Tp03

Transducción de Señales- proceso por el cual una señal extracelular es convertida

en una respuesta celular.
Característica:
1- Especificidad
2- Amplificación
3- Apagado/Adaptación
4- Integración

Tipos de mensajeros químicos

Un sistema modelo, empieza con un estímulo, qua hace con que una célula secretora
secrete mensajeros químicos, que se difunden y llegan a receptores químicos que dan
una respuesta.
Los receptores pueden ser de membranas plasmáticas o receptores intracelulares
(depende si la señal puede o no atravesar la membrana plasmática), si no se puede
pasar por la membrana plasmática se va hallar ubicado en ella.

Especificidad
Se da tanto entre la molécula señal y el receptor, cuanto por la proteína receptora y en
los traductores de señal.
Amplificación
Se da cuando una molécula señal desencadena la activación de varios efectores
(segundos mensajeros)
Apagado
El apagado se da en todas las instancias de la traducción de señal. Tanto en la unión
de las moléculas señales receptores, como la desactivación de los traductores, o la
desactivación de los efectores.

Señales Receptores Transductores Efectores Respuestas (que en uno

determinado momento tiene que ser desactivado, para que el este sistema
funcione) (Termino)
Tipos de Señales
Las células reciben señales (1er mensajero) del ambiente.
- Antígenos
- Hormonas
- Neurotransmisores
- Luz
- Presión
- Feromonas

Algunos son de naturaleza química:

- Iones pequeños (Ión férrico: receptor férrico bacteriano)
- Moléculas Orgánicas (Adrenalina: receptor adrenérgico)
- Polisacáridos (Heparina: receptor de FGF)
- Péptidos o Proteínas (Insulina: receptor de insulina)
- Lipídicas (Hormonas tiroideas: TR)

Los receptores unen ligandos con alta especificidad. Interacciones, débiles, no

covalentes y saturables.

Clasificación de Señales
Los tipos de señales de clasifican de acuerdo en la distancia en que se encuentre el
receptor con la señal.
Endocrina: en ese caso en primer mensajero no tiene que estar cerca, de su célula
diana, puede estar lejos porque la hormona va por la circulación sanguínea y llega
hasta las células diana que estas pueden estar muy distantes del sitio de activación.
Parácrina: La célula secretora está adyacente a su célula diana, en una distancia
relativamente corta.
Autócrina: La propria célula libera una señal de modo de retroalimentación.
Contacto: Una célula tiene que estar en contacto físico con la otra.

Tipos de receptores (según localización)

1- Receptores intracelulares: Hormonas esteroideas; Hormonas tiroideas;
NO(óxido nítrico); todas aquellas que pueden atravesar a la membrana
plasmática.
Se desencadena las transcripciones de genes.

2- Receptores de membranas: Hormonas peptídicas y proteicas (Insulina,

Glucagón); Derivadas de AA(adrenalina); o otras que son muy grandes o muy
pesadas que no pueden atravesar a la membrana plasmática.
Pueden estar modificando las actividades de proteínas pre existentes o
activar la expresión génica.
 Tipos de receptores (según actividad)
1- Receptores con actividad enzimática intrínseca: Receptores tirosin-
quinasa(2), Receptores guanilil-ciclasa(3)
2- Receptores sin actividad enzimática intrínseca: Receptores acoplados a
proteínas G(1), Canales iónicos activados por ligando(4), Receptores
adhesión(5), Receptores nucleares(6)

Tipos de segundos mensajeros y proteínas transductoras

Una vez que un ligando se une a un receptor se va desencadenar la traducción de
esta señal. Que llega desde lo receptor hacia los efectores.
Para que esa señal sea amplificada y traducida necesita de la síntesis de segundos
mensajeros.
*Segundo mensajero: moléculas pequeñas que se sintetizan en una cantidad
importante y que van a traducir a esta señal que les llega desde el primer
mensajero a las proteínas efectoras.
AMPc/cAMP- Adenosin monofosfato 3’,5’ cíclico (activa a la protein-quinasa A/ PKA)
(Calcio) DAG- 1,2-diacilglicerol (activa a protein-quinasa C/ PKC)
IP3- Inositol 1,4,5-trifosfato (activa a canales de Ca2 en el RE)

