María de la Luz Vázquez Escobar Grupo 73 Farmacología básica

ARTERITIS DE TAKAYASU
La enfermedad aretritis de takayasu es una vasculitis poco frecuente de los grandes vasos
predominantemente caracterizada por la afectación de la aorta y sus ramas principales, así
como de otros grandes vasos, causando estenosis, oclusión o aneurisma.

La estenosis consiste en un estrechamiento de la válvula en la aorta. Este estrechamiento

evita que la válvula se abra por completo, lo que reduce la irrigación sanguínea y hace que
al corazón le cueste más funcionar; este puede debilitarse y causar dolor de pecho, fatiga
y dificultad para respirar. Mientras que un aneurisma aórtico es una protuberancia que
aparece en la pared del vaso sanguíneo principal (aorta) que transporta la sangre desde el
corazón hacia el cuerpo. Los aneurismas aórticos pueden producirse en cualquier parte de
la aorta y pueden tener forma de tubo (fusiforme) o redonda (sacular).

Por lo general, la enfermedad debuta antes de los 40 años, aunque se han descrito casos
muy infrecuentes en edad pediátrica. Los periodos de inflamación activa pueden asociar
hallazgos inespecíficos como cefalea, malestar general, palpitaciones, sudores nocturnos,
poliartralgia o artritis, lesiones cutáneas nodulares ulcerativas o similares al eritema nodoso
o fiebre, fatiga y pérdida de peso. Las manifestaciones vasculares dependen de la
localización y de la extensión de la afectación de los vasos, así como de la aparición de
complicaciones asociadas (como estenosis vascular, oclusiones y, excepcionalmente,
aneurismas). Los hallazgos clínicos incluyen claudicación, dolor en reposo (en las
extremidades), hipertensión (renal), cefalea, visión borrosa o doble, atrofia óptica,
accidentes isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular y convulsiones. Las
manifestaciones cardiovasculares incluyen soplos, diferencias de presión arterial entre las
extremidades, carotidinia, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia aórtica,
hipertensión pulmonar y aneurismas aórticos o arteriales. La afectación arterial pulmonar
puede resultar en hipertensión pulmonar y en cortocircuito coronario o bronquio-pulmonar.

La etiología de la vasculitis inflamatoria en la enfermedad es desconocida. Se cree que

puede ser debida en parte a un mecanismo inflamatorio subyacente y a factores genéticos.
Los estudios genéticos han encontrado una relación entre el HLA B-52 y la enfermedad.
Estudios recientes de GWAS han revelado una asociación entre un polimorfismo de un solo
nucleótido de IL12B y FCGR2A/3A con la enfermedad.

El diagnóstico es difícil de establecer y con frecuencia se retrasa (años o incluso décadas).

Está basado en los hallazgos clínicos y la exploración física. Las manifestaciones
vasculares podrían orientar los estudios morfológicos. Sin embargo, el principal cambio está
relacionado con el uso de técnicas no invasivas de imagen (ecografías, resonancia
magnética, angiografía por TC y tomografía por emisión de positrones). Estos exámenes
permitirían establecer un diagnóstico temprano demostrando un engrosamiento o
inflamación de la pared arterial en la fase pre-estenótica.

El diagnóstico diferencial de la enfermedad es muy amplio y puede incluir otras

enfermedades inflamatorias (como la aterosclerosis, la arteritis de células gigantes, la
aortitis asociada a IgG4), la aortitis infecciosa y la displasia fibromuscular.

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La prevalencia se ha estimado en 13 a 40 por millón de habitantes. Se han descrito casos

en todo el mundo, pero la enfermedad parece ser más frecuente en la población asiática,
con una elevada proporción de mujeres afectas frente a varones bien documentada

La enfermedad está asociada a una morbilidad significativa, especialmente cuando el

diagnóstico es tardío, pudiendo ser potencialmente mortal en los casos más graves. Los
efectos adversos de la terapia con corticosteroides a largo plazo pueden disminuir la calidad
de vida.

El tratamiento general se basa en el uso de pulsos de glucocorticoides combinado con

fármacos inmunosupresores para inducir la remisión, y en utilizar dosis bajas de corticoides
e inmunosupresión de base como terapia de mantenimiento. Clásicamente los más
utilizados han sido la ciclofosfamida endovenosa (sobre todo en la inducción), seguida del
metotrexato. Otros inmunosupresores utilizados han sido azatioprina y micofenolato.

Ilustración 1.
Estructura
química de la
ciclofosfamida
Ilustración 2. Estructura del metotrexato

El metotrexato es un antimetabolito que actúa inhibiendo competitivamente la dihidrofolato

reductasa. Esta enzima participa en la formación del tetrahidrofolato necesaria para la
formación del nucleósido timidina, requerido para la síntesis de ADN, ARN, timidilatos y
proteínas. Inhibe parcialmente el sistema inmunitario4 y, aunque no se conoce bien su
mecanismo, reduce la inflamación articular autoinmunitaria a largo plazo.

La ciclofosfamida es una prodroga que debe ser metabolizada en el hígado a su forma

activada, la mostaza fosforamida, la cual alquila o se une al DNA. Sus efectos citotóxicos
son debidos principalmente a la formación de enlaces cruzados entre hebras de DNA y
RNA y la inhibición de la síntesis proteica. Estos efectos no son ciclo-celular específicos.
La ciclofosfamida también posee elevado poder inmunosupresor.

