SEMINARIO BIOQUIMICA

La mayoría de los efectos antidiabéticos de los agonistas de PPARβ / δ implican la activación

de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK)

Esta revisión resume los conocimientos mecanicistas recientes sobre los efectos antidiabéticos
de la vía PPARβ / δ-AMPK y cómo se relaciona con la regulación al alza de la captación de
glucosa, la remodelación muscular, la oxidación mejorada de ácidos grasos y la autofagia, así
como la inhibición del estrés y la inflamación del retículo endoplásmico

Sin embargo, en esta etapa temprana, los sujetos están asintomáticos, con valores glucémicos
cercanos a los niveles normales porque los islotes pancreáticos suelen responder aumentando
la secreción de insulina para mantener la normoglucemia en un proceso conocido como
compensación de células β (aquí podemos hablar de lo importante que es tomar pruebas de
insulina con el homa y demás) Con el tiempo, la compensación de las células β para la
resistencia a la insulina falla, lo que resulta en hiperglucemia en ayunas y el establecimiento de
diabetes mellitus tipo 2. “The aetiology and molecular landscape of insulin resistance”

Entre las nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de la resistencia a la insulina

inducida por la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, los agonistas β / δ del receptor activado
por proliferador de peroxisoma (PPAR) son prometedores. Se ha informado que los ligandos de
este receptor nuclear mejoran la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2
principalmente mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un
regulador central de múltiples vías metabólicas

Esta revisión resume los conocimientos mecanicistas recientes sobre cómo PPARβ / δ activa
AMPK para mejorar la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2.

PPAR Y FUNCIONES DE AMPK

La transcripción del ADN es el primer proceso de la expresión genética, mediante el cual se

transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de proteína
utilizando diversos ARN como intermediarios. Durante la transcripción genética, las secuencias
de ADN son copiadas a ARN mediante una enzima llamada ARN polimerasa (ARNp) la cual
sintetiza un ARN mensajero que mantiene la información de la secuencia del ADN. De esta
manera, la transcripción del ADN también podría llamarse síntesis del ARN mensajero.

TCPTP45 y PARP

El receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) δ juega un papel fundamental

en la homeostasis metabólica a través de su efecto sobre la señalización de la insulina. Aunque
se postulan diversas acciones genómicas de PPARδ, los mecanismos moleculares específicos
mediante los cuales PPARδ controla la señalización de la insulina no se han dilucidado por
completo. Aquí demostramos que la activación a corto plazo de PPARδ da como resultado la
formación de un complejo estable con la isoforma de la proteína tirosina fosfatasa 45 de células
T nucleares (TCPTP45). Esta interacción de PPARδ con TCPTP45 bloqueó la translocación de
TCPTP45 al citoplasma, impidiendo así su interacción con el receptor de insulina, que inhibe la
señalización de insulina. La interacción de PPARδ con TCPTP45 atenuó la resistencia a la
insulina inducida por la interleucina 6, lo que llevó a la retención de TCPTP45 en el núcleo, lo
que facilitó la desactivación del transductor de señales y el activador de la transcripción 3
(STAT3), supresor de la señal de señalización de citocinas 3 (SOCS3). Finalmente, el PPARδ
activado por GW501516 mejoró la señalización de la insulina y la intolerancia a la glucosa en
ratones alimentados con una dieta alta en grasas a través de su interacción con TCPTP45.
Esta nueva interacción de PPARδ constituye el componente más aguas arriba identificado del
mecanismo que regula a la baja la señalización de la insulina.

Muchos de los genes diana regulados por PPARβ / δ están involucrados en el

metabolismo de lípidos y glucosa, reparación de tejidos e inflamación

Los ligandos naturales de todos los isotipos de PPAR son FA poliinsaturados y saturados y sus
derivados, pero la mayoría de ellos muestran poca selectividad por isotipo de receptor o tienen
un km muy alta y por eso se ven en la necesidad de crear fármacos sintéticos

El desarrollo de varios ligandos sintéticos con alta afinidad y especificidad por PPARβ / δ
(GW501516, GW0742 y L-165041) ha ayudado a comprender las funciones y la farmacología
de este receptor nuclear [6] (Figura 1)

Durante los últimos veinte años, muchos estudios han demostrado de manera contundente que
PPARβ / δ es crucial para regular el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa.
En consecuencia, su activación es especialmente útil en modelos experimentales para prevenir
la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2 y los trastornos metabólicos asociados.

Curiosamente, muchos de los efectos antidiabéticos de los activadores de PPARβ / δ implican

la activación de AMPK

- Creería que primero demos una explicación de esta vía, cómo se activan, sus
reguladores e inhibidores y por qué es importante mantenerla activa tanto en la vida
cotidiana como en patologías como la DT2 para luego entrar de lleno con el receptor

FUNCIONAMIENTO DEL RECEPTOR NUCLEAR

https://www.youtube.com/watch?v=T0-fRSvNWjE
https://www.youtube.com/watch?v=t8Bh_BR0_pE
Es un receptor nuclear que se encuentra en el núcleo y permanece allí de forma inactiva si no
está el ligando. El PPARβ/δ se puede activar por diferentes ligandos de naturaleza lipídica o
por agonistas sintéticos. Una vez unido al ligando se va a unir a la proteína RXR (receptor de
ácido retinoico) y forman un heterodímero. Luego este heterodímero se traslada al núcleo y se
une a los elementos de respuesta del proliferador de peroxisomas (PPRE) e inicia la
transcripción de genes, dando lugar ARNm que sale del núcleo para formar proteínas
implicadas en la actividad celular. El receptor se expresa de forma casi ubicua (en todos los
tejidos), aunque es más abundante en tejidos metabólicamente activos, especialmente en
órganos/células asociadas con el metabolismo de ácidos grasos (AG), tales como músculo
esquelético y cardíaco, hepatocitos y adipocitos, y en macrófagos. Eso regula la expresión de
muchos genes implicados en el metabolismo de los lípidos y la homeostasis de la glucosa, así
como la inflamación. El estado de activación de PPARβ/δ depende de la presencia de tejido
ligandos específicos y el reclutamiento de coactivadores y correpresores.

OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA

Bien ¿qué sucede el tejido adiposo obeso?

La expansión del tejido adiposo promueve la transición a una disfunción metabólica a un

fenotipo disfuncional.

HIPERTROFIA DE ADIPOCITOS

A medida que se desarrolla la obesidad, los adipocitos se hipertrofian debido al aumento del
almacenamiento de TG y su capacidad de almacenarlos se va perdiendo esto causa
irregularidades en el metabolismo de estos. Los adipocitos hipertróficos con frecuencia se
desregulan, estrés celular que se produce por ejemplo cuando las proteínas no se pliegan o
codifican correctamente ocasionando una respuesta defensiva que implica la activación de una
vía de señalización para restaurar la capacidad de plegado, esta respuesta involucra la
activación de vías proinflamatorias y en caso de no restaurar el plegamiento se induce a la
apoptosis. (JKN, FOXO). También interrumpe la vía de señalización a la insulina.

Esta respuesta inflamatoria activará las cascadas que involucran receptores tipo Toll (TLR) que
que son un componente esencial de la respuesta inmune innata y adaptativa, pues se encargan
del reconocimiento de los diferentes agentes patógenos y desencadenan respuestas dirigidas a
eliminarlos y ya vamos a ver un ejemplo y el por qué sucede está expresión. También rutas
proinflamatorias que involucran a los factores de necrosis tumoral (TNF) e IL-6 (citoquinas
conocidas por generar repuestos proinflamatorias) que reducen aún más la sensibilidad a la
insulina.
Como es bien sabido la resistencia a la insulina provocará un aumento de la lipólisis a nivel del
tejido adiposo y por ende la posterior liberación de ácidos grasos libres a la circulación que
provocan una disminución en la captación de glucosa y aumento de la resistencia a la insulina
en los tejidos. Adicionalmente, el aumento en los niveles circulantes de FFA conduce a un
mayor almacenamiento visceral de lípidos, lo que lleva a efectos 'lipotóxicos' en el hígado, el
músculo esquelético, el páncreas y el corazón, y contribuye a la resistencia a la insulina en
estos tejidos.

RESISTENCIA A LA INSULINA

Bien, en RI estos ácidos grasos libres en sangre producto de la lipólisis a nivel hepático,
viajarán al hígado y esta incrementada disponibilidad de ácidos grasos conduce a una mayor
secreción de proteínas de muy baja densidad o VLDL; esta la lipoproteína sintetizada por el
hígado se encarga de transportar triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos
principalmente hacia otros tejidos. lipoproteína caracterizadas por exportar los triglicéridos en
sangre. Cualquier condición que aumente el flujo de ácidos grasos libres aumentará la
producción de VLDL, tal y como ocurre en estados de obesidad visceral, de resistencia a la
insulina y en la diabetes mellitus. A partir de la lipólisis de las VLDL se generan (IDL) y a partir
de éstas se producen las LDL. Como hay un aumento de VDL, Las LDL también se verán
elevadas y evidentemente causan una hipercolesterolemia que es pre-requisito de aterogénesis
lo que facilita el desarrollo de dislipidemia aterogénica.

La baja captación de glucosa en el estado posprandial contribuye a los efectos glucotóxicos

sistémicos.

SISTEMA INMUNE

Para realizar un contraste, se ha estudiado que en sujetos saludables y bajo contenido de

grasa , las células linfocitos Th2 que segregan interleucinas antiinflamatorias como IL-4, IL-5 e
IL-10, también están expresadas las células T reguladoras conocidas por detener la respuesta
inmune y la secreción de citoquinas proinflamatorias. Los eosinófilos también se ven
aumentados y se encargan de secretar IL-4 e IL-13 que se conocen por ser citoquinas
antiinflamatorias y contribuyen al aumento de la sensibilidad a la insulina. Todo apunta a
diversos mecanismos antiinflamatorios.

Por otro lado, en condición de obesidad las células inmunitarias se reclutan y contribuyen a la
inflamación local, pues estamos en un estado de inflamación crónica dado el estrés en el ER.
Este proceso es iniciado por la secreción excesiva de quimioatrayentes que inducen la
infiltración de macrófagos, al como el portador de piruvato mitocondrial 1 (como MCP-1), que
simplemente provoca quimiotaxis, es decir, los monocitos son atraídos por un gradiente
electroquīmico hacia la célula y una vez adentro polarizan en su fenotipo M1 . Una vez
reclutados, estos macrófagos similares a M1 secretan citocinas proinflamatorias.
La obesidad también conduce a una reducción en el contenido de eosinófilos y un cambio en la
población de células T con una disminución en el contenido células T reguladoras y un
aumento de las células B y por lo tanto de las células T efectoras CD4+ Th1 y CD8+ que
secretan citocinas proinflamatorias provocando mayor resistencia a la insulina.

Antes de hablar de la hipoxia es menester hablar de la polarización de los macrófagos. Los

macrofagos con componentes críticos en la respuesta inmune innata, están presentes en todos
los órganos y trabajan en producir fenotipos específicos para mantener la homeostasis y
proteger el cuerpo en contra de patógenos invasores. Ellos adquieren diferentes habilidades a
través de la polarización que es controlada en respuesta a las señales de su microambiente.
Los 2 posibles resultados de la polarización pueden ser dos fenotipos; el fenotipo m1 o
(macrófagos activados clásicamente) se activa por un estímulo del interferón inmunitario de tipo 2 o
interferón gamma que es una citoquina producida por la linfocito th1 y el factor tumoral TNF.
importante en la defensa directa del huésped contra patógenos y la secreción de citocinas
proinflamatorias y moléculas microbicidas. Los macrófagos activados por M1 expresan factores de
el factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa (NF-κB), la proteína activadora
(AP-1) y STAT todo favoreciendo la transcripción de genes promotores de la producción de
citoquina inflamatorias. El control inadecuado e inoportuno de la respuesta inflamatoria mediada por
macrófagos M1 puede conducir a la alteración de la homeostasis tisular normal e impedir la
reparación vascular. Una producción descontrolada de citocinas proinflamatorias durante la
inflamación puede conducir a la formación de una cascada de citoquinas inflamatorias.