Actividad quinasa (gasto de ATP)- fosfatasa

La protein-quinasas que están activadas, como ejemplo las PKA y PKC son quinasa
que van a fosforilar las proteínas.
Tipos de respuestas celulares
Pueden ser la alteración de una función de una proteína ya pre existente (respuestas
rápidas de minutos o segundos), o se puede alterar la síntesis de proteínas a nivel
transcripcional (respuestas lentas de minutos a horas).
Las respuestas lentas son desencadenadas por señales que ingresan a las células y
activan factores de transcripción o señales que están desencadenadas por receptores
de membranas plasmáticas que puedan modificar la expresión de distintas proteínas.
Tanto sea por una vía por la vía rápida (modificación de act. de prot. Pre-existentes) o
por la vía lenta (Síntesis de nuevas proteínas).

Las respuestas celulares van a depender de que tipo de respuestas celulares

tengamos, cuales son los receptores y cuales son los traductores.
Ejemplos de respuestas celulares
Con un primer mensajero, como la acetilcolina vamos a tener distintas respuestas
celulares en distintos tipos celulares.
En la fibra muscular cardíaca, tendrá una disminución de la frecuencia y de la fuerza
de la contracción, desencadenada por acetilcolina. (con receptores de Acetilcolina de
tipo muscarínicos asociados a proteína G)
En la célula de la glándula salival, tenemos secreción también por acción de
acetilcolina. (con receptores de Acetilcolina de tipo muscarínicos asociados a proteína
G)
En la fibra muscular esquelética, va haber una contracción muscular de la fibra, por la
acción de la acetilcolina (tenemos receptores de Acetilcolina de tipo nicotínicos, que
son canales iónicos comandados por ligandos)
Estas respuestas dependen de la especificidad de los receptores con sus ligandos y
de la integración de la señal que serán diferentes los traductores de cada tipo celular.

Respuestas celulares integradas

Si tenemos 2 vías de señalización, como ejemplo: un segundo mensajero como AMPc,
y un tipo de hormonas, que activa a la enzima y aumenta la concentración de AMPc,
hay también otros tipos de hormonas que actúan al inverso disminuyendo la
concentración de AMPc.
La respuesta total de la célula, va a ser la sumatoria de las dos vías de señalización.
Integración Una célula es capaz de recibir un montón de señales y hacer uno
sola respuesta integrada, coordinando todas las diferentes señales que les llega.
Desensibilización/Adaptación
Las células tienen que tener mecanismos de adaptación: una señal producida en el
tiempo en alta concentración, la célula tiene que desensibilizarse (dejar de recibir a
esa señal).
Posibles vías de desensibilización/adaptación de la señal:
1- Secuestro del receptor: por haber persistencia de la señal, el receptor esta
siempre unido a su ligando, puede ser el receptor sea secuestrado de la
membrana, así no va a seguir recibiendo señales.
2- Regulación por disminución del receptor: degradación del receptor.
3- Inactivación del receptor: por fosforilación o por acetilación.
4- Inactivación de la proteína señalizadora: inactiva algunas de las proteínas
señalizadoras, algunos de los traductores que se encuentren en la vía (se
recibe la señal, pero, no se puede llevar la señal hacia el efector.
5- Producción de una proteína inhibidora: que inhiba tanto el receptor o alguna de
las vías de señal.