Las características farmacocinéticas de la ciclofosfamida

Absorción: oral: Biodisponibilidad mayor al 75%

Distribución: 20% unión a proteínas, algunos metabolitos se unen en un porcentaje mayor
a 60 %
Volumen de distribución 30-50 litros (se aproxima al agua corporal total). Atraviesa barrera
hematoencefálica, pero no alcanza la concentración suficiente como para tratar la leucemia
meníngea.
Metabolismo: Hepático a metabolitos activos (acroleína, 4-aldofosfamida, 4
hiperoxiciclofosfamida y mostaza no nitrogenada).
Eliminación: en orina 10-20 % como fármaco inalterado, en heces 4 %.
Vida media: IV de 3-12 h, niños 4 h, adultos 6 a 8 h.
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Las características farmacocinéticas del metotrexato

Se administra por vía oral, intravenos, intramuscular o intratecal. Cuando se administra por
vía oral, el metotrexato se absorbe en el tracto digestivo mediante un mecanismo de
transporte activo, que puede saturarse si las dosis del fármaco son muy elevadas. Las dosis
orales de 30mg/m2 muestran una biodisponibilidad del 60%.

La eliminación del metotrexato ocurre en tres fases: la primera fase, con una semi-vida de
45 minutos es la fase de distribución. Sigue la fase de eliminación de unas 3.5 horas
consistente en la eliminación renal y, finalmente una fase terminal con una semi-vida de 10-
12 horas. Esta fase refleja la distribución enterohepática del fármaco y es la que determina
la toxicidad hematológica y gastrointestinal del fármaco. La principal vía de eliminación del
metotrexato es la vía renal, dependiendo de la dosis y la vía de administración. La mayor
parte de la dosis administrada es eliminada en la orina de 12 horas mediante un mecanismo
de secreción tubular y, por tanto, algunos ácidos débiles como el probenecid o las
penicilinas pueden retardar su eliminación. La excreción biliar supone aproximadamente el
10% de la dosis.

Respecto a las dianas moleculares

El metotrexato actúa sobre los macrófagos, pues los condiciona

hacia un estado tolerante, disminuyendo la producción de
citoquinas pro-inflamatorias inducidas por patógenos, factor de
necrosis tumoral (TNF) e incluso el líquido sinovial.

El metotrexato se acumula rápidamente en el interior de las

células en forma de poliglutamatos, que tienen una alta afinidad
por la 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótida (AICAR)
transformilasa. La inhibición de este sistema enzimático
conduce a un aumento en la liberación de adenosina a la
sangre. La adenosina interacciona con sus receptores
específicos en células del sistema inmune, receptores tipo A2 y
A315, desencadenando una respuesta inhibitoria, cuyas
consecuencias son apoptosis de linfocitos activados16 y
disminución de la producción de TNF, IFN-g, IL-6, IL-8 e IL-
1217, así como aumento de la liberación de IL-6, IL-10 y del
antagonista del receptor de IL-1.

El IL-1Ra es una citosina antiinflamatoria secretada por

macrófagos que se une al receptor de la IL-1 pero sin transmitir Ilustración 3.Mecanismo de acción del
ninguna señal activadora, de forma que, al interferir la unión de metotrexato
IL-1 con su receptor, impide su función.

Regulación en México

En México existe una Guía de Práctica Clínica GPC de abordaje clínico y estudios
diagnósticos en Arteritis de Takayasu, hecha por el Instituto Mexicano de Seguridad Social
que incluye antecedentes, definición, recomendaciones, diagnóstico y evaluación de la
enfermedad.
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No contamos con estudios enfocados en esta enfermedad.

Finalmente, mediante esta investigación me he dado cuenta de que las enfermedades

huérfanas representan indudablemente un problema al cual los países evitan enfrentarse.
Considero que una opción ante esta problemática podría un instituto u organización donde
todos los países trabajaran en conjunto las enfermedades huérfanas, pero claro, quien
querría hacerlo cuando no hay mucha población afectada.

Sinceramente no tenía ni idea de que existiera una enfermedad como lo es la arteritis de

Takayasu, me sorprendieron mucho las afectaciones que puede causar y me alegra que
exista un tratamiento para la remisión de esta.

REFERENCIAS:

Lambert, M. (2019). Arteritis de Takayasu. Orpha.net. Disponible en:

https://www.orpha.net/consor/cgi-
bin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=806&Disease_Disease_Search_diseaseGroup
=Enfermedad-de-
Takayasu&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedad(es)/grupo%20de%2
0enfermedades=Arteritis-de-
Takayasu&title=Arteritis%20de%20Takayasu&search=Disease_Search_Simple
Hernández, S. (2012). ¿Cómo hacer buen uso del metotrexato en artritis reumatoide?
Reumatología clínica. Disponible en: https://www.reumatologiaclinica.org/es-como-hacer-
buen-uso-del-articulo-S1699258X11001343
IQB. (2009). Ciclofosfamida. VADECUM. Disponible en:
https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c049.htm
IMSS. (2011). Abordaje clínico y estudios diagnósticos en Arteritis de Takayasu. Disponible
en: http://www.imss.gob.mx/sites/all/statics/guiasclinicas/423GER.pdf