Está en la página 1de 36

UPAGU UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA


FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD
Departamento Académico de Farmacia y Bioquímica

DISCRASIAS SANGUINEAS INDUCIDAS POR


FARMACOS

INTRODUCCIÓN

Con frecuencia es necesario decidir sobre la seguridad de los fármacos


basándose en casos aislados de pacientes que desarrollan un cuadro clínico
mientras toman un fármaco.1

Varios son los factores o limitaciones que explican la dificultad en el


diagnostico de las RAM. Una limitación importante sería la que podemos llamar
limitación diagnóstica que consiste en que el cuadro clínico de una RAM no se
diferencia en nada del que aparece en otras patologías con causas distintas:
infecciosas, tumorales, autoinmunes, alérgicas y otras. En la actualidad no
existe un método diagnóstico preciso que permita diferenciar una
agranulocitosis o una hepatitis causada por un fármaco de las que tienen otro
origen. 1

Existe un segundo tipo de limitación que podemos llamar psicológica que se


basa en que los médicos tienden a considerar a los fármacos como algo
beneficioso; para eso se prescriben. Nos cuesta pensar que los fármacos
puedan ser causa de una enfermedad o del empeoramiento de aquella que se
pretende tratar. 1

En tercer lugar, existe una limitación de información en la medida en que


establecer cualquier relación de causalidad es un proceso complejo que exige
interpretar lo ocurrido en un determinado paciente mediante el conocimiento
previo aceptado por la comunidad científica. Por ejemplo, en la medicina actual
aceptamos la etiología infecciosa de muchas patologías en las que coexisten
de forma simultánea unos signos y síntomas clínicos con datos indicativos de la
presencia de un determinado germen en el organismo. En realidad, si a esta
coincidencia temporal se le confiere rango de causalidad es porque existe todo
un conjunto de información en los archivos médicos (información
microbiológica, fisiopatológica, epidemiológica, de eficacia de antimicrobianos)
que confiere gran valor a esta atribución. En el caso de los fármacos y las RAM
no suele existir dicha información y, por lo general, las atribuciones de
causalidad que se realizan son especulativas y sujetas a discusión. 1

FARMACOLOGÍA II
1
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Durante el proceso de desarrollo previo a la comercialización de un fármaco


suelen evaluarse sus efectos en unas condiciones muy controladas (ensayos
clínicos) y en una población reducida de pacientes (entre 2.000 y 5.000). Esto
hace que antes de la comercialización del fármaco, la probabilidad de
identificar efectos adversos infrecuentes sea muy baja. Una vez que el fármaco
sale al mercado, el único que puede diagnosticar las RAM graves es el médico
en su práctica diaria; sólo cuando notifica su sospecha a la comunidad
científica (en forma de notificación a los sistemas de farmacovigilancia, o como
publicaciones) empieza a existir información en los archivos científicos que
puede usarse en futuras atribuciones de causalidad de la RAM a un
determinado fármaco. En realidad, el valor prospectivo, en términos de
evidencia científica, de las notificaciones de casos aislados es muy reducido.
Ello se debe a que resulta imposible, o al menos muy difícil extrapolar, a partir
de dicha información, principios que puedan generalizarse y que nos den cierta
seguridad de que al efectuar dichas generalizaciones no está sometido a una
posibilidad excesiva de error. 1

Diversos estudios han estimado que solo un 10-15% de las RAM severas y un
5% de las leves-moderadas se notifican. Las discrasias sanguíneas representan
un pequeño porcentaje del total de reacciones adversas que los médicos
notifican de forma espontánea a las autoridades sanitarias; sin embargo, son
de gran importancia, ya que son responsables de una gran proporción de las
reacciones adversas con desenlace fatal. 1

FARMACOLOGÍA II
2
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

DISCRASIAS SANGUINEAS INDUCIDAS POR


FARMACOS
1. DEFINICION:

Se trata de un término muy amplio que designa todo trastorno sanguíneo en el


que cualquiera de los constituyentes de la sangre es cualitativa o
cuantitativamente anormal. Podemos encontrarnos ante discrasias de las
células de la sangre (leucemia, anemia o trombopenia), pero también de
cualquiera de los componentes sanguíneos (como ocurre por ejemplo en la
hemofilia). 2

Son todas las alteraciones hematológicas a nivel de las tres series sanguíneas
de manera global (pancitopenia), o en una alteración selectiva de cada una de
estas series:

