HIPERTERMIA MALIGNA.

Dr. Fernando Altermatt C.

 Introducción
 Historia
 Epidemiología
 Fisiopatología
 Cuadro clinico
 Tratamiento
 Diagnóstico de susceptibilidad
 Genética
 Asociación con otras enfermedades
 Gatillantes
 Resumen
 Referencias

INTRODUCCIÓN

La hipertermia maligna (HM) es un trastorno genético que afecta al

metabolismo del Ca+2 intracelular. Es normalmente silente, y se hace evidente
cuando los pacientes susceptibles son expuestos a agentes gatillantes como
los agentes halogenados o la succinilcolina, desencadenando un cuadro
caracterizado en sus formas más severas por un estado hipermetabólico, con
rigidez de la musculatura estriada y aumento de la temperatura corporal, que
es mortal sin el tratamiento adecuado.

HISTORIA

Existen reportes de casos de hiperpirexia perioperatoria de causa

desconocida desde 1900. En 1960, Denborough y Lovell describen el caso de
un paciente con antecedentes de varias muertes asociadas a anestesia entre
sus familiares, dando cuenta de su carácter hereditario. En 1966 se emplea
por primera vez el término “hipertermia maligna” para referirse a este cuadro,
enfatizando la naturaleza potencialmente fatal de esta reacción. Desde 1979 se
emplea el dantrolene como terapia específica, con lo que se redujo la
mortalidad de 80% a 5-10 % en crisis fulminantes. En 1984 se introduce el test
de contractura in vitro (IVCT) como una manera de identificar a los individuos
susceptibles. Actualmente, con el uso de técnicas de genética molecular, la
investigación se ha centrado en comprender los mecanismos por los cuales se
produce este cuadro, mejorar el rendimiento de las pruebas empleadas en su
diagnóstico, y en desarrollar otras menos invasivas.
EPIDEMIOLOGÍA

Por tratarse de un cuadro heterogéneo, existe dificultad en el diagnóstico en

todas sus formas. La incidencia real de HM como anomalía genética subclínica
es desconocida. Pese a existir cierta predominancia en hombres y
adolescentes, se han descrito casos independientes de la raza y del género. En
Europa y USA la incidencia descrita entre pacientes sometidos a anestesia es
de 1/ 15000 en el caso de niños o adolescentes, y de 1/ 50000-150000 en el
caso de adultos. De todo el espectro de variantes de su cuadro clínico las
formas fulminantes son aún más raras, estimándose su incidencia en 1/
250000 procedimientos anestésicos. Sin embargo, esta frecuencia varía si se
considera aquellos procedimientos realizados con agentes gatillantes: 1/ 84000
anestesias con halogenados, 1/ 62000 cuando además de halogenados se
utiliza succinilcolina.

FISIOPATOLOGÍA

No se conoce con certeza el mecanismo por el cual distintas sustancias

desencadenan una crisis de HM. Lo que se sabe es que el cuadro se relaciona
a una alteración de la homeostasis del calcio intracelular, en el sistema de
acoplamiento excitación-contracción del músculo estriado. A nivel
ultraestructural, son varias las moléculas implicadas en la liberación y recaptura
del calcio desde el retículo sarcoplásmico de la célula del músculo estriado.
Una de las más importantes es el receptor de ryanodina, el que actúa como un
verdadero poro que permite la salida del Ca +2, desde el retículo sarcoplásmico
hacia el citosol.
Durante una crisis de hipertermia maligna, el músculo susceptible libera
masivamente Ca+2 desde el retículo sarcoplásmico, con un defecto en su
recaptura. Esto conduce a activación de las unidades de actina-miosina, lo que
es responsable del inicio y mantención de una contracción muscular
generalizada, y que da cuenta de la rigidez que se observa durante el cuadro.
La actividad muscular y metabólica determina un elevado consumo de ATP y
O2, generando una gran producción de CO 2 y liberación de calor. Este estado
lleva al daño celular, con destrucción muscular, liberación de K +, mioglobina y
otros deshechos celulares. El altísimo consumo de O 2 por sobre la capacidad
de entrega del sistema cardiovascular originará una acidosis láctica, la cual
asociada a una mayor producción de CO 2, determinada por el aumento de la
actividad metabólica, explican la presencia de una acidosis mixta. La
producción de calor como resultado de los procesos metabólicos es la
responsable de la hipertermia característica de este cuadro. La destrucción de
fibras musculares, liberación de mioglobina, y su potencial depósito a nivel
tubular renal, puede originar una insuficiencia renal. Como respuesta a todo el
estrés metabólico se puede producir serias alteraciones hemodinámicas,
arritmias y finalmente muerte.
CUADRO CLÍNICO