Respuestas orgánicas a Insulina-Glucagón

Secretamos insulina cuando hay un aumento de glucemia en el organismo, y el
aumento de glucemia ocurre con la ingesta principalmente de hidratos de carbonos.
Las células β del páncreas liberan insulina y la insulina que lleva una señalización
endocrina y tienen sus órganos blancos (adipocitos, hepatocitos, musculo esquelético).
En cada uno de los órganos blancos tendrá una respuesta diferente, frente a la
insulina. En tejido adiposo y músculo esquelético, se va a promover la capitación de
la glucosa, (porque a esa glucemia tiene que bajarla) (músculo y tejido adiposo son los
órganos que tenemos en peso en nuestro organismo, se aumentamos la capitación de
glucosa en ellos tenemos una bajada muy rápida de la glucemia).
En el hígado, hay síntesis de macromoléculas (principalmente de los lípidos), a partir
de los glúcidos que hay de sobra en circulación.
En ayuno: se baja la glucemia, se va consumiendo la glucosa que tenemos en la
sangre y en este caso las células α -pancreáticas van a liberar glucagón que, por vía
endocrinas, van a enviar mensajes e los mismos órganos, haciendo con que baje la
glucemia.
Insulina Captación de glucosa (adipocitos y músculo esquelético) /Síntesis de
macromoléculas (en él hígado).
Glucagón Liberación de ácidos grasos(adipocitos)/ Producción y liberación de
glucosa (en él hígado).
Respuestas orgánicas a la Adrenalina
La adrenalina es secretada en periodos de alerta. En estos casos tendremos:
En los tejidos adiposos Liberación de ácidos grasos
En él Hígado Producción y liberación de glucosa
En el músculo esquelético Degradación de glucógeno (por necesidad de
movilización).
En los sistema respiratorio y circulatorio Broncodilatación- Contractibilidad,
excitabilidad cardíaca.

Receptores acoplados a proteínas G (GCPR)

No tienen actividad enzimática intrínseca. Lo que hacen es recibir al ligando y pasar
las informaciones a las proteínas G.

Proteína G Proteína trimérica, que tienen 3 subunidades (α , β , γ ), asociadas al

receptor y cuando el ligando se une al receptor esa proteína G se activa (se disocia),
por un lado, las unidades β , γ y por otro lado la unidad α (la subunidad va regular la
actividad de una enzima). La enzima regulada por la subunidad α , va a sintetizar el
segundo mensajero (o no, depende se inhibe [ va inhibir la síntesis regulatoria del
segundo mensajero] o se activa [va sintetizarlo]). El nombre ven de acoplaser a
nucleótido de Guanina.
Hay muchos ligandos que activan a estos tipos de receptores, que pueden ser Ca2,
olores, feromonas, pequeñas moléculas (AA, aminas, nucleótidos, nucleósidos,
prostaglandinas, PAF, péptidos) y proteínas (TSH, LH, FSH, Interleuquinas,
Quemoquinas), que va a estar relacionado a distintos tipos de proteína G.

Receptores acoplados a proteína G/ GS (S, estimulatoria)

Dos ejemplos son:

- Receptor β -Adrenérgico
- Receptor de glucagón

El receptor β -Adrenérgico encuéntrase en determinados tipos celulares. Cuando se

une un ligando a un β -Adrenérgico se estimula la proteína G, se disocia la subunidad
α de las β, γ; y se produce un intercambio de nucleótidos de Guanina.
Su forma no activada la subunidad alfa está unida a una molécula de GDP, cuando
activada por un receptor, el GDP se disocia y intercambia por una molécula de GTP
(hay se encuentra activada), que a su vez va activar a una proteína de membrana
Adenilato ciclasa. La Adenilato ciclasa a través de ATP va a sintetizar a cAMP. El
cAMP, va activar a otra protein-quinasa que es la PKA (tiene 4 subunidad, 2 catalíticas
y otras 2 regulatorias.). La PKA es activada por la unión con el cAMP, produciendo un
cambio conformacional liberando las 2 subunidades catalíticas y queda el cAMP,
unidos a las unidades regulatorias.
Las unidades catalíticas están listas para llevar a cabo su función, que es de fosforilar
a proteínas blancas (que es dependiente de ATP).
La proteína blanca fosforilada puede tener una respuesta metabólica y por otro lado la
subunidad catalítica PKA, puede ingresar al núcleo, fosforilar factores de transcripción,
que activan la transcripción de determinadas proteínas.
Vías lentas activadas por PKA:
Si hay un aumento de AMPc, se estimula la degradación de glucógeno y inhibición de
glucógeno.
La PKA activa va a fosforilar una quinasa que es la GPK(glucógeno fosforilasa
quinasa), al estar fosforilada va a fosforilar a GP(glucógeno fosforilasa) que al estar
activa se va a degradar el glucógeno a glucosa.
Esa se va a estar activada cuando tiene señalización por glucagón (por poca ingesta
de nutrientes) o por la señalización de la adrenalina (en situaciones de estrés, cuando
se necesita activar).
El glucógeno se inhibe con un paso inverso, va a fosforilar a una protein-fosfatasa,
inhibidor de la protein-quinasa que va a inactivar la protein-quinasa.