 Glóbulos rojos: Anemias

 Plaquetas: Trombocitopenia

 Glóbulos blancos: leucocitopenia o agranulocitosis

2. CLASIFICACIÓN:

De acuerdo al concepto de discrasias podemos clasificarlas en las siguientes


las cuales son inducidas por medicamentos:

FARMACOLOGÍA II
3
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

3. FISIOPATOLOGIA DE CADA UNA DE LAS DISCRACIAS


INDUCIDAS POR FARMACOS:

a. ANEMIAS:

Definimos anemia como la disminución de la masa de hemoglobina


circulante. Debemos tener siempre presente que la anemia es un
hecho clínico (signo) y no una entidad diagnóstica (enfermedad), por
lo que siempre debemos buscar y tratar el hecho causal. 4

ERITROPOYESIS:

Es el proceso que se corresponde a la generación de los eritrocitos


(glóbulos rojos). Este proceso en los seres humanos ocurre en
diferentes lugares dependiendo de la edad de la persona. 5

Este proceso se aloja durante las primeras semanas de la vida


intrauterina en el saco vitelino. Posteriormente, en el segundo
trimestre de gestión la eritropoyesis se traslada al hígado y en la vida
extrauterina, este proceso ocurre en la médula ósea principalmente
de los huesos largos. Hacia los 20 años los huesos largos se llenan de

FARMACOLOGÍA II
4
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

grasa y la eritropoyesis se llevará a cabo en huesos membranosos


como las vértebras, el esternón, las costillas y los ilíacos. 5

El proceso se inicia con una célula madre que genera una célula
diferenciada para producir eritrocitos que mediante diferentes
mecánismos enzimáticos llega a la formación de reticulocitos los
cuales tres días después se transforman en hematíes maduros. La
vida media de un eritrocito es de 120 días. 5

Fig 1: formación de células sanguíneas

REGULACIÓN DE LA ERITROPOYESIS

Debido a que la eritropoyesis es la encargada de reemplazar los


eritrocitos destruidos por la hemocateresis, la misma se encuentra
fuertemente regulada por mecanismos humorales, donde el principal
protagonista es la hormona peptídica "eritropoyetina". 6

FARMACOLOGÍA II
5
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

La eritropoyetina actúa a través de la estimulación de la diferenciación


de las células precursoras eritroides en proeritroblastos, aumentando el
número de "unidades eritropoyéticas". La eritropoyetina es secretada
principalmente por el riñón (aunque hasta el 10% al 15% puede ser
secretada por el hígado). 6

El sensor principal de la hipoxia se encuentra en las células del túbulo


contorneado proximal o peritubulares renales. Allí, el grado de hipoxia
determina la velocidad de trascripción del ARNm-Epo, y esto
determinará los niveles circulantes. La eritropoyetina se une a
receptores específicos en células precursoras eritroides, inhibiendo la
apoptosis y aumentando el número de proeritroblastos en la médula
ósea. 6

Si bien el eje riñón-médula ósea no tiene mayor complejidad, los


estímulos que favorecen o reprimen la síntesis de eritropoyetina son
variados y complejos. Entre los factores sanguíneos se encuentran la
concentración de hemoglobina en la sangre (o el hematocrito), la
afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, y la síntesis de 2,3-BPG. Entre
los factores extra-sanguíneos se encuentran el estado de la hematosis
pulmonar (determinado por el grado de integridad funcional del pulmón),
el gasto cardíaco (y todo lo que lo determina), la integridad y el correcto
funcionamiento de la vasculatura y del tejido renal, la presión
atmosférica de oxígeno, y la exposición a tóxicos que alteran el
transporte y utilización de oxígeno —como monóxido de carbono y
cianuro— entre otros. 6

Asimismo, los aumentos patológicos de la Epo pueden responder a


estados de hipoxemia (PaO2<80 mmHg), a alteraciones de la función de
la hemoglobina, o a producción autónoma de eritropoyetina por
neoplasias que la secreten sin resguardo por su regulación fisiológica. 6

FARMACOLOGÍA II
6
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Fig. 2: Esquema representativo de la regulación de la eritropoyesis y los factores


que la modifican.