La hipertermia maligna se manifiesta en los individuos susceptibles al ser

expuestos a agentes desencadenantes. Sin esta exposición, es usualmente
imposible identificar a los sujetos susceptibles a menos que exista un
antecedente personal o familiar sugerente de HM. Aún así, en un porcentaje
bajo de pacientes susceptibles existen antecedentes de exposiciones previas a
agentes gatillantes sin haber presentado crisis de HM. Al presentarse durante
un procedimiento anestésico, el cuadro clínico de la HM puede ir desde formas
larvadas de inicio insidioso hasta episodios de inicio brusco, ya sea en el
intraoperatorio o en el postoperatorio inmediato. En general cuando son los
halogenados los gatillantes implicados puede verse una instalación más lenta,
el uso de succinilcolina se asocia a crisis de inicio más brusco.

No existe un signo patognomónico que caracterice un cuadro de HM. Los

signos más precoces son poco específicos: taquicardia, hipertensión arterial,
taquipnea, rigidez de músculos maseteros. Si se dispone de monitor de
capnografía, el ascenso sostenido e inexplicable del CO 2 espirado es un
elemento sugerente. En esa misma línea, un elemento importante de juicio
diagnóstico lo constituyen los gases en sangre arterial, en los cuales se
observa acidosis mixta, que en sus etapas iniciales tiene exceso de base
negativo y lactato normal. Otro elemento que puede resultar orientador es el
ascenso de la creatinfosfokinasa (CPK) sobre 10000 U/ L o en caso de uso de
succinilcolina sobre 20000 U/ L.
Por lo tanto, es un diagnóstico de sospecha y que debe ser descartado
junto a otros diagnósticos diferenciales.

Diagnósticos diferenciales
 Artefactos y errores de medición.
 Superficialidad anestésica.
 Problemas de ventilación, flujo de
gases frescos, circuito anestesia.
 Infección o sepsis.
 Isquemia por torniquete.
 Anafilaxia.
 Feocromocitoma.
 Tormenta tiroidea.
 Isquemia cerebral.
 Otras enfermedades musculares.

Existen diversas formas de presentación de un episodio de HM. La causa

de esta variabilidad en la forma de presentación es objeto de estudio y no se
sabe con certeza. Distinta potencia, concentración y duración de la exposición
a los agentes gatillantes, así como factores del individuo, como la variabilidad
genética identificada en este cuadro pueden explicar esta heterogeneidad.
Podemos distinguir varias formas de presentación clínica:
 1. Crisis fulminantes: se presentan en un bajo porcentaje de los casos con
un inicio brusco, taquicardia, taquipnea, hipercarbia, rigidez de músculos
maseteros, que rápidamente evoluciona a rigidez muscular generalizada,
aumento de la temperatura corporal, alteraciones hemodinámicas, arritmias y
paro cardíaco.
2. Rigidez de músculos maseteros: corresponde a una relajación
incompleta de los músculos de la mandíbula tras la administración de
succinilcolina. Se describe en 1/ 100 anestesias que combinan halotano con
succinilcolina. Es más frecuente en niños que en adultos. La HM, miotonías y
otras miopatías son las posibles causas de este fenómeno. Esta contractura
puede presentar grados variables de intensidad, yendo desde alguna dificultad
para abrir la boca pero que no interfiere con la laringoscopía, hasta casos
extremos como la mandíbula de acero, en la cual es imposible cualquier grado
de apertura bucal. Debe recordarse que el trismus en sí no es diagnóstico de
susceptibilidad de HM. Son los casos de mandíbula de acero en los que
algunos estudios muestran alrededor de 50% de susceptibles a HM.
3. Formas atípicas: corresponden a cuadros de taquicardia, arritmias,
elevaciones significativas de CPK, o alteraciones ácido-básicas de etiología no
precisada.