Si hay una baja en AMPc, ocurre un aumento en la glucemia, se va desfosforilar a

glucógeno fosforilasa y así se va a quedar inactiva. Como a fosfatasa va a estar activa
se va a desfosforilar a la glucógeno sintasa y a partir de glucosa se va a sintetizar
glucógeno.
Receptores acoplados a proteínas G/ Gs/ Apagado de la señal
Para que una señal sea útil fisiológicamente, tiene que tener la capacidad de ser
apagado cuando la vía ya no necesite más la señalización.
La primera formar de se apagar a una señal es con la disminución del ligando, eso
depende de la vida media que tiene ese ligando en circulación.
Uno de los modos de apagar la señal es por la Fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos
(PDE), que lo que hace es hidrolizar el AMPc, para transformarlo en 5’AMP (sin
funciones señalizadoras, para activar a PKA),
Otro mecanismo de apagado de señal es la Gα, que tiene actividad GTPasa intrínseca
(cuando esta como GTP, activada, activando la Adenilato ciclasa), pierde un fosfato y
se hidroliza a GDP y queda de forma inactiva, y vuelve trimerizarse con las
subunidades β, γ, y queda la proteína Gs inactiva al lado del receptor hasta que vuelva
a llegar otro ligando.

Toxina colérica
La toxina colérica es una proteína que se une a la subunidad α, cuando esta como
αGTP, la ADP ribosila, modificando covalentemente y pierde su actividad GTPasa,
pues se queda persistentemente activada y hay un grande aumento en la cantidad de
AMPc.
La toxina colérica, actúa a nivel del intestino, en las células del duodeno, porque esa
toxina colérica ingresa en los eritrocitos, una vez en los eritrocitos, el AMPc activa al
PKA que, por su vez, activa a canales de cloruros que promueve la salida de cloruros
hacia la luz intestinal.
El cloruro negativo, va también a ión de sodio, lo que lleva a una pérdida de agua (por
eso que se produce diarrea).
Receptores acoplados a proteínas G/ Desensibilización
En presencia continua de ligandos, es estado de estrés (como no caso de los
receptores β-adrenégicos) se produce una desensibilización de la señal. Se tenemos
ligando unidos al receptor (permanentemente), hay una quinasa que fosforila a ese
receptor, ese receptor fosforilado, la quinasa esta activada por PKA, si tenemos
muchas señalizaciones por adrenalina, tendremos mucho AMPc, activando a PKA. La
PKA fosforila y activa a esta βARK (receptor β-adrenérgico quinasa), que fosforila
receptores adrenérgicos, y eso hace con que reclute a una proteína que es la βarr (β-
arrestina). La βarr, va a esconder los receptores β-adrenégicos, los secuestrando en
vesículas dentro de la célula, que se quedan dentro de la célula hasta que baje la
concentración de AMPc.