Fig. 3: Eritropoyetina y eritropoyesis

FARMACOLOGÍA II
7
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PRODUCIR ANEMIAS:

Fármaco Naturaleza de la Toxicidad


Acido ascórbico Anemia hemolitica, en deficiencia de G-6-PD en tratamientos
largos.7

Anticonceptivos orales Anemia macrocitica. Resultado de la alteracion de la


absorcion/actividad de folatos. 7

Cefalosporinas Anemia hemolítica puede persistir más de dos meses después


de suspender el tratamiento. La hemólisis es rara. Son más
frecuentes en casos de altas dosis vía intravenosa mantenidas
durante más de 2 semanas, en relación a posible mecanismo
inmune7

Aspirina Anemia hemolitica .La mayoria de las veces descrito en deficit


de G-6-PD, sobre todo asociado a infeccion u otros factores
coadyuvantes. 7

Penicilina Resolución después de 3-7 días de suspensión del


tratamiento. El riesgo de neutropenia inducida por penicilina
se incrementa con el tratamiento parenteral durante más de 2
semanas. 7

Metildopa Reacción autoinmune. Test de Coombs positivo en un 5-25%


de los pacientes, dependiendo de la dosis. La hemólisis
aparece en menos de un 1% y de forma gradual tras superar
los 4meses de tratamiento. Recuperación rápida tras
suspensión. 7

Levodopa Anemia hemolítica autoinmune. Los tests de Coombs directo e


indirecto son frecuentemente positivos. La hemólisis es rara.
La combinación carbidopa-cevodopa también pueden producir
hemólisis. 7

Acetazolamida Anemia aplasica. 7


Acido nalidixico Anemia hemolítica en deficiencia de G-6-PD 7
Acido valproico Anemia hemolítica, puede ser relacionado con la dosis y
mecanismos inmunes7
Cloranfenicol Anemia aplasica, Prevalencia estimada 1/18.000-1/50.000, no
se debe confundir con la anemia relacionada con la dosis. La
mayoría se presentan después de suspender el tratamiento.
Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7
Diazoxido Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7

FARMACOLOGÍA II
8
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Fenitoina Anemia aplasica7


Fenobarbital Anemia megaloblastica: usualmente responde a la
administración de folato. 7
Metimazol Anemia aplasica 7
Nitrofurantoina Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7
Penicilamina Anemia aplasica: desarrollo lento, toxicidad medular directa 7
Primaquina Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7
Propiltiouracilo Anemia aplasica 7
Quinidina Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD, se describe
mecanismo inmune7
Ribaravina Anemia hemolitica
Sulfonamidas Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD, también se
presenta en otros. En acetiladores lentos la hemólisis es más
frecuente con sulfasalazina. 7
Triamtereno Anemia aplasica: Documentado en enfermos con cirrosis
hepática; responde a tratamiento con ácido fólico. 7
Trimetoprim Anemia megaloblastica La mayoría de los casos se presentan a
las 1-2 semanas de tratamiento. Acción antifolato más peligrosa
en alcohólicos. 7
Vitamina K En deficiencia de G-6-PD. Usualmente requiere que también
exista infección u otros factores de riesgo. 7

b. TROMBOCITOPENIA:

La trombocitopenia se define como una disminución en el número de


plaquetas y puede expresarse por un tiempo de sangría prolongado.
En general se considera que el límite inferior de la cifra de plaquetas
es de 150 x 109/l, y a menos que exista una disfunción plaquetaria
asociada, hay pocas manifestaciones clínicas entre los límites de 50-
150 x 109/l. Cuando las cifras oscilan entre 20-50 x 10 9/l se producen
hemorragias espontáneas mínimas (hematomas, petequias,
equimosis y epistaxis) y hemorragias posquirúrgicas. Cuando el
recuento es inferior a 20 x 109/l, las hemorragias son graves,
implicando a las membranas de las mucosas y pudiendo aparecer
una púrpura grave.8

La clasificación de los estados trombocitopénicos se basa en la


cinética de las plaquetas, a saber: disminución en su producción,
destrucción acelerada de las plaquetas y distribución alterada por
secuestro (hiperesplenismo). Los fármacos pueden causar
Trombocitopenia mediante los dos primeros procesos y los
mecanismos envueltos en su aparición son similares a los que tienen
lugar en otros acontecimientos adversos, como son agranulocitosis y