Las formas de presentación más clásicas, de inicio súbito y crisis

metabólica fulminante al inicio de la anestesia han dado paso a estas formas
más larvadas, con cuadros clínicos más inespecíficos, probablemente asociado
a la disminución del uso rutinario de succinilcolina, especialmente en niños y a
la mejor monitorización perioperatoria que se emplea en la actualidad.
Pueden ocurrir también episodios de HM no asociados a gatillantes
farmacológicos, sino secundarios a episodios de estrés. Frecuentemente no
son diagnosticadas como HM.

TRATAMIENTO

El manejo de una crisis de HM debe iniciarse apenas se haya establecido

el diagnóstico clínico. Un adecuado manejo requiere la coordinación de más de
un operador, por lo que es imprescindible contar con ayuda.
El buen pronóstico de reanimación sin secuelas depende de lo precoz que
se instauren las siguientes medidas para controlar la crisis:

1. Suspender todos los gatillantes. Se debe avisar al cirujano, para

suspender o acelerar el curso de la cirugía.
2. Hiperventilar con >10 L/ min y 100% O 2. Deberían removerse los
vaporizadores del circuito. No es necesario cambiar la máquina o el ventilador.
Esta medida sólo lleva a desperdiciar tiempo, retrasando otras más
importantes.
3. Dantrolene 2.5 mg/Kg iv, Repetir dosis hasta 10 mg/Kg o hasta observar
respuesta. Mantención 0.2 mg/Kg/hr iv por 48 horas.
4. Corregir acidosis metabólica.
5. Forzar diuresis >2 ml/Kg/hr. Con volumen, y diuréticos. (Recordar que la
preparación de dantrolene trae 3 g de manitol por frasco).
6. Identificar y corregir hiperkalemia.
7. Enfriar activamente al paciente, hasta 38° C.
8. Manejo específico de otras complicaciones

Dantrolene
El dantrolene es un medicamento usado en el tratamiento de la espasticidad.
Actúa directamente sobre los elementos contráctiles del músculo estriado,
disminuyendo la liberación de Ca+2 desde el retículo sarcoplásmico al citosol,
sin afectar su recaptura. Clínicamente produce relajación muscular sin parálisis.
Sus efectos colaterales son debilidad muscular, mareos, malestar general,
diarrea. Su uso crónico puede producir hepatotoxicidad.
Un frasco de medicamento contiene 20 mg de Dantrolene de Na + y 3 g
de manitol (fig 1.). Debe diluirse con 60 mL de agua bidestilada (es
incompatible con NaCl 0.9% y con suero glucosado), resultando en una
solución de dantrolene 0.33 mg/mL y 50 mg/mL de manitol.

Figura 1 Frasco de dantrolene.

DIAGNÓSTICO DE SUSCEPTIBILIDAD

Identificar a los individuos susceptibles en forma precisa después de una

crisis es importante, porque permite tener una idea de la incidencia real de la
HM, y correlacionar los episodios clínicos (fenotipo) con los hallazgos
provenientes de la biología molecular (genotipo). Además, dado que este
cuadro presenta un patrón de herencia autosómico dominante, el diagnóstico
del individuo necesariamente alcanza a su familia. Al ser “rotulados" como
susceptibles o potencialmente susceptibles, estos pacientes y sus familiares
deben poner sobre aviso a todo el personal de salud de su condición, para ser
sometidos a protocolos de manejo libres de gatillantes.