Receptores acoplados a proteínas G/ Gq

Algunos receptores asociados a Gq son: α1-Adrenégico; ACh Muscarínicos
(acetilcolina muscarínicos) (algunos).
Cuando llega la hormona, se libera la subunidad Gq-α, se intercambia los nucleótidos
de G, GDP por GTP, y activa la Fosfolipasa C. La Fosfolipasa C (PLC), va a hidrolizar
al Fosfatidilinositol difosfato (PIP2) en Diacilglicérido. El diacilglicérido (DAG) como el
inositol 1, 4, 5- trifosfato (IP3) actúan como segundos mensajeros. El DAG va a activar
la protein-quinasa C y el IP3 va a abrir canales de calcio del RE al citosol, que, a su
vez, ese calcio va a activar proteínas de unión a calcio. La protein-quinasa C va a
fosforilar proteínas, como cualquier protein-quinasa.
Receptores acoplados a proteínas G/ Gq/ Apagado de la señal
La persistencia del ligando es un apagado de señal.
Gq tiene actividad GTPasa intrínseca.
El DAG va a ser apagado por distintas enzimas, puede ser, transformado en ácido
fosfatídico (por el diacilglicerol quinasa; DAGK), o en triglicéridos (TAG) (por el
diacilglicerol transferasa), o por una Lipasa que la degrada a glicerol (AG) y ácidos
grasos (GOH).
El IP3 es degradado a inositol + Pi (fosfato) (no teniendo más actividad sobre los
canales de calcio.
El Ca2 es recapturado por las bombas de Ca2 al RE.
Las proteínas fosforiladas por ese medio vuelven a desfosforilarse.

Receptores acoplados a proteínas G/ Gi (i, inhibitoria)

Una vez que está activada, como Giα + GTP, va a inactivar a la Adenilato ciclasa. Un
efecto metabólico es una disminución en la concentración de AMPc y por lo tanto,
disminución de PKA y activación de otros tipos metabólicos.

Efectos metabólicos de catecolaminas

Tiene diferentes tipos de receptores y algunos van a actuar por fosfolipasas C (Gq) o
por Adenilato ciclasa (Gs).
Los receptores α2 Adrenérgicos inhiben al adenilato ciclasa, en estos casos actúan por
Gi, los que activan el Adenilato ciclasa son los receptores β adrenérgicos, que van a
actuar por Gs.
Receptores Tirosina quinasa/ Receptor del factor de crecimiento epidermal
Los receptores están asociados a supervivencia y a la división celular. Tiene un
dominio extracelular (transmembrana) y otro dominio citoplasmático. Se encuentra en
la membrana plasmática como un monómero, cuando se une a un ligando se
dimerisan entre ellos tienen muchos restos de Tirosina. En el dominio citoplasmático
que tiene muchos restos de Tirosina, que se fosforilan mutualmente las 2
subunidades, se auto fosforilan cuando están activados.
Receptores Tirosina quinasa/ vía de la insulina
Ya se encuentra dimerisado, pero cuando no esta unido a la insulina no está activado.
Cuando la insulina se une al receptor, ese se auto fosforila en restos de Tirosina, y eso
hace con que se reclute una proteína, la IRS1 y IRS (que son receptores de insulina),
que, a su vez, también los fosforilan en restos de Tirosina que va a reclutar a una
enzima, que es a fosfatidilinositol 3-quinasa (que fosforila a PIP3[fosfatidilinositol 3-
fosfato] a fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato). El estimulo de las fosforilaciones están
dadas por las Proteínas G (Gq y RTK[receptores tirosin-quinasa]).
El fosfatidilinositol trifosfato va a activar a unas quinasas PDK1, que fosforila y activa a
una protein-quinasa B o PKB/Akt. El PKB es una proteína que una vez que esta
activada, vía ATP va a fosforilar proteínas blancas (vía de capitación rápida).

La movilización vesicular hacia la membrana plasmática para promover capitación de