FARMACOLOGÍA II
9
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

anemia hemolítica inducidas por fármacos: efecto tóxico directo y


reacciones inmunológicas. Cuando existe toxicidad directa disminuye
el número de megacariocitos de la médula ósea, lo que difiere de las
reacciones inmunes, que provocan una destrucción acelerada de las
plaquetas a nivel periférico y un aumento del número de
megacariocitos. 8

TROMBOCITOPOYESIS:

La trombocitopoyesis es el proceso de producción de plaquetas, y


presenta tanto similitudes como diferencias con la eritropoyesis. La
concentración normal de plaquetas en sangre es más variable que
para otras células sanguíneas, ya que oscila entre 150 000 y 450
000/mm3 (mediana 300 000/mm3). Las plaquetas permanecen en
circulación aproximadamente 10 días, lo que significa que la médula
ósea debe producir 1,5 x 1011 trombocitos por día, cantidad que
equivale a 10 % de las plaquetas circulantes. 9

Las células GEMM origina colonias de precursores comprometidos


que, al igual que para los eritrocitos, se inicia con un alto potencial
proliferativo de tipo “explosivo” (BFUMk) que luego decrece a medida
que progresa la diferenciación. Los progenitores más inmaduros sólo
pueden distinguirse por marcadores de membrana. A diferencia de
los proeritroblastos, los promegacariocitos (megacarioblastos) se
diferencian por sucesivas replicaciones del ADN sin dividirse en
células hijas, con lo cual el número de cromosomas presentes en el
mismo núcleo se duplica en cada ciclo. Este fenómeno se llama
endomitosis, y origina células con 2, 4, 8, 16, 32 y
excepcionalmente 64 veces más ADN que una célula somática
(llamadas 2N, 4 N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamaño del
núcleo, se incrementa la cantidad de citoplasma. Por su gran núcleo,
estas células se conocen como megacariocitos. Los megacariocitos
8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran número de
gránulos azurófilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso
de maduración demora 5 días. 9

Los megacariocitos pueden superar los 100 μm de diámetro; su


volumen medio es de 7500 fL, unas 80 veces mayor que el de los
eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a 4 000 plaquetas,
en proporción a su tamaño: los megacariocitos 32 N producen más
plaquetas que los 16 N, y éstos más que los 8 N. 9

FARMACOLOGÍA II
10
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Fig. 4: Trombocitopoyesis

Los megacariocitos se disponen próximos a los capilares sinusoidales de


la médula ósea, y emiten prolongaciones citoplásmicas que atraviesan el
sinusoide. La membrana del megacariocito se invagina y forma una red
de túbulos, llamada sistema de demarcación de la membrana. Dicha red
divide al citoplasma del megacariocito en pequeños volúmenes, cada
uno de los cuales constituirá una plaqueta. Casi todo el citoplasma de un
megacariocito forma plaquetas. Los restos del citoplasma y el núcleo son
luego fagocitados por el sistema reticuloendotelial. 9

La formación de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF


(ligando de c-Kit, factor Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La
hormona que estimula la producción de plaquetas se denomina
trombopoyetina y actúa sinérgicamente con las citokinas mencionadas.
La trombopoyetina es una glicoproteína de 332 aminoácidos que guarda
semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa molecular de
aproximadamente 38 kDa. Se sintetiza principalmente en el hígado, y en
menor medida en el riñón. El bazo y la médula ósea pueden también
producir pequeñas cantidades de la hormona. 9

La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferación de los


precursores de los megacariocitos, ya a partir de las CTP. Además
estimula la endomitosis y la maduración de los megacariocitos, la

FARMACOLOGÍA II
11
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

expresión de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberación de


plaquetas a la circulación. Si bien muchas citokinas e incluso la
eritopoyetina pueden estimular la trombocitopoyesis, solamente el
ligando de c-Kit y la trombopoyetina son imprescindibles. La
trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, el
aporte de folato y vitamina B12. 9

Presumiblemente, la secreción de trombopoyetina está sujeta a una


realimentación negativa, vinculada a la concentración de plaquetas
circulantes, aunque se desconoce la señal precisa que ejerce la
regulación. 9

MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PRODUCIR TROMBOCITOPENIA

FARMACOLOGÍA II
12
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

c. LEUCOPENIA:

Fármaco Naturaleza de la toxicidad


Acetaminofeno Trombocitopenia. Casos esporadicos de reacciones
inmunes.

Carbamazepina Trombocitopenia con una prevalencia estimada en un


2%

Digitoxina Trombocitopenia en casos esporádicos, evidencias de


mecanismo inmune.