Desde la década de los ’80 se han desarrollado estudios de contractura in

vitro que pretenden desencadenar una respuesta anormal de fibras
musculares de pacientes sospechosos de ser susceptibles. El test de
contractura in vitro (IVCT) es un método invasivo, que requiere una biopsia de
músculo estriado, habitualmente vasto lateral, la que es expuesta a sustancias
gatillantes como la cafeína y el halotano, evaluándose su respuesta contráctil.
Este el único test estandarizado actualmente aceptado. Por su complejidad
técnica es realizado sólo en centros acreditados en Europa, Estados Unidos y
Japón. Esto ha permitido mejorar el registro de pacientes y familias
susceptibles, así como definir las características hereditarias de este cuadro.
Actualmente existen dos protocolos descritos: el norteamericano y el europeo,
que difieren en su discriminación diagnóstica, sensibilidad y especificidad. El
protocolo norteamericano divide los resultados entre sensibles (HMS) y
negativos (HMN). El protocolo europeo agrega la posibilidad de un resultado
equívoco (HME). Existe consenso que es más seguro para los pacientes
considerar falsamente susceptible a un individuo sano que sano a un paciente
susceptible. Los esfuerzos apuntan a ajustar las pruebas aumentando su
sensibilidad (97-99 %), a expensas de la especificidad (90 % en el protocolo
europeo y 80-85 % en el norteamericano). En la práctica, a los pacientes HME
del protocolo europeo (aproximadamente un 50 % de todos los sometidos a
IVCT) deben manejarse como susceptibles. Lamentablemente, en Chile no
contamos con centros en los que se realicen estos estudios, por lo que en la
práctica clínica, aquellos pacientes sospechosos de haber presentado un
episodio de HM son considerados como susceptibles y se les informa de la
importancia de poner sobre aviso al personal de salud involucrado en su
cuidado y en el de su familia.

Otros Tests diagnósticos

En la búsqueda de métodos diagnósticos más rápidos, sencillos, menos
invasivos y de mayor certeza, se han desarrollado tests de contractura in vitro
usando como gatillantes la ryanodina , un tóxico de origen vegetal, que
produce rigidez muscular y 4-m-Cl-cresol, con resultados promisorios, pero aún
en proceso de estandarización. En la línea de exámenes no invasivos, se ha
descrito el uso de la resonancia nuclear magnética con P 31, aún en fase inicial
y con resultados a veces de difícil interpretación. En cuanto a estudios de
biología molecular los estudios se han centrado en anormalidades genéticas
relacionadas con las proteínas involucradas en el acoplamiento excitación
contracción, entre ellas el receptor de ryanodina. Sin embargo, y como se
describe más adelante, la gran variabilidad genética asociada a este cuadro
dificulta la realización de un test diagnóstico útil en todos los casos.

GENÉTICA DE HM

El seguimiento de las familias documentadamente susceptibles, y más

recientemente el uso de técnicas de genética molecular han mostrado una
herencia de carácter autosómico dominante, pero de penetrancia variable. Una
de las mutaciones más frecuentemente asociadas a susceptibilidad a HM en
humanos es la que afecta al brazo corto del cromosoma que codifica el
receptor de ryanodina, de la que se han descrito cerca de 20 variantes.
Estudios posteriores encontraron esta alteración en el 50 % de las familias
susceptibles de las que se tienen datos. Los otros casos correspondían a
mutaciones en genes que codifican otras moléculas asociadas al metabolismo
de Ca+2 intracelular. Esto confirma la gran heterogenicidad genética asociada a
este cuadro, es decir, un episodio clínico de HM puede ser el resultado de
múltiples alteraciones diferentes con un resultado final común.

Asociación con otras enfermedades

Entre un 30 –50% de los pacientes susceptibles a HM presentan algún
tipo de miopatía, la mayor parte de carácter inespecífico. Los individuos
portadores de miopatías tienen un riesgo aumentado de presentar síntomas
y/o signos de HM durante la anestesia. Algunas miopatías como Duchenne o
Becker, miotonía congénita o Central Core Disease (CCD) han sido observados
sólo en el 5% de los pacientes HMS. La única miopatía que ha demostrado
tener concordancia genética con la HM es la central core disease (CCD),
asociado a alteraciones en el cromosoma 19, y en la práctica los pacientes
portadores de CCD son considerados HMS.