glucosa (por los GLUT4), y por otro lado la modulación covalente de enzimas que
promueve a la síntesis del glucógeno. La PKB, también va a promover respuestas
lentas, porque fosforila factores de transcripción que alteran la transcripción de genes.
Algunos van a activar y otros van a inactivar.
El mismo receptor de la insulina se fosforila, recluta as sustrato del receptor de la
insulina (lo fosforila). La Grb2 (proteína adaptadora) recluta un factor que intercambia
nucleótidos de G (Sos), en pequeñas proteínas G (Ras). Son pequeñas y
monoméricas, si activan intercambiando nucleótidos de G, una vez activa, activa una
cascada de quinasas, que son las maquinasas. Termina teniendo una respuesta de
tipo lento, regulando la expresión de diferentes genes, (es una vía de crecimiento
celular).
Receptores Tirosina quinasa/ vía de la Insulina/ Apagado de la señal
Depende del tiempo que la insulina queda circulando en el torrente sanguíneo, otra
hay protein fosfatasa que desfosforilan tanto en Tirosina (como proteínas blancas de
PKB), también puede producir la disociación de PKB, El fosfatidilinositol 3-fosfato se
degrada hasta fosfatidilinositol difosfato por una enzima (PTEN) que cataliza la
reacción contraria de la PIP3 PIP2.
Receptores de Guanilil ciclasa
Su función es de transformar el GTP en GMPc, hay dos tipos de receptores de guanilil
ciclasa, uno que esta anclado en la membrana (ANF- receptor de factor natriurético
atrial), y otros que son citoplasmáticos (NO- oxido nitrico). El ANF no pasa por la
membrana. La síntesis de esta actividad enzimática activa a una protein quinasa G, y
la PKG va a fosforilar a una proteína blanca.

Receptores guanilil ciclasa/ Apagado de la señal

Hay dos vías de señalización, una vía proteína G (de acetilcolina) que activa a una
enzima que es la oxido nítrico sintasa, que a partir de arginina se produce el NO (eso
se da en las células epiteliales, en los vasos sanguíneos). Como el NO es un gas, hay
una rápida difusión a través de las membranas, y entran en las células musculares
lisas de los vasos sanguíneos, y activan al adenilato ciclasa, haciendo con que se
produzca GMP cíclico a través de GTP. Esto con llega a una relajación rápida de la
célula de la muscular lisa.
El apagado de señal de puede dar por fosforilación, la acetilcolina se degrada por una
enzima que se encuentra a nivel de la sinapsis que es a colinesterasa, y hay una
fosforiesterasa especifica para GMPc, que lo que hace es que el GMPc vuelva a GTP.
La fosfodiesterasa especifica para GMPc es inhibida por el viagra, que hace con que
haya un aumento en este GMPc, un aumento en la relajación de los vasos.
Canales iónicos de entrada regulada por ligando/ receptor nicotínico de
acetilcolina
Lo que hace es abrir canales ionicos. Cuando en su estado basal está cerrado, y en
presencia de acetilcolina se abre para facilitar la entrada de Na+ y Ca2, en estes
casos o puede haber una despolarización de la membrana plasmática o una
contracción muscular inducida por el Ca2.
El apagado de la señal es a partir de la Acetilcolinesterasa que degrada la acetilcolina
en acetato + colina.
Receptores de adhesión/ Integrinas
La integrina cuando esta inactiva, no genera contactos con las proteínas de la matriz
extracelular. Se activan por una señal que viene de afuera hacia a dentro de la célula,
una señal de la matriz extracelular o algún tipo de oligosacárido o una proteína que se
le une, y va a tener una respuesta a nivel de citoesqueleto dentro de la célula.
Unos de los efectos que tienen ese tipo de contacto son de la movilidad o en la forma
de la célula.
Si la señal proviene de adentro de la célula hacia afuera, hay proteínas del
citoesqueleto como la Talina, que se unen con otras proteínas del citoesqueleto, que la
señal puede tener una respuesta hacia la matriz extracelular o a otra célula que es
encuentre adyacente en contacto célula – célula.
Receptores intracelulares/ Regulación de la transcripción
Son receptores de pequeñas moléculas, entran en la célula el receptor intracelular, y
cuando están unidos al ligando puede tener un receptor que puede ser N-citosol o un
receptor nuclear, se une e actúa a ese mismo receptor como factor de transcripción.
Se une al ADN y activa a la transcripción de algunos genes.
En la hormonas tiroideas el mecanismo es similar, pero el complejo está preformado
pero no está activo, se activa cuando el ligando especifico (T3) se une al complejo.