Diuréticos, tiazidas Trombocitopenias leves frecuentes, raramente


severas

Heparina Trombocitopenia de leve a moderada en los primeros


días de tratamiento. Más de un 3%· presenta
trombocitopenia mediada por mecanismo inmune
persistente asociado a un riesgo incrementado de
complicaciones trombóticas en un 30-60%

Más frecuente en infusión intravenosa, rara en la


administracion subcutánea.

Quinidina Trombocitopenia causada por anticuerpos


antiquinidina.

Rifampicina Destrucción periférica de plaquetas por posible


mecanismo inmune. Difícil decidir la fuerza de
causalidad porque se utiliza en terapia combinada.

Tretaciclinas Purpura trombotica trombocitopenica en 1 de cada


1.600- 5.000 expuestos. Tiempo hasta la aparicion de
22 dias.

Valproato Trombopenia por posible mecanismo inmune.


Macrocitosis en un 18% de pacientes en tratamiento
de larga duración.

Acido nalidixico Trombocitopenia, Informes dispersos sólamente,


posible asociación a insuficiencia renal en una serie.
Amrinona Prevalencia menor 5% en su uso aparenteral.
Cefalosporinas Rara, de posible origen inmune.
Digoxina Informes dispersos sólamente; evidencias de
mecanismo inmune.
Fenilbutazona Se presenta usualmente durante las primeras 4
semanas de tratamiento.
Isoniazida Informes dispersos sólamente; posible reacción
FARMACOLOGÍA II
inmune. 13
Metildopa Rara, reacción inmume
Sulfonamidas En deficiencia de G-6-PD
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Leucopenia es la disminución del número de leucocitos totales por


debajo de 4.000 - 4.500 /mm³. 10

Según el número de leucocitos que se encuentre disminuido, se habla


de:

• Neutropenia < 1.000 - 1.500 /mm ... Muchas variedades de


condiciones y enfermedades causan neutropenia. 10
• Linfopenia < 1.000 /mm³ ... Común en inmunodeficiencias 10

• Eosionopenia< 50 /mm³ ... se ve en el Síndrome de Cushing y


con el uso de ciertos medicamentos (como los
corticosteroides10
10
• Monocitopenia < 100 /mm³ ... Presente en anemia aplásica.

De todas las condiciones clínicas mencionadas, la neutropenia o


agranulocitosis es o puede ser causada por medicamentos.

LEUCOCITOPOYESIS

Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de producción de


granulocitos y monocitos. La producción de linfocitos o linfopoyesis
se considera por separado. Como ocurre con la eritropoyesis y la
trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor
Steel), GM-CSF e interleukina 3. Estas citokinas actúan sobre las CTP,
sobre las células mixtas GEMM, y sobre los progenitores más
diferenciados. Adicionalmente, cada línea de leucocitos es
estimulada por citokinas más específicas . Así, las unidades
formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por G-CSF, las
unidades formadoras de colonias de neutrófilos por G-CSF, las de
eosinófilos por la interleukina 5, y las de basófilos por interleukina 4.
Un gen cuya expresión es importante para la diferenciación
granulocítica es el del factor de transcripción EBPα. 9

En ausencia de estímulos, el endotelio, los fibroblastos y células


mesenquimales de la médula ósea producen pequeñas cantidades
de las citokinas mencionadas que mantienen una leucopoyesis basal,
necesaria para suplir los leucocitos que reemplacen a los que
normalmente mueren en la periferia. Por ejemplo, la producción
diaria de neutrófilos se estima en 1,2 x 1011. 9

FARMACOLOGÍA II
14
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

No obstante, la producción de leucocitos puede incrementarse hasta


8 veces en respuesta a mayor demanda. Las endotoxinas
bacterianas actúan sobre los monocitos circulantes, que en
respuesta liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la
producción de factores leucopoyéticos por parte del endotelio y los
fibroblastos. 9

Por su parte, los linfocitos T pueden producir también factores


leucopoyéticos en respuesta a la estimulación por un antígeno
específico, como asimismo por efecto de las citokinas liberadas por los
monocitos. De este modo, la leucopoyesis puede adaptarse rápidamente
a una mayor demanda. 9

Fig. 5: Leucocitopoyesis

FARMACOLOGÍA II
15
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

AGRANULOCITOSIS:

La agranulocitosis es un trastorno hematológico grave, de riesgo vital,


con una mortalidad de 3 a 8%. Se caracteriza por una reducción severa y
selectiva de los neutrófilos circulantes y frecuentemente ocurre como
reacción adversa a medicamentos. Se excluyen de la definición de
agranulocitosis inducida por medicamentos las secundarias a
tratamiento con quimioterapia.11

Se desconoce la incidencia de la agranulocitosis de causa


medicamentosa. Más aún, es difícil cuantificar el riesgo individual de
cada medicamento. Diferentes autores han estimado su incidencia en
7,3 a 9,3 casos/millón de habitantes/año. 11

La agranulocitosis puede ser de origen:


• Central: afectación de la granulocitopoyesis. 11
• Periférico: lesión de granulocitos maduros. 11

Los fármacos pueden producir agranulocitosis por tres mecanismos:


• Citotoxicidad directa sobre la médula ósea o sobre la célula. Por
ejemplo citostáticos. 11
• Baja tolerancia o menor umbral al efecto. Sensibilidad anormal de
los precursores mieloides a concentraciones terapéuticas del
fármaco o sus metabolitos. 11
• Inmunológico. Hipersensibilidad alérgica, por ejemplo: dipirona. 11

FARMACOLOGÍA II
16
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

MEDICAMENTOS QUE PRODUCEN AGRANULOCITOSIS:

Fármaco Naturaleza de la Toxicidad


Captopril Agranulocitosis. Prevalencia estimada en 1/5.000
pacientes. La prevalencia aumenta en pacientes con
alteracion de la función renal y enfermedades del
colageno. Más comun en las primeras 3 semanas de
tratamiento. 7
Cimetidina Agranulocitosis en pacientes con enfermedades
sistémicas y otros tratamientos, que pudieran contribuir
a la discrasia.
Casos esporádicos de anemia aplástica. 7
Sulfazalacina Leucopenia en un 5.6% de los pacientes en tratamiento
para la artritis reumatoide y
granulocitopenia/neutropenia en
4/1.000 pacientes. Aparece en los primeros 3 meses de
tratamiento, se recupera despues de 2 semanas de la
retirada. 21% de macrocitosis7
Alopurinol Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente7
Aminopirina Agranulocitosis: Producida por una reacción inmune,
parece no estar relacionada con la dosis. De comienzo
súbito, puede aparecer aún después de tratamientos
prolongados. 7
Antidepresivos Agranulocitosis: Reacciones idiosincrásicas por efecto
tóxico directo probablemente y no por alergias. Aparecen
más frecuentemente entre la 2ª y 8ª semana de
tratamiento. 7
Carbamacepina Leucopenia transitoria en 10% de los pacientes en el
primer mes de terapia. Leucopenia persistente en 2% de
pacientes. 7
Cefalosporinas Rara, de posible origen inmune. 7
Cloranfenicol Agranulocitosis rara7
Cloroquina Agranulocitosis: informes dispersos solamente7
Fenilbutazona Agranulocitosis No dependiente de la dosis, de aparición
retardada, incluso años. 7
Fenitoina Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente, de
aparición después de días o años de terapia. 7
Fenotiazina Agranulocitosis: Más frecuente en los primeros 2 meses
de tratamiento y en los ancianos.Comienzo rápido, no
dosis dependiente, mecanismos de idiosincrasia. 7
Isoniazida Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente; posible
7
reacción inmune.

FARMACOLOGÍA II
17
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Metimazol Agranulocitosis: Aparece en las 9 primeras semanas de


tratamiento; la prevalencia se incrementa con la edad y
es más alta en mujeres; dosis inferiores a 30 mg día son
de escaso riesgo. 7
Penicilamina Agranulocitosis: se presenta en los 3 primeros meses 7
Penicilinas Agranulocitosis: Más frecuentemente con meticilina
desaparece 3-7 dias después de suspender el
tratamiento. 7
Procainamida Agranulocitosis: prevalencia estimanda menor 1% 7
Propiltiouracilo Agranulocitosis: Mecanismo desconocido puede ser
inmunológico; no relacionado con la dosis; aparece
durante los primeros meses de tratamiento. 7
Ranitidina Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente. 7
Vancomicina Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente, puede ser
una reacción inmune.7

d. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOIDES Y SINDROMES


MIELODISPLASICOS:

Las leucemias agudas mieloides son neoplasias hematológicas


caracterizadas por la proliferación incontrolada de blastos de estirpe
mieloide en la médula ósea y los tejidos periféricos. Se diferencian de
acuerdo a las características citológicas, inmunofenotípicas y
citogenéticas en siete subtipos de acuerdo a la clasificación FAB
(French-American-British) (Tabla I). 12

FARMACOLOGÍA II
18
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Los síndromes mielodisplasicos, en cambio, son procesos


dishematopoyéticos de la médula ósea caracterizados por la alteración
en la maduración y diferenciación de las líneas celulares
hematopoyéticas (con afectación de una, dos o de las tres líneas
celulares sanguíneas) y, en algunos casos, por la presencia de blastos en
la médula ósea, sin cumplir criterios definitorios de leucemia aguda.
Tradicionalmente estos procesos se han clasificado en 5 subtipos de la
FAB de acuerdo a los hallazgos en médula ósea y en sangre periférica
(Tabla II).12

FARMACOLOGÍA II
19
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

La LAM secundaria al uso de agentes alquilantes es la forma de


presentación clásica de estos procesos y se describió originariamente en
supervivientes a largo plazo de la enfermedad de Hodgkin tratados con
el protocolo MOPP (que incluye mecloretamina, vincristina, procarbazina
y prednisona 13). 12

Una zona crítica en su patogénesis es el brazo largo del cromosoma 7


que se encuentra afectado en la mayor parte de casos, ya sea en forma
de monosomía, de pérdida del brazo largo o incluso de traslocaciones
descompensadas con pérdida de dicho brazo, describiéndose
alteraciones cromosómicas del tipo t(1,7)(p11;q11), t(5,7)(q11.2;p11.2)
y t(7,17)(p11;p11) [24]. A pesar de dichas alteraciones, no se ha podido
implicar ningún gen en dicha patogénesis. 12

Los agentes alquilantes y compuestos relacionados son fármacos que


contienen en su estructura grupos químicos capaces de formar enlaces
covalentes con sustancias nucleofílicas en las células. El N7 de la
guanina probablemente sea la diana molecular fundamental en la
alquilación del ADN, aunque probablemente también sean alquilados el
N1 y N3 de la adenosina y el N3 de la citosina. Al ser habitualmente
moléculas con dos grupos alquilantes, los fármacos son capaces de
provocar entrecruzamientos dentro de la misma cadena de ADN y entre
cadenas distintas, interfiriendo en la transcripción y, sobre todo, en la
replicación del ADN. Incluyen fármacos tan importantes en el
tratamiento quimioterápico como las mostazas nitrogenadas, las
nitrosureas, el busulfán y los agentes relacionados, cisplatino y
carboplatino, con átomos de platino en su estructura molecular. 12

La mayor parte de estudios de la leucemogenicidad de los agentes


alquilantes se basan en estudios de pacientes tratados de enfermedad
de Hodgkin o que recibieron quimioterapia adyuvante por un cáncer de
mama. Los agentes alquilantes con efectos leucemogénicos
demostrados incluyen la mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida,
melfalán, semustina, lomustina, carmustina, prednimustina, busulfán,
dihidroxibusulfán y el alquilante no clásico procarbazina. En la
actualidad es dudoso el poder leucemogénico del cisplatino. 12

La determinación de la distinta leucemogenicidad de los agentes


alquilantes en solitario es difícil de establecer debido a que raramente
se utilizan dichos agentes en monoterapia y/o sin la adición de

FARMACOLOGÍA II
20
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

radioterapia. A pesar de dichas dificultades metodológicas, parecen


demostrados algunos datos: 12

—El uso de melfalán para el tratamiento del cáncer de ovario se


asocia con un riesgo de sufrir un proceso leucémico a los 10 años del
11,2% en comparación con el riesgo del 5,4% en pacientes tratados
con ciclofosfamida. Se han observado datos similares en pacientes
con mieloma múltiple en tratamiento con melfalán-prednisona, no
obervándose un riesgo aumentado cuando se tratan con
ciclofosfamida. 12

—El busulfán es claramente más leucemogénico que la ciclofosfamida


en pacientes tratados con ambos fármacos para el cáncer de pulmón.
12

—En general, parece demostrado que la ciclofosfamida es menos


leucemogénica que el melfalán, mecloretamina, clorambucil,
lomustina y tiotepa. Aunque históricamente