Al contrario, el fenotipo m2 o macrófagos activados alternativamente tienen una función totalmente

opuesta, responden a estímulos antiinflamatorios mediados por las th2 y el estímulo de citoquinas
antiinflamatorias como la IL 4 y la IL 13. Este fenotipo regula la inflamación y la reparación de los
tejidos dañados.

¿Qué sucede con esta polarización en pacientes obesos?

Como ya mencioné hay una cascada de citoquinas inflamatorias y esto no es agudo sino
crónico; en el paciente obeso, por la prevalencia de linfocitos de inducen una respuesta
inflamataoria atraen a los macrofagos y favorecen su conversion a M1. Adicionalmente el
exceso de macrófagos rodearan a los adipocitos “en forma de corona" generando una rápida
expansión del tejido adiposo y por ende una disminución en la disponibilidad de oxígeno, ya
que la infraestructura vascular se ve interrumpida por esas barrera, esto nos lleva a una
hipoxia. Esta hipoxia no solo provoca disfunción mitocondrial sino cambios en la expresión de
algunas adipocinas (cualquier proteína secretada en el tejido adiposo), que se traduce en más
estrés celular y en un aumento de la reacción inflamatoria, es decir aumenta la transformación
o conversión de los macrófagos secretores de adipocitocinas antiinflamatorias a macrófagos
secretores de adipocitocinas proinflamatorias, e infiltración de estos últimos en el tejido
adiposo, todo lo cual lleva a una disregulación de la homeostasis.
El estrés a nivel del retículo endoplásmico y las interleucinas proinflamatorias como TNFα
(factor de necrosis tumoral alfa) y la IL-6 van evitar la transducción de la señal producida por la
insulina por estar tan ocupados en mediar con esa inflamación, pero recordemos que no es
aguda, esto es crónico y no tiene fin. Esto entonces inhibe la transcripción y translocación de
los receptores de glucosa GLUT4 y la disminución en la captación de glucosa.

¿Qué más está desregulado?

La leptina es una adipoquina o citocina secretada en el tejido adiposo, es una hormona que no
solo controla el peso corporal y la termogénesis, sino también parece tener un nexo de unión
entre la respuesta pro-inflamatoria Th1.La leptina estimula a los monocitos haciendo que
expresen más receptores de leptina, y del mismo modo actúa sobre los linfocitos T haciendo
que expresen más receptores de leptina y activándolos 14. Como consecuencia de ello, se va
a producir una liberación de citocinas proinflamatorias por parte de los monocitos; estas
citocinas producen una estimulación de los linfocitos T los cuales responden aumentando la
producción de IL-2 y de IFN-γ, dos citocinas de la respuesta Th1 (fig. 1). La respuesta Th1
es inmunoprotectora, pero también es proinflamatoria y, por lo tanto, una respuesta Th1
exagerada es perjudicial. Por otra parte, el IFN-γ va a actuar sobre los monocitos
aumentando la producción de citocinas proinflamatorias, por lo que podemos considerar que
la misma leptina es una citocina proinflamatoria
También van a verse disminuidas las adiponectinas, ojo, no son adipocinas (de las que
hablamos anteriormente) sino que son proteínas que se encargan de regular el metabolismo
energético del organismo; favorece la oxidación de ácidos grasos, la reducción de los
triglicéridos plasmáticos y mejora el metabolismo de la glucosa mediante un aumento de la
sensibilidad a la insulina. Además, la adiponectina la expresión del factor de necrosis tumoral
(TNF-*); Diferentes estados de resistencia a la insulina, como la obesidad y la diabetes tipo 2.

EFECTOS DE PPARβ/δ (Peroxisome proliferator-activated receptor beta or delta) como principal

regulador del metabolismo y la inflamación en el Configuración de resistencia a la insulina y
T2DM

Una vez visto el panorama del individuo crónicamente inflamado veremos cómo el receptor
nuclear mitiga y previene esta inflamación .

La expansión de la grasa abdominal durante la obesidad es un factor de riesgo para el

desarrollo de insulina resistencia a través de diferentes procesos: infiltración de macrófagos en
TA y su polarización hacia el fenotipo de macrófago proinflamatorio tipo 1 (M1) promueve
inflamación y se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina .

TEJIDO ADIPOSO Y PPARβ/δ

¿Cómo actúa la activación del peroxisoma beta en conversión de m1 a m2?

En estudios con animales con bajos niveles de obesidad, se expresan Macrófagos de carne
que infiltran un fenotipo antiinflamatorio alternativo M2 al tejido adiposo, que es inducido
por citocinas de células T auxiliares de tipo 2 (Th2), como IL-4 e IL-13. El rol del peroxisoma
PPARβ/δ es crucial ya que está implicado en generar la conversión de M1 a M2, esto lo hace
gracias al frecuente estímulo de las interleucinas antiinflamatorias IL4 e IL13 que provocan una
transcripción génica por parte del peroxisoma de tal forma que al recibir la señal de estas
interleucinas, unido al RXR, viajan a núcleo y se unen a una región del ADN y establece una
memoria transcripcional que estimula la producción de Arn mensajeros encargados de
aumentar la producción de interleucinas antiinflamatorias y una mayor expresión del fenotipo
M2. Por lo que implica que la activación de este receptor es prometedora es reducir la inflación
crónica en pacientes obesos y con diabetes mt2

Poco se ha estudiado sobre las funciones de PPARβ/δ en tejido adiposo blanco humano. Pero
se sabe que la expresión de PPARβ/δ es menor en pacientes con obesidad mórbida que en
sujetos no obesos, y TNF-/ reduce la actividad transcripcional de PPARβ/δ en adipocitos.