Miopatías relacionadas con HMS

Central Core Disease (CCD)

Miopatías con posible relación con HMS

Distrofia muscular de Duchenne
Síndrome de King-Denborough
Distrofia muscular de Becker
Miotonía congénita
Distrofia muscular de Fukuyama
Deficiencia de mioadenilato deaminasa

Enfermedades sin relación a HMS

Síndrome de muerte súbita infantil
Síndrome neuroléptico maligno
Osteogénesis imperfecta
Enfermedades de depósito de glicógeno

Gatillantes de HM

Gatillantes farmacológicos:
Todos los anestésico inhalatorios, incluidos halotano, enfluorano,
isofluorano, sevofluorano y desfluorano pueden gatillar crisis de hipertermia
maligna, así como los bloqueadores neuromusculares depolarizantes, como la
succinilcolina.
Gatillantes farmacológicos

Bloqueadores musculares Anestésicos inhalatorios

depolarizantes Desflurano
Succinilcolina Enflurano
Halotano
Isoflurano
Sevoflurano
Ciclopropano
Éter

Gatillantes no farmacológicos
Se han descrito episodios de hipertermia y rigidez mediado por estrés en
animales de laboratorio. Existe evidencia de que una situación similar podría
ocurrir en humanos (“sindrome de estrés humano”). Éste correspondería a
pacientes con rabdomiolisis gatillada por estrés y que serían susceptibles de
HM. Entre las familias susceptibles puede existir una mayor incidencia de
muertes súbitas inexplicadas, las que podrían estar también asociadas a
alguna cardiomiopatía no específica relacionada a la hipertermia maligna como
genetopatía. La incidencia de estos episodios es sin duda baja, y en general,
los pacientes susceptibles deben considerar llevar una vida normal.

MANEJO ANESTÉSICO DE PACIENTES SUSCEPTIBLES A HM

Los pacientes con sensibilidad documentada a HM o con un alto grado de

sospecha (por historia, antecedentes familiares compatibles, etc) deben ser
adecuadamente sedados antes de someterse a cualquier procedimiento. Debe
administrarse una anestesia libre de gatillantes. Idealmente la cirugía debe ser
programada a primera hora. La máquina de anestesia debe ser
“descontaminada” de agentes inhalatorios, esto es retirar los vaporizadores,
deben cambiarse los circuitos, y la cal sodada. Debe lavarse el circuito y la
máquina con flujos altos de O2 por al menos 10 minutos. La monitorización
debe ser la habitual y acorde a las características de la cirugía, incluyendo el
uso de un monitor de capnografía desde el inicio. Debe estar contemplado el
poder acceder a una monitorización más invasiva ante cualquier sospecha de
inicio de una crisis. Es recomendable controlar la temperatura desde el inicio de
la cirugía. Debe contarse con un stock de dantrolene en el pabellón listo para
prepararse y ser usado en caso necesario.
La anestesia a emplear puede ser general o regional, siempre y cuando
se evite el empleo de los agentes gatillantes, con combinaciones de opioides
(fentanyl, remifentanil), con la infusión de inductores como midazolam o
propofol, en una técnica intravenosa. Puede administrarse también una mezcla
de N2O y O2. En el caso de usar algún procedimiento regional, es importante
emplear una adecuada sedación, considerando el riesgo de desencadenar el
cuadro por estrés. En general, el uso profiláctico de dantrolene en pacientes
susceptibles no es una práctica recomendada.

RESUMEN

 La hipertermia maligna es un cuadro heterogéneo en cuanto a sus

causas y manifestaciones clínicas.
 Su adecuado tratamiento implica sospecharla precozmente.
 El único tratamiento eficaz es el Dantrolene intravenoso.
 Hasta la fecha, no existe un método diagnóstico fácil, barato e infalible.
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