolaminas,
histamina y Para regular este mecanismo la PDE (Fosfodiesterasa) inhibe al AMPc
serotonina. rompiéndolo en 5`AMPc (5 prima AMPc ).No se estimula así la PTKa y no
se produce la cascada de relajación.
Gi Comparte con αs, más Inhibe la adenilciclasa, disminuye el AMPc y disminuye la entrada Inhibitorio
opioides y receptores de Ca, aumenta entrada K.
cannabinoides.

Receptores Adrenérgicos - Sistema Nervioso Simpático

La Adrenalina se une a α1, α2, β1, ,β2
La Noradrenalina no se une a β2, se une a α1, α2 y b1.

Asociado a
Receptor Efectos
Proteína..
Corazon: Aumenta Frecuencia Cardíaca, Aumenta Ionotropismo (Contractilidad)
α1 Gq Ojo: Midriasis
Musculo Liso Vascular: Contraccion
Genito Urinario: Aumenta la Contractilidad
Hígado: Glucogenólisis
Son receptores presinápticos en el SNC que disminuyen la secreción de Noradrenalina.
α2 Gi
Corazón: Aumenta la FC y Contractilidad
β1 Riñón, aparato yuxtaglomerular - Liberación de Renina que inicia el SRAA
Gs Páncreas: Aumento de Insulina
Músculo Liso Bronquial
β2 Musculo Liso Vascular Induce la Relajación
Musculo Liso Uterino
Vinculados a la Lipólisis
β3
RECEPTORES DE LIGANDO DE CINASAS
Intervienen en las acciones de un amplio abanico de mediadores proteicos, como factores de crecimiento y citocinas
y hormonas como la insulina. Sus efectos inciden principalmente en la transcripción génica. Son proteínas de gran
tamaño.
Desempeñan una destacada función en el control de la división celular, el crecimiento y la diferenciación, la
inflamación, la reparación tisular, la apoptosis y las respuestas inmunitarias.
RECEPTORES NUCLEARES
Estos receptores regulan la transcripción génica. Son ejemplos los estrógenos y los glucocorticoides. En el
citoplasma celular, su unión al ligando esteroideo provoca la translocación al compartimiento nuclear. Otras
hormonas como la hormona tiroidea y la vitamina A y D, liposolubles, y sus derivados, están implicados en la
regulación del crecimiento y el desarrollo. Los receptores nucleares no están insertados en la membrana, sino que
se encuentran en la fase soluble de la célula. Algunos de ellos, cómo los receptores esteroides, adquieren movilidad
tras unirse a su ligando y se traslocan al núcleo desde el citoplasma.

ENZIMAS: Los Fármacos actúan inhibiendo la actividad enzimática (ATPasa Na/K - ECA)

TRANSPORTADORES: (Diuréticos, Antidepresivos)

CANALES IÓNICOS: Dependientes del Voltaje

FASES DE INVESTIGACIÓN

Dentro de las fases de investigación preclínica se encuentra la fase O la cual se lleva a cabo en animales y se evalúa la
eficacia, seguridad, vía de administración y síntesis a gran escala. En ella se realizan estudios de farmacocinética,
farmacodinamia, toxicológicos y forma farmacéutica. 

El proceso de desarrollo de un fármaco en los estudios clínicos involucra las siguientes cuatro fases subsecuentes de
investigación: 

FASE I (EN HUMANOS). Se involucra a personas usualmente voluntarios sanos. Es para determinar la dosis mayor que
pueda darse de forma segura de un nuevo tratamiento sin causar efectos secundarios graves. Aunque el tratamiento
se ha probado en el laboratorio y en estudios en animales, no siempre se puede predecir los efectos secundarios en
personas. Se evalúa seguridad, tolerabilidad, farmacodinamia, farmacocinética, así como interacciones.

FASE II (EN PACIENTES). Si se determina en la fase I que el tratamiento es razonablemente seguro, entonces se
puede someter a un estudio clínico en fase II para determinar si el tratamiento funciona. Participan pacientes que
reciben medicamentos experimentales, se realizan en centros seleccionados. Se evalúa la eficacia y rango de dosis.

FASE III (ESTUDIOS MULTICÉNTRICOS). Comparan la seguridad y eficacia del nuevo tratamiento con el tratamiento
estándar actual. Es decir, el fármaco se compara con las terapéuticas disponibles con el objetivo inicial de demostrar
el perfil de efectos adversos, realizar curvas de dosis-respuesta y definir si el fármaco será de venta libre o bajo
receta.

FASE IV (VIGILANCIA POSCOMERCIALIZACIÓN).  Son todos aquellos que se realizan luego de una vez que fue
aprobada su comercialización. Se busca determinar los eventos adversos menos comunes, conformidad e
interacciones fármaco-fármaco, relación riesgo-beneficios y ajuste de dosis.

Estos experimentos se llevan a cabo en estudios de etapa preclínica, o bien fase 0, porque es una investigación que
se realiza utilizando animales antes de desarrollar cualquier prueba en seres humanos. Se busca adquirir información
acerca de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco candidato para emplearse en
humanos. Se debe probar la eficacia y establecer un margen de seguridad.
Los Estudios Farmacodinámicos tienen como objetivos generales:
- Demostrar en modelos experimentales invitro el efecto terapéutico previsto del nuevo fármaco
- Establecer la relación entre la dosis o concentraciones administradas de nuevos fármacos con la intensidad
y duración de los efectos producidos.

Curvas Dosis Respuestas Graduales:

Estas curvas nos ayudan a interpretar el efecto de un fármaco dado en un sistema biológico.  Es decir, son la
representación de la magnitud de la respuesta farmacológica en función de la concentración de un fármaco.
También nos permite comparar fármacos entre sí. Este tipo de curvas se utilizan en estudios de investigación
preclínicos.

Dos importantes propiedades de los fármacos pueden determinarse mediante las curvas graduales de dosis-
respuesta: eficacia y potencia.
● Las curvas Dosis-Respuesta Gradual (CDR gradual): Se obtienen a partir de experimentación en órgano
aislado, y son útiles para evaluar potencia y eficacia de un fármaco. Un fármaco que presume de ser potente,
alcanza el efecto máximo que es capaz de generar a menores concentraciones. Por otro lado, la eficacia hace
referencia a la respuesta máxima que el fármaco es capaz de generar.
 En cuanto a los efectos, y sobre todo los adversos, la farmacología se cruza con la toxicología cuando la respuesta al
fármaco es un efecto adverso. El efecto terapéutico o buscado es el efecto que se pretende obtener del
medicamento cuando se prescribe para tratar una enfermedad o un síntoma. El efecto no buscado es cualquier
respuesta a un fármaco que es nocivo, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis,
diagnóstico, tratamiento o para modificar funciones fisiológicas. 
 Existe una relación dosis respuesta graduada en el individuo y una relación dosis respuesta cuántica en la
población.

Estas curvas van a llegar a un punto máximo de actividad que significa que la cantidad de receptores para ese
fármaco se encuentran saturados. No tiene que ver con la disponibilidad numérica de los receptores sino con que al
llegar a la actividad máxima, no necesita de los que se encuentran libres en caso de que haya. Por lo tanto las curvas
dosis respuesta graduales tienen un máximo de concentración que se visualiza con la meseta.

Cuando se grafica la concentración del fármaco en las abscisas de manera ARITMÉTICA, la curva tendrá forma
hiperbólica. Si en cambio expresamos la concentración del fármaco de manera LOGARÍTMICA, se obtendrá una curva
que se vuelve sigmoidea.
Logaritmo = A cuanto tengo que elevar 10 para llegar al valor de X
Log10 10= 1 porque a 10 lo tengo que elevar a la 1 para que me de 10.
Log10 1000 = 3 lo tengo que elevar a la 3 para que me de 1000.
El logaritmo permite simplificar la cantidad de fármaco utilizado.
En las curvas logarítmicas se considera que entre el 20 y 80 % la unión del fármaco a sus receptores es una recta. Si
hay comparacion de dos farmacos con la recta en el medio (es decir, con rectas paralelas) significa que ambos se
unen a la mismos receptores por lo tanto son agonistas si es diferente son antagonistas.
AFINIDAD: Es la capacidad de un fármaco de fijarse a su receptor. Depende de la formación de enlaces entre el
fármaco y el receptor. Pueden ser enlaces iónicos, fuerzas de Van Der Waals, puentes de hidrógeno, o interacciones
hidrofóbicas. Este tipo de unión es reversible. (Se mide en abscisas) Pq evalúa cuanto Farmaco necesito
La EFICACIA refleja la capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una respuesta celular. (ordenadas)
Cuando evalúo ambas características puedo decir que evalúo La POTENCIA.
Se mide mediante la concentración efectiva 50. Cuanto mayor es la potencia, menor es la concentración efectiva 50.
- CONCENTRACION MINIMA 50: Es la concentración efectiva para alcanzar el 50% del efecto y refleja la
afinidad del fármaco por el receptor. Cuanto mayor sea la POTENCIA menos es la concentración efectiva 50 y la
curva se desplaza a la izquierda y si la POTENCIA es menor la curva se va a desplazar a la derecha porque aumenta la
concentración mínima 50.
Entonces, nos va a servir para ver el efecto de un fármaco, un efecto particular en un sistema.  De ella podemos ver
la dosis efectiva máxima, la dosis efectiva 50, las toxicidades.  Se podría calcular el margen de seguridad que es la
relación de la dosis letal 1 sobre la dosis efectiva 99.

El efecto máximo del fármaco va a ser el 100% de su las ordenadas (es decir 14) y su concentración efectiva 50 va a
ser la mitad del efecto máximo. Es decir nos van a marcar cuánta cantidad de fármaco es necesario para lograr la
eficacia del medicamento. Ambos logran medir la POTENCIA FARMACOLOGICA.
El que tenga mayor afinidad es decir necesita menos dosis va a ser considerado el fármaco más POTENTE.
Los fármacos que se unen a receptores fisiológicos e imitan los efectos reguladores de compuestos de señalización
endógenos se denominan agonistas. Es decir que posee actividad intrínseca.

La potencia de los agonistas depende de dos parámetros: la afinidad (la tendencia a unirse a receptores) y la
eficacia (la capacidad de iniciar cambios que provocan efectos una vez que se han unido)
Los agonistas completos (que ejercen efectos máximos) tienen una gran eficacia; los agonistas parciales (que
solo originan efectos submáximos) poseen una eficacia intermedia.

Un fármaco que se une a un receptor y muestra una eficacia cero es un antagonista. El antagonismo generalmente
resulta de la competencia con un agonista por el mismo sitio, pero también puede ocurrir al interactuar con otros
sitios de receptor; los antagonistas se unen a receptores sin iniciar esos cambios (tienen afinidad, pero no eficacia).
La curva de un Antagonista va a ser recta porque NO posee eficacia pero SI afinidad porque se une a los receptores
pero no hace nada.
ANTAGONISTA Los antagonistas competitivos son reversibles y tienen similitud estructural con los
COMPETITIVO agonistas. Estos fármacos se caracterizan por producir desplazamientos paralelos a la
derecha sin cambio en la respuesta máxima. Es un fármaco con afinidad por un
receptor pero que carece de eficacia intrínseca, que compite con el agonista por el
sitio de unión primario en el receptor. 
ANTAGONISTA NO Los antagonistas no competitivos producen una unión al receptor muy intensa. 
COMPETITIVO También el antagonismo no competitivo puede ser producido por un antagonista que
se une a un sitio del receptor distinto del agonista primario y cambia de ese modo la
afinidad al receptor por el agonista, entonces la afinidad del receptor por el agonista
disminuye por el antagonista.

ANTAGONISTA PARCIAL Un agonista parcial es un fármaco con una baja eficacia intrínseca. 

● Cuando el fármaco A se une a un fármaco B (antagonista competitivo) se une reversiblemente al receptor

careciendo de actividad intrínseca, y esto hace que la curva se desplaze a la derecha.
● Cuando el fármaco A se une a un fármaco B (antagonista no competitivo) que se une irreversiblemente al
receptor, la curva va cayendo con respecto a la dosis efectiva máxima.

El agonismo y antagonismo farmacológico sería entonces la interacción del fármaco con el receptor.
El agonismo y antagonismo fisiológico es cuando el fármaco inhibe o estimula indirectamente los efectos celulares
o fisiológicos del agonista.

Factores que regulan la presencia y actividad de los receptores en un sistema determinado:

● Variación en el No de receptores “regulación ascendente” (up-regulation), “regulación descendente” (down-
regulation).
● Modificaciones en la afinidad.
● Modificaciones en la capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta biológica.

UP- REGULATION:
- Aumento del número de receptores disponibles.
- Aumento de la síntesis de receptores.
- Aumento de la afinidad por los agonistas.
- Aumento de la interacción fármaco- receptor.
EJEMPLO: Betabloqueantes (ATENOLOL, CARVEDILOL, PROPANOLOL)
DOWN-REGULATION:
Modula la respuesta celular ante la sobre estimulación o sobreocupación.
- Disminución de la sensibilidad y respuesta de los receptores.
- Disminución del número de receptores o de la interacción fármaco- receptor.
EJEMPLO: Agonistas BETA 2 (SALBUTAMOL, FORMOTEROL, ETC)
La EFICACIA FARMACOLÓGICA es diferente a la EFICACIA CLÍNICA
La eficacia farmacológica es la capacidad del fármaco de unirse al receptor y generar una respuesta celular. La
eficacia clínica, en cambio, es la concentración de un fármaco requerido para producir un efecto terapéutico en la
mayoría de la población.

Los índices de toxicidad se determinan en el proceso de evaluación toxicológica.  Se realizan estudios de animales y
proporcionan dos números que estiman el riesgo de un químico. 
● NOAEL. Es la dosis más alta utilizada que no produce un aumento estadísticamente significativo en resultados
negativos para la salud ("dosis sin efecto adverso" que podríamos definir como la dosis máxima diaria que no
produce efectos adversos observables en el animal considerado. Normalmente se considera una exposición
crónica (3 meses - 2 años)
● LOAEL. Es la dosis más baja que produce un aumento significativo de la toxicidad (que se define como la dosis
más baja capaz de producir efectos adversos)

VARIABILIDAD FARMACODINÁMICA: 
Los individuos varían poblacionalmente en la magnitud de su rpta a la misma concentración de un mismo fármaco.
Y una persona determinada no siempre responde de la misma manera a la misma concentración del fármaco.
La respuesta al fármaco puede cambiar debido a:
● Enfermedad ● Edad ● Administración previa del fármaco
Los datos sobre la correlación de los niveles de fármaco con la eficacia y la toxicidad deben evaluarse en el contexto
de la variabilidad farmacodinámica de la población. P.ej. GENÉTICA - EDAD - ENFERMEDAD - FÁRMACOS
ADMINISTRADO

La variabilidad farmacodinámica en la población puede analizarse construyendo una Curva de concentración Efecto -
cuantal
● Se evalúan en poblaciones : Es decir, se representa la dosis a la que una fracción de la población presentó el
efecto máximo esperado, en una evaluación de "Todo o nada" (simplemente si presentó o no el efecto,
omitiendo el grado en el que pudo responder al fármaco).
● Son útiles para evaluar efectividad (cumple o no su objetivo) y toxicidad (presencia de efectos adversos),
mediante la obtención de valores que permiten calcular el índice terapéutico del fármaco en cuestión: dosis
tóxica media, dosis efectiva media y dosis letal media (dosis a las que el 50% de la población presentó
efectos adversos, efectos terapéutico y muerte, respectivamente).

Curva de distribución de Frecuencias - Campana de Gaus

Se anotan todos los datos en un gráfico.
Curva de Frecuencia Acumulada
En esta curva se toma un valor de referencia y se le suma el siguiente y el siguiente y así.
Ej, Si al principio mi fármaco actuó en 2 personas y a la hora en otras 4 se suman 2 + 4 y 6 es mi frecuencia
acumulada. Si a la hora siguiente actuó en 7 personas más, se suman 7 mas los 6 totales que tenia osea 13 va a ser
mi frecuencia acumulada,

● DOSIS EFECTIVA
○ DOSIS EFECTIVA 1= Dosis de fármaco requerida para producir un efecto específico en el 1% de la
población.
○ DOSIS EFECTIVA 50 = Dosis de fármaco requerida para producir un efecto específico en el 50% de la
población.
○ DOSIS EFECTIVA 99 = Dosis de fármaco requerida para producir un efecto específico en el 99% de la
población.
 ● En estudios pre clínicos de fármacos la DOSIS TÓXICA se determina en animales de experimentación.
○ DOSIS TÓXICA 1:
○ DOSIS TÓXICA 50:

● ÍNDICE TERAPÉUTICO → Término que refleja cuán selectivo es el medicamento para producir sus efectos
deseados frente a sus efectos adversos. Medida de margen de seguridad
Relación Dosis Tóxica / Dosis Efectiva
○ ÍNDICE TERAPÉUTICO 50: Relación Dosis Tóxica 50 / Dosis Efectiva 50
(En el Gráfico anterior) DT50 = 400mg DE50= 100 mg 400/100 = 4
Significa que tengo que aumentar la dosis efectiva 50, 4 veces para generar el efecto tóxico buscado en el 50% de la
población.
○ ÍNDICE TERAPÉUTICO 99: Relación Dosis Tóxica 1 / Dosis Efectiva 99
(En el Gráfico anterior) DT1 = 190mg DE99= 200 mg 190/200 = 0,95
Significa que tengo que bajar la dosis efectiva 99, 0,95 veces menos para generar el efecto tóxico buscado en el 1%
de la población.
- IT99 = 1 me dice que a la misma dosis que veo el efecto en el 99% de la población estudiada ya hay 1% de la
población con efectos toxicos.
- IT99 > 1 . MÁS SEGURO significa que me tengo que pasar X veces de la dosis efectiva 99 para causar el daño
en el 1% de la población
- IT99 < 1 MENOS SEGURO / MARGEN DE SEGURIDAD ESTRECHO Significa que ya hay efectos toxicos en el
1% de la población con la dosis efectiva 99. Es lo que sucede por ejemplo con la medicación oncológica
donde hay efectos adversos como las náuseas antes del efecto buscado pero lo vale si el resultado es la
remisión de la leucemia por ejemplo

● RANGO TERAPÉUTICO: Rango de concentraciones de un fármaco en estado estable que proporciona eficacia
terapéutica con una toxicidad mínima. (Rango en el cual se puede utilizar un fármaco sin provocar efectos
tóxicos o letales en el organismo vivo) MAYOR RANGO TERAPÉUTICO = MAYOR SEGURIDAD
IT99 es el más adecuado para establecer el rango terapéutico pq queremos saber en qué dosis de fármaco
logramos mayor eficacia en un mayor número de personas y al mismo tiempo causamos menos daño
posible al menor número de personas.

● MARGEN DE SEGURIDAD: MS = [(DT1 - DE99) / DE99] X 100 = IT99 - 1 x 100

Es el % que debemos aumentar la DE99 para obtener la DT1 (toxicidad en el 1% de la población)
Farmacodinamia 2
TIPOS DE RESPUESTA
La interacción entre un fármaco y una diana y sus efectos suceden en periodos de tiempo:
- Largos o mas lentos (de dias a meses)
● DIVISIÓN CEL. ● CRECIMIENTO ● DIFERENCIACIÓN ● MUERTE CEL. ● MEC. DE DEF. DEL HUÉSPED
- Cortos o Rapidos (desde milisegundos a horas):
● EXCITACIÓN ● CONTRACCIÓN ● SECRECIÓN

A Través de Mecanismos de Calcio, regulan la función celular que dependen de los siguientes mecanismos que
regulan o están regulados por la concentración de Ca libre o en el citosol.
- Los canales iónicos y los transportadores de la membrana plasmática.
- El almacenamiento y la liberación de Ca2+ por los orgánulos celulares.
- La regulación dependiente de Ca2+ de diversas proteínas funcionales, como enzimas, proteínas contráctiles
y proteínas vesiculares.

En la regulación de la concentración de Ca intervienen 3 mecanismos fundamentales:

● El control de la entrada de Ca2+. (MECANISMOS DE ENTRADA) → Hay 4 vías principales por las que el Ca
penetra a las células por la membrana plasmática.
1. Los canales de calcio controlados por el voltaje. Hay 5 subtipos:
○ L → Tienen una importancia muy especial en la regulación de la contracción de los músculos
liso y cardíaco
○ T → Median la entrada de Ca2+ a las neuronas en potenciales de membrana cercanos al de
reposo, y pueden controlar la velocidad de repolarización de las neuronas y células
cardíacas, así como varias funciones dependientes del Ca2+, como la regulación de otros
canales, enzimas, etc.
○ N y también los P/Q → Participan en la liberación de neurotransmisores y hormonas
○ R
Entre los fármacos usados en la clínica que actúan directamente sobre algún tipo de canales de calcio está el grupo
de los «antagonistas del Ca2+», compuesto por:
- Dihidropiridinas (p. ej., nifedipino) / verapamilo y el diltiazem (usados por sus efectos cardiovasculares)
- También la gabapentina y la pregabalina (utilizadas para tratar el dolor y la epilepsia)

2. Los canales de calcio controlados por ligandos. Son poco selectivos

El más importante de ellos es el receptor de glutamato del tipo N-metil-d-aspartato (NMDA) que es permeable al
Ca2+ y uno de los que más contribuyen a la captación de Ca2+ por las neuronas postsinápticas. La activación de este
receptor puede inducir fácilmente una entrada de Ca2+ tan cuantiosa que la célula llega a morir.

3. Los canales de calcio regulados por las reservas de Ca2+ (CRR).

Son canales de baja conductancia presentes en la membrana plasmática y que se abren para permitir la entrada de
Ca2+ cuando las reservas del RE se agotan.

4. El intercambio Na+-Ca2+

● El control de la expulsión de Ca2+. El transporte activo del Ca2+ hacia el exterior a través de la membrana
plasmática y hacia el interior a través de las membranas del RE y el RS depende de la actividad de una
ATPasa dependiente del Ca2+. El calcio también es expulsado de las células como intercambio con Na+, a
través de un proceso de intercambio Na+-Ca2
 ● El intercambio de Ca2+ entre el citosol y las reservas intracelulares (MECANISMOS DE LIBERACION)
En la membrana del RE y el RS hay dos tipos fundamentales de canales de calcio, que desempeñan un papel crucial
en el control de la liberación de Ca2+ a partir de estas reservas.:
○ El receptor de trifosfato de inositol
○ Los receptores de rianodina (RyR)

CALMODULINA → El calcio ejerce su control sobre las funciones celulares mediante su capacidad para regular la
actividad de muchas proteínas diferentes, como enzimas (especialmente cinasas y fosfatasas), canales,
transportadores, factores de transcripción, proteínas de vesículas sinápticas, mediante su unión directa a estas
proteínas o a través de una proteína de unión a Ca2+ que sirve de intermediaria entre el Ca2+ y la proteína funcional
regulada; la mejor conocida de esas proteínas de unión es la omnipresente calmodulina. Esta proteína regula al
menos 40 proteínas funcionales diferentes.

EXCITACIÓN → La excitabilidad consiste en la capacidad de una célula para presentar una respuesta eléctrica
regenerativa de «todo o nada» cuando se despolariza su membrana; esta respuesta de la membrana se denomina
potencial de acción.
Es más común en neuronas, células musculares y células glandulares.

Potencial de acción:
1. Desigualdad entre las concentraciones de Na+ y K+ a ambos lados de la membrana.
2. Aumento de la permeabilidad al Na+ provoca una corriente de entrada (despolarizante) de Na+
3. Despolarización de la membrana, abre los canales de sodio, permitiendo el flujo de Na+ hacia el interior, lo
que despolariza aún más la membrana.
Se trata de un proceso regenerativo y el aumento de la permeabilidad al Na+ basta para acercar el potencial
de membrana a su potencial de equilibrio.
4. Los canales se inactivan rápidamente y la membrana tiende a volver a su estado de reposo.
5. Apertura de los canales de K+ dependientes del voltaje, ayuda a la repolarización de la membra
Esto significa que los canales de potasio se abren más tarde que los de sodio y contribuyen a que el potencial de
acción termine

- Los fármacos o mediadores que reducen los canales de K → Reducen la excitabilidad de la membrana
- Los inhibidores de la función de los canales de sodio o calcio ejercen el mismo efecto.
- El bloqueo de los canales de K+ o la activación de los de Na+ o Ca2+ aumenta la excitabilidad.
LOS FÁRMACOS ACTÚAN MODIFICANDO LA FUNCIÓN DE LOS CANALES

CONTRACCION MUSCULAR →
Aunque en todos los tipos de músculo las bases moleculares esenciales de la contracción son muy similares (una
interacción entre la actina y la miosina, alimentada por el ATP e iniciada por un aumento de la concentración de
[Ca2+]), existen diferencias entre ellos y allí es donde los fármacos y mediadores químicos van a actuar. Estas
diferencias radican en:
● La interconexión entre los fenómenos observados en la membrana y el incremento de [Ca2+]
● El mecanismo por el que la [Ca2+] regula la contracción.

Músculo Esquelético
El músculo esquelético posee una disposición de túbulos T transversales
1. El potencial de acción de la membrana plasmática depende de los canales de sodio controlados por voltaje.
2. La membrana de los túbulos T contiene canales de calcio controlados por voltaje denominados receptores
de dihidropiridina (DHPR) que responden a la despolarización de la membrana tras la llegada de un PA.
 Están situados extremadamente próximos a los
receptores de rianodina (RyR) en la membrana
del RS adyacente.
3. Acoplamiento directo entre los DHPR del túbulo T
y los RyR del RS provoca la apertura de los RyR al
despolarizarse la membrana y liberan Ca2+ del RS
al sarcolema
4. El Ca2+ se une a la troponina (una proteína que
normalmente bloquea la interacción entre la
actina y la miosina).
5. La troponina se aparta y permite que se ponga en
marcha la maquinaria contráctil.
6. La liberación de Ca2+ es rápida y breve y el
músculo responde con un «tirón» de corta
duración

Mecanismo relativamente rápido y directo por consiguiente, es menos sensible a la modulación farmacológica.

Músculo Cardíaco
1. La configuración del potencial de acción cardíaco varía entre las distintas partes del corazón, pero
normalmente presenta una «meseta» que
dura varios cientos de milisegundos tras la
despolarización rápida inicial con la apertura
de Canales de Na
2. Los túbulos T del músculo cardíaco contienen
canales de calcio tipo L que se abren durante
esta meseta y permiten que entre Ca2+.
3. Esta entrada de Ca2+ actúa sobre los RyR (un
tipo molecular distinto de los presentes en el
músculo esquelético) para liberar Ca2+ del RS.
(La entrada de Ca2+ por los canales de calcio
controlados por voltaje inicia la liberación de Ca2+ a
través de la activación de los RyR sensibles al Ca2+.)
4. El Ca2+ se une a la troponina (una proteína
que normalmente bloquea la interacción entre
la actina y la miosina).
5. La troponina se aparta y permite que se ponga en marcha la maquinaria contráctil.

La liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ a través de los RyR podría participar en algunos tipos de arritmias cardíacas.
Los efectos antiarrítmicos de la flecainida y los b-bloq se deberían en parte a su capacidad de reducir esta liberación

El salbutamol por ejemplo es agonista b2 que produce relajación en el músculo liso bronquios pero a dosis muy grandes
pierde selectividad y se une y activa los receptores b1 que produce la contracción del músculo cardíaco.
receptor alfa1 que al activar al IP3 activa las ryr (rianodina)

FOSFOLAMBAN → habitualmente inhibe la bomba ATPasa que provoca el ingreso de Ca al Retículo sarcoplásmico,
inhibiendo la entrada del mismo al RS. Cuando se fosforila por la Protein Kinasa A este Fosfolamban Fosforilado
suprime la inhibición de la ATPasa por lo que esta queda activada permitiendo el ingreso de Ca al RS que luego sale por
RyR generando la CONTRACCIÓN.
El fosfolamban está solo en el músculo cardiaco.
La Protein Kinasa A en otros músculos provoca la relajación a través del mecanismo de Proteína Gs (Receptores Beta)

Músculo Liso
El potencial de acción del músculo liso es un proceso bastante «perezoso e impreciso» y se propaga por el tejido de
una forma mucho más lenta y vacilante.

1. a) El PA se origina en los CaC tipo L, no en los canales de Na.

b) Las células musculares lisas poseen
Receptores P2X, canales catiónicos
controlados por ligandos, que permiten
que entre Ca cuando es activado por el
ATP liberado por los nervios del sistema
autónomo.
2. No necesita PA cuando un Agonista
como (NA o Histamina) se une a
Receptores de Proteína G que regulan la
formación de Trifosfato de Inositol (IP3).
3. El IP3 se une a Receptores de IP3
4. La inducción de Ca liberado por los
Canales de Ca provocan la apertura de
las RyR que liberan Ca2+
1. El Ca2+ liberado se une a la Calmodulina.
2. La unión activa una Cinasa de Cadenas Ligeras de Miosina que fosforilan la Miosina para que ésta se separe
de los filamentos de actina y se produzca la CONTRACCIÓN.

Una segunda enzima, la Miosina fosfatasa, invierte el proceso de fosforilación y relaja el músculo.
● Ambas enzimas están reguladas por nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc)
● Ejercen un efecto equilibrado

SECRECIÓN → La mayoría de los mediadores químicos se conservan en vesículas de almacenamiento y se liberan

por exocitosis. Algunos se sintetizan según las necesidades y se liberan por difusión o por mediación de
transportadores de membrana.
- A favor del gradiente de concentración → DIFUSIÓN SIMPLE
- En contra del gradiente de concentración → DIFUSION FACILITADA
- Intercambiador Ca/Na a través de bomba Na/K ATPasa

● Exocitosis = Se pone en marcha cuando aumenta la concentración de Ca. Supone una fusión entre las
membranas de las vesículas sinápticas y la superficie interna de la membrana plasmática. Las vesículas se
han cargado previamente con los neurotransmisores almacenados y la liberación se produce en cantidades
discretas.
Tras la liberación de sus contenidos, las vesículas se reciclan y se cargan de nuevo con el neurotransmisor.
Muchas células secretoras contienen más de un tipo de vesícula, las cuales contienen distintos mediadores que se
secretan de forma independiente.
Los mediadores no almacenados, como los prostanoides y el ácido nítrico, se liberan tras aumentos de la
concentración de Ca que activan las enzimas responsables de su síntesis.

Los fármacos que interactúan con los mecanismos de transporte de la membrana pueden liberar directamente desde
el citosol los mediadores almacenados (p. Ej., neurotransmisores) con independencia del calcio y la exocitosis.