Bien en el paciente obeso el aumento detejido adiposo visceral es muy sensible a los estímulos
lipolíticos, se dispara la tasa de lipólisis. Esto aumenta la movilización de FA y aumenta los
niveles de ácidos grasos circulantes circulantes, que inducen resistencia a la insulina a través
de la activación del factor nuclear NF-kB. Parte de los efectos proinflamatorios de los ácidos
grasos circulantes implican la activación del receptor tipo Toll 4 (TLR4) que es un receptor que
se une a numerosos ligandos exógenos y endógenos, incluido el lipopolisacárido (LPS).

Este LPS, un componente de la pared celular de las bacterias Gram-negativas y es producido

por microflora intestinal. Sucede que en la obesidad y otras enfermedades relacionadas al
síndrome metabólico provoca alteraciones en las especies bacterianas de la microbiota
intestinal y esto produce la fuga de muchas de ellas que generan respuestas inflamatorias al
ser percibidas como agentes patógenos por estos receptores tipo Toll. En el caso de la LPS,
este va a ser el ligando del receptor tipo Toll 4 expresado en el tejido adiposo. La unión entre el
receptor TLR4 y el polisacárido provoca la activación de la vía MAPK o proteínas quinasas
activadas por el mitógeno. Esta vía está implicada en la proliferación celular y a la respuesta al
estrés causado por daño o presencia de patógenos y en respuesta a esto, puede tomar vías
alternativas para activar el factor nuclear NF-KB implicado en las respuestas celulares a
estímulos como el estrés, las citoquinas y los antígenos bacterianos o virales. Todo esto lo
hace a través de ERK1/2, un componente de la via MAPK.

Para esto los mensajeros GRB2 y SOS activan a la molécula RAS por fosforilación y está a su
vez activa a RAF o la MAPKKK. RAF activa a MEK1/2 y ME1/2 activa a ERK1/2. Una vez
llegamos a ERK1/2. Antes de explicar la acción de ERK1/2, explicaré quién inhibe al factor
nuclear KB. NF KB es un heterodímero compuesto por p50 y p69, cuando este heterodímero
está unido al componente ikB, el heterodímero se mantiene desactivado, es decir, lo inhibe, él
impide que este viaje al núcleo y genere la expresión de genes implicados en la producción de
citoquinas inflamatorias.

Ahora sí, cuando ERK1/2 está activo, este fosforila a iKb, cuando el inhibidor del factor nuclear
está fosforilado se degrada y libera al heterodímero del factor nuclear, provocando la
producción de citoquinas inflamatorias.

¿Cómo actúa la activación de PPARβ/δ frente a esta vía de señalización?

Se ha estudiado qué PPARβ/δ activado inhibe la activación del factor nuclear kb al inhibir la vía
de las MAPK y por ende ERK1; la inhibición de esta vía reduce la producción de citocinas
inducida por LPS en los adipocitos. Uno de los agonistas del peroxisoma PPARβ/δ GW501516
produjo este efecto al activar potencialmente el peroxisoma.

Vía JAK

Por otro lado, en el tejido adiposo crónicamente inflamado también activa a tirosinas quinasas
de janus (JAK1,JAK2,JAK3) de JNK. Esta vía se va a encargar de favorecer los procesos de
apoptosis e inhibir los que implique supervivencia como PI3K o AKT que bien sabemos son
intermediarios de la vía de la señalización de la insulina, lo que implica que la activación de
esta vïa puede estar implicada con la resistencia a la insulina.

Como el tejido está inflamado estará produciendo niveles elevados de interleucinas

proinflamatoria como IL-6, las señales de la IL-6 a través activa a la glicoproteína gp130,que
es una proteína transmembranal que responde a citocinas de la familia de IL6. Esta
glicoproteína forma una subunidad del receptor de citocinas de tipo I dentro de la familia de
receptores de IL-6 que activa las tirosina quinasas de Janus (JAK1, JAK2, TYK2) a través de la
vía MAPK. Cuando estas proteínas de janus están activadas fosforilan al transductor de
señales y activador de transcripción 3 o (STAT3) que es un factor de transcripción STAT3 que
actúa como mediador en la expresión de diversos genes en respuesta a determinados como la
apoptosis. La fosforilación de STAT3 provoca que interactúe con una proteína chaperona
HSP90 y esto induce a la activación de STAT3 y su posterior translocación al núcleo para
unirse al ADN y transcribir genes que induce la expresión génica de SOCS3 en adipocitos. La
SOCS3 reduce los niveles de sustrato del receptor de proteína IRS-1 lo que disminuye la unión
del residuo de tirosina en el receptor de insulina con IRS-1 y también se reduce el punto de
unión para la fosfoinositol 3 quinasa ya que SOCS3 evita la unión de IRS1 al sitio regulador de
PI3K (p85) que permite la conversión de PIP2 A PIP3.

En un estudio con ratone, la activación de PPARβ/δ por GW501516, implicó el bloqueo de la

interacción de STAT3 con la proteína de choque térmico chaperona 90 HSP90 Y SE demostró
que la asociación de estas dos proteínas es mucho mayor en el tejido adiposo de ratones sin la
activación de PPARβ/δ.

Por último, me gustaría mostrarles qué componentes encontrados en los alimentos cumplen
con el mismo rol del peroxisoma PPAR BETA/delta. La luteína es un flavonoide o pigmento
natural contenido en muchos vegetales verdes como el apio y el pimiento verde. Y en un
estudio se demostró que este componente también es capaz de impedir la interacción entre
STAT3 con HSP90 y la forma en que lo hace es uniéndose a HSP90 permitiendo que a
STAT3 se mantenga unido al dominio de una proteína tirosina fosfatasa SHP-1 y no
provoque estrés oxidativo, proliferación celular y demás.

PPARβ/δ Effects in Skeletal Muscle Cells

La vía AMPK

AMPK es una proteína quinasa de serina/treonina expresada de forma ubicua que se activa por
baja estado de energía celular. Una vez activado, AMPK desencadena procesos catalíticos
para generar ATP mientras inhibe los procesos anabólicos que consumen ATP en un intento de
restaurar la energía celular.
Cuenta con una estructura heterotrimérica, que consta de una subunidad catalítica a (a1, a2),
un regulador y una subunidad estructuralmente crucial b (b1, b2) y una subunidad reguladora g
(g1, g2, g3). La activación de AMPK juega un papel vital en el aumento de la glucosa
absorción, oxidación de ácidos grasos (FAO), biogénesis mitocondrial y autofagia, mientras
suprime la síntesis de ácidos grasos, colesterol y proteínas.

El sitio principal de resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 es el

músculo esquelético, ya que representa alrededor del 80% de la eliminación de glucosa
estimulada por insulina [ 24-26]. La activación de AMPK en el músculo esquelético por
contracción (un proceso que resulta en una disminución significativa de los niveles de ATP
celular) o por activadores de esta quinasa se asocia con un mecanismo independiente de la
insulina que estimula el transporte de vesículas del transportador de glucosa 4 (GLUT4) hacia
la membrana plasmática. , lo que resulta en un transporte elevado de glucosa al músculo, lo
que reduce los niveles de glucosa plasmática. Este mecanismo implica la fosforilación por
AMPK de tre-2 / USP6, BUB2, miembro 1 de la familia del dominio cdc16 (TBC1D1) y TBC1D4
(también conocido como sustrato Akt de 160 kDa, AS160) [27], y fosfatidilinositol 3-fosfato 5-
quinasa

VIA SENALIZACION AMPK

AMPK es una proteína quinasa que protege contra la resistencia a la insulina y es activada por
un bajo estado de energía celular y falta de glucosa [9]. Estas condiciones, que activan AMPK,
están señaladas por el aumento de las proporciones celulares AMP / ATP y ADP / ATP. Una
vez activada, AMPK desencadena vías catabólicas que generan ATP e inhibe las vías
anabólicas que consumen ATP. La estructura heterotrimérica de AMPK comprende la
subunidad catalítica α y las subunidades reguladoras β y γ [9-11]. La unión de AMP a la
subunidad γ promueve la activación de AMPK a través de la fosforilación de un residuo de
treonina conservado (Thr172) dentro de la subunidad α a través de tres mecanismos
complementarios: (1) fosforilación por parte de las quinasas del hígado quinasa B1 (LKB1),
Ca2+/ proteína quinasa quinasa β dependiente de calmodulina (CaMKKβ) y quinasa 1 activada
por el factor de crecimiento transformante β (TAK1); (2) inhibición de la desfosforilación de
Thr172 por las proteínas fosfatasas;

FUNCIÓN

Inhibe síntesis de ácidos grasos y colesterol a través de la fosforilación inhibitoria de HMGCR,

SREBP1C y ACC. La acumulación excesiva de intermediarios lipídicos puede contribuir al
estrés del RE, así como a la activación de JNK que conduce a la inflamación. Inhibidor de la
fosforilación de la proteína de estrés ER CHOP por AMPK reduce la apoptosis. Por el contrario,
la fosforilación de MKP 1,dando como resultado su degradación, libera la inhibición de JNK, lo
que conduce a un aumento de la inflamación. Se ha demostrado que la fosforilación inhibitoria
de JAK1 en 2 residuos disminuye la actividad de STAT1 y STAT3 (transcripción de procesos
inflamatorios factores), y hay un mayor control de STAT1 por AMPK a través de la fosforilación
de la proteína inhibidora de Stat1 activado (PIAS1) que también reduce la actividad
transcripcional de STAT1. La fosforilación de PGC1a, SIRT1 y Fox01 reduce la actividad de
NF-kB y la transcripción de genes de citoquinas inflamatorias. Abreviaturas: ER, retículo
endoplásmico; FAO, oxidación de ácidos grasos; LPS, lipopolisacárido; EPA, ácido
eicosapentaenoico; IL-10, interleucina 10.
CONTENIDO EXPO
- Resistencia a la insulina y DM2- inflamación crónica en tejidos - Santi

- PPARβ/δ: The Basics - Santi

Ligandos (agonistas)

- Tejido adiposo en personas obesas e inflamación crónica -Caro

- Explicación AMPK - Pau

Medicamentos factor comun activación AMPK (https://www.youtube.com/watch?
v=wqJBhBFynOg)

- PPARβ/δ Effects in Skeletal Muscle Cells - Caro

- PPARβ/δ Effects in Hepatocytes - Pau

- PPARβ/δ Effects in the Cardiovascular System - Santi

- PPARβ/δ Effects in β Cells - Pau

- Tratamientos con base a la nutrición

Ejercicio - Caro
Curcuma - Caro
Omegas - Santi
Vino - Pau

- Pregunta - reflexión
TLR4 tiene como ligando la LPS y esta unión es capaz de activar las vías MAPK, teniendo
como resultado a ERK1. (esta via no solo activa la proliferación celular, apoptosis etc tambien
la transcripción de genes) La vía RAF-MAPK-ERK1 es conocida por una cascada de constante
fosforilación;

Los receptores activados disparan una serie de pasos que activan la quinasa raf
La Raf en forma activa fosforila y activa la MEK, que a su vez fosforila y activa las ERK.
Las ERK fosforilan y activan varias moléculas diana que incluyen factores de transcripción
como lo es el factor nuclear NF-KB.

El factor nuclear NF KB está implicado en la respuesta celular frente a estímulos como el

estrés, las citoquinas, radiación ultravioleta, LDL oxidadas y antígenos bacterianos o virales. En
este caso es por la señal de la presencia de lps en el tlr4.

Su enorme importancia fisiológica radica en el hecho de que más de 60 citocinas y hormonas

utilizan la vía de JAK-STAT3 para su senalización ˜ intracelular

Ampk

AMPK es una enzima heterotrimérica compuesta por una subunidad α catalítica y subunidades
β reguladoras y es conocida como AMP quinasa activada. Es un sensor que responde a bajos
niveles de energía y a bajos niveles de glucosa en sangre, es decir, se activa por estrés
energético y tiene diferentes sustratos que le indican los bajos niveles energéticos y así inicie a
desencadenar procesos catalíticos que aumentan la generación de ATP, como la oxidación de
ácidos grasos y la captación de glucosa, así inhibe las vías anabólicas que no son necesarias
para la supervivencia.

Bien, sus subunidades α y β existen cada una en dos isoformas (α1; α2 y β1; β2), y la
subunidad γ en 3 isoformas (γ 1; γ 2 y γ3).

¿Qué beneficios trae activar esta vía?

Cuando se activa la AMPK estimula los procesos de generación de energía, como la absorción
de glucosa y la oxidación de ácidos grasos, y disminuye los procesos que consumen energía,
como la síntesis de proteínas y lípidos

Dada la importancia de AMPK para reducir la resistencia a la insulina y los trastornos

metabólicos asociados, se han desarrollado muchos activadores de AMPK con diferentes
mecanismos de acción
Se ha informado que las concentraciones farmacológicas de metformina activan directamente
la AMPK. Por el contrario, las concentraciones suprafarmacológicas de metformina inhiben el
complejo mitocondrial I, lo que reduce la producción de ATP mitocondrial y aumenta los niveles
de AMP celular que posteriormente activan la AMPK

El ejercicio es quizás el activador fisiológico más poderoso de AMPK y un modelo único para
estudiar sus muchas funciones fisiológicas. Además, mejora el estado metabólico de roedores
con fenotipo de síndrome metabólico, al igual que el tratamiento con agentes activadores de
AMPK; por lo tanto, es tentador atribuir los beneficios terapéuticos de la actividad física regular
a la activación de AMPK. Aquí revisamos los efectos agudos y crónicos del ejercicio sobre la
actividad de AMPK en el músculo esquelético y otros tejidos. También discutimos el papel
potencial de la activación de AMPK en la mediación de la prevención y el tratamiento mediante
el ejercicio de trastornos específicos asociados con el síndrome metabólico, incluida la diabetes
tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer.

¿Quienes activan la vía ampk?

Aumenta la captación de glucosa mediante una mayor expresión de glut4 - glut 4 en resistencia
a la insulina)
Aumenta la betaoxidación de los ácidos grasos para utilizarlos y generar ATP. y es
indispensable en personas obesas quienes tienen un incremento de ÁCIDOS GRASOS en
sangre por la lipólisis en tejido adiposo y por ende estos empiezan a ingresar a la célula sobre
todo en el músculo esquelético y se empiezan a acumula acidos grasos de cadena larga dentro
de la célula, esto genera estrés a nivel del retículo endoplásmico generando señales
proinflamatorias como la llegagada de estas interleucinas

Aumenta la autofagia, es decir la renovación celular. Indispensable en estos pacientes que

están crónicamente inflamados. La autofagia controla las infecciones y protege contra una
inflamación excesiva, esto lo veremos en la implicación de AMPK en el sistema inmune.

Uno de sus activadores es LKB1 y es un elemento necesario en el metabolismo celular que se

requiere para mantener la homeostasis energética. La activación de AMPK por LKB1 suprime
el crecimiento y la proliferación cuando los niveles de energía y nutrientes son escasos. La
activación de las quinasas relacionadas con AMPK por parte de LKB1 juega un papel vital en el
mantenimiento de la polaridad celular, lo que inhibe la expansión inapropiada de las células
tumorales. Está surgiendo una imagen de la investigación actual de que la pérdida de LKB1
conduce a la desorganización de la polaridad celular y facilita el crecimiento tumoral en
condiciones energéticamente desfavorables.

(The role of LKB1 in lung cancer)

La fosforilación por parte de LKB1 es estimulado bajo condiciones de donde el ATP es bajo,
hay bajos nutrientes, hipoxias, también responde a disfunciones mitocondriales ya que todo lo
que tenga que ver con los inhibidores de la cadena transportadora de electrones como la
antimiosina disminuirán ATP production y en consecuencia disminuyendo los niveles
intracelulares de ATP.

Este no es el único activador de AMPK; esta puede ser activada por AMP, el ejercicio,
restricción calórica como los ayunos

CHOP PROTEIN Y JNK EN ESTRÉS RE

Las proteínas deben plegarse en conformaciones adecuadas para llevar a cabo sus funciones
celulares. Las proteínas desplegadas o mal plegadas son dañinas para las células porque su
supervivencia puede verse amenazada.1 El RE es el sitio de síntesis y plegamiento de
proteínas destinadas a la secreción, la membrana celular, el aparato de Golgi, los lisosomas y
otros. Sin embargo, el plegamiento de proteínas en el RE se ve afectado bajo diversas
condiciones fisiológicas y patológicas, denominadas colectivamente "estrés del RE". En una
fase posterior, las proteīnas mal plegadas son inducidas transcripcionalmente para eliminar las
proteínas mal plegadas en el RE por el sistema ubiquitina-proteasoma.11,12, 13 El tercero
implica la activación de NFκB, un factor de transcripción conocido como mediador de las
respuestas inmunitarias

Se sabe que al menos tres vías de apoptosis están involucradas en este evento apoptótico. El
primero es la activación transcripcional del gen de la proteína homóloga C/EBP (CHOP). El
segundo es la activación de la vía cJUN NH2-terminal quinasa (JNK). Le sirve como marcador
de la apoptosis inducida por el estrés del RE en ratones,.

FOXO

FOXO1 se activa por estimulación bacteriana o de citoquinas. Su translocación al núcleo y

unión a regiones promotoras de genes que tienen elementos de respuesta FOXO es
estimulada por la vía MAP quinasa e inhibida por la vía PI3 quinasa/AKT. Los objetivos
genéticos aguas abajo de FOXO1 incluyen moléculas de señalización proinflamatorias (TLR2,
TLR4, IL-1β y TNF-α).

Aumenta la actividad del inhibidor de p38 y JNK MAP quinasa fosfatasa-1 (MKP1) y del
Inhibidor de STAT1 (PIAS1). AMPK también inhibe la actividad de NF-kB al fosforilar FOXO
y aumentando la actividad de la desacetilasa SIRT1 y el coactivador transcripcional
PGC1a [55] (Figura 1). Por último, debido a que los déficits en el tráfico lisosomal de lípidos
están asociados pon aumento del estrés del RE, la polarización de macrófagos inflamatorios
empeoramiento de placas ateroscleróticas avanzadas, una posibilidad intrigante es que la
AMPK también puede regular el contenido de lípidos a través del control de la lipofagia (la
descomposición de las gotitas de lípidos a través de la macroautofagia) a través de la inhibición
de mTOR y la activación de ULK1.

En los mamíferos, se ha demostrado que SIRT1 desacetila y, por lo tanto, desactiva la proteína
SIRT1 también estimula la autofagia al prevenir la acetilación de proteínas (a través de la
desacetilación) necesarias para la autofagia.

PGC-1α, un miembro de la familia de coactivadores transcripcionales del receptor gamma

activado por el proliferador de peroxisomas (PGC), es el principal regulador de la biogénesis
mitocondrial

Por otro lado contar con más mitocondrias permite disminuir la producción de radicales libres
(ROS) y mantener la integridad de la las proteínas, lípidos y ADN mitocondrial

The decrease in lipin1 expression and AMPKα activation may contribute to hepatic insulin
resistance in diet-induced obese rats.

Los adipocitos secretan una variedad de adipoquinas como como leptina, adiponectina,
resistina y visfatina, que juegan un papel crítico en la regulación de los lípidos y metabolismo
de la glucosa (Zhang et al., 2009). Lipin1 es el producto del gen Lpin1 que está mutado en
distrofia de hígado graso ( fl d ) ratones que exhiben hiperlipidemia, defectos en la
diferenciación de adipocitos y alteración de la tolerancia a la glucosa.

Los estudios en ratones mostraron que la expresión de lipina1 se correlacionó negativamente

con la obesidad y la resistencia a la insulina. La actividad biológica de la lipina1 ha no ha sido
bien entendida. Proteína activada por AMP quinasa (AMPK) es uno de los reguladores clave en
homeostasis energética y se sabe que media en la efectos de algunas adipocinas.

Es posible que lipina1 pueda promover la eficiencia incorporación de ácidos grasos en los
triglicéridos de los adipocitos, previniendo el depósito de lípidos en otros tejidos donde podrían
comprometer la acción de la insulina
En el presente estudio,
encontramos que la regulación a la baja de la expresión de la proteína lipina1
coincidió con una fosforilación reducida de AMPKα. De todos modos, eso
se desconoce si lipin1 tiene efectos directos sobre AMPKα
activación. Cabe señalar que la inyección subcutánea de AICAR aumentó significativamente el
nivel de ARNm de lipina 1 en el músculo tríceps de rata, lo que sugiere que la lipina 1 podría
ser un objetivo posterior de AMPKα.

Higado graso

La resistencia a la insulina produce el aumento de la lipólisis del tejido adiposo, lo cual libera
una gran cantidad de ácidos grasos libres (AGL) que se acumulan en el hígado y generan la
esteatosis hepática. El acúmulo de AGL interfiere a su vez en la resistencia hepática a la
insulina y genera alteraciones en el metabolismo de la glucosa

En parte de los sujetos con esteatosis, el exceso de AGL, sumado a un aumento de las
citocinas proinflamatorias y un descenso de las antiinflamatorias, genera estrés oxidativo. El
resultado del aumento del estrés oxidativo es el incremento del daño tisular que induce a la
progresión hacia la esteatohepatitis no alcohólica

Tratamientos AMPK - PARPB

Debido a esto, se ha pensado que activación farmacológica de la AMPK pudiera ser una
buena estrategia para aumentar la oxidación de ácidos grasos en el tratamiento de desórdenes
metabólicos hepáticos asociados a la diabetes mellitus tipo 2 y
a la obesidad. Asimismo, la activación de la AMPK
puede ser protectora en transplantes de hígados con esteatosis. Sin embargo, se ha
encontrado que la activación sostenida de la AMPK pudiera ocasionar acumulación de lípidos
en el hígado.4

La activación de PPARβ/δ en las células hepáticas disminuyó la resistencia a la insulina

inducida por IL-6 a través de la inhibición de STAT3. Además, la activación alternativa de M2
mediada por PPARβ/δ de los macrófagos residentes hepáticos (células de Kupffer) mejoraron
la resistencia a la insulina inducida por HFD, mientras que la deficiencia de PPARβ/δ en Kupffer
células condujo a disfunción hepática y resistencia sistémica a la insulina [21] en ratones
obesos.

En humanos, los agonistas de PPARβ/δ reducen el contenido de grasa hepática y mejoran los
marcadores plasmáticos de hígado (fosfatasa alcalina {daño en el higado). Aunque todavía hay
datos clínicos escasos, estos hallazgos sugieren que los ligandos PPARβ/δ son prometedores
para el tratamiento de la enfermedad crónica.

La fructosa va a ser metabolizada por la fosfofructoquinasa sin pasar por el sistema regulador
de la glucolisis, es decir, PFK1. Al no pasar por acá continua metabolizando hasta Acetil Coa y
a la etc, pero cuando hay suficiente energía, el exceso de acetil CoA y el incremento de ATP
hace que el alfa ceto glutarato se vuelva a convertir en isocitrato y ese isocitrato pase a citrato
para que este salga y reaccione con la citrato liasa y se convierte en acetil coa, luego la acetil
coa carboxilasa forma malonyl y ya se da todo el proceso de sintesis y se acumulan en tejido
periférico y luego de manera eutopica

El problema está en el exceso de azúcar porque no todo se transforma en energía, la mayoría

va a ácidos grasos.
SARCOMERO- FASCICULOS- FIBRAS-MIOFIBRILLAS

lAS MIO SON LAS DELGADAS Y LA MIOSINA (DELGADA-GRUESA)

El sitio principal de resistencia a la insulina en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 es el

músculo esquelético, ya que representa alrededor del 80% de la eliminación de glucosa
estimulada por insulina. La presencia de altos niveles de ácidos grasos no esterificados en
plasma aumenta el flujo de ácidos grasos en las células del músculo esquelético,, excediendo
su capacidad de β-oxidación, lo que luego conduce a la acumulación de derivados acidos
grasos como el diacilglicerol (DAG) y la ceramidas que inhiben la señalización de la insulina al
activar la proteína quinasa Cu (PKCu) en el músculo esquelético, que a su vez activa IKKβ–NF-
k y fosforila a IRS en su residuo serina, es decir, la inactiva.

Parte de los efectos proinflamatorios de los SFA son mediada por la activación del receptor tipo
Toll 4 (TLR4) y requiere la presencia de su ligando endógeno, fetuina A, que tiene diversas
funciones, incluyendo un papel en las vías inmunológicas.

La activación de TLR mecanismos, aumenta el estrés en el RE y el flujo de FA en las células

del músculo esquelético, excediendo su capacidad de oxidación β, lo que luego conduce a la
acumulación de derivados de AG como el diacilglicerol (DAG) y la ceramida que van a activar la
proteína quinasa Cu (PKCu) en el músculo esquelético quien que a su vez activa IKKβ-NF-kB.
Ambas, tanto la PkC como la IKK van a fosforilar a IRS1 en su residuo serina, manteniéndolo
inactivo.

PPARβ/δ ha sido visto como regulador del metabolismo oxidativo de manera transcripcional en
el músculo, pues mejora la expresión de dos genes diana de PPARβ/δ involucrados en la β-
oxidación y Cpt1 y el aumento de la fosforilación de AMP.

Entonces, qué Implica esto. La betaoxidación está limitada por la inhibición del transportador
carnitina palmitoiltransferasa-1β (CPT-1β) que es inhibido por el malonil CoA, producto de la
reacción entre la acetil coa carboxilasa con una acetil coa. El malonil CoA es inhibido por la
proteína quinasa activada por AMP (AMPK), pues esta proteína se activa con niveles bajos de
ATP y por ende, esto impide que el citrato salga de la mitocondria y reaccione con la citrato
liasa y genere los elementos implicados en la sīntesis de ácidos grasos.

Al estar inhibido el malonil Coa por la AMPK el transportador de ácidos grasos CPT-1β estará
libre y podrá aumentarse la beta oxidación de ag. Uno de los fármacos antihipertensivos
utilizados utilizan esta estrategia terapéutica como el telmisartán y el ácido beta
aminoisobutírico de miosina.

EJERCICIO COMO TERAPIA

Para entender por qué el ejercicio es una efectiva terapia para el aumento de captación de
glucosa en pacientes obesos y diabéticos expliquemos brevemente el mecanismo de la
contracción muscular.

El músculo esquelético está formado por fibras, las fibras están formadas por miofibrillas. En
las miofibrillas, en cada unidad funcional implicada en la contracción, es decir, en cada
sarcómero hay dos filamentos, el grueso que es la miosina y el delgado que la actina.

Los iones de calcio liberados por el retículo sarcoplásmico se unen a la troponina y al unirse la
troponina cambia de forma y provoca el desplazamiento de la tropomiosina y este
desplazamiento deja libre al sitio activo de la miosina para que la cabeza de miosina se pueda
unir, pero para que se una debe ser activada. Su activación ocurre cuando el ATP se une a la
cabeza de miosina y se produce la hidrólisis de este ATP produciendo ADP y un fosfato
inorgánico libre, la energía liberada de esta hidrólisis activa la cabeza de miosina y se une a la
actina y en la unión se libera el fosfato inorgánico que fortalece la unión entre actina y miosina y
ahora viene el golpe de fuerza, el ADP se libera y la cabeza de miosina se desplaza o mejor
dicho jala el filamento de actina hacia la línea media, luego llega un ATP para unirse a la
miosina, debilita la unión y la separa de la actina, pero luego la miosina vuelve e hidroliza y así
sucesivamente.

Cuando hay un AUMENTO EJRCICIO AUMENTO HIDROLISIS ATP AUMENTO ADP ADP +
ADP = ATP + AMP (ADENILATO CICLASA) AUMENTO AMP PERCIBIDO POR AMPK SE
DESENCADENAN PROCESOS CATABOLICOS MAYOR EXPRESIÓN DE GLUT 4

Si hacemos ejercicio intenso que implique una vigorosa contracción muscular por un largo
periodo de tiempo, la hidrólisis de ATP por la miosina va aumentando. Esto va a generar que el
ADP se acumule y este también va a incrementar. En el músculo cuando el adp se acumula
reacciona con otra molécula de ADP y por la enzima adenilato quinasa (quinasa) se agrega un
fosfato de un ADP al otro ADP generando una leve cantidad de ATP y altas de AMP, que ya es
claro que es una señal de estrés energético, que no necesariamente es negativo, el estrés es
una herramienta que utiliza el músculo para ser más activo metabólicamente. El aumento en
AMP va ser percibido por numerosas proteínas como la AMPK que es una proteína clave en lo
que es el metabolismo catabólico, siempre que esté activa la AMPK se desencadenan múltiples
procesos catabólicos como un aumento en la betaoxidación de los ácidos grasos, un aumento
en la captación de la glucosa y por ende un aumento de la glucólisis y también degradar
algunas proteínas. También va a haber autofagia que es la degradación de componentes
dañados, desechos, oxidados. Esto también disminuye la síntesis de proteínas que a través de
la inhibición de mTOR. AMPK solo se activa cuando hay mucho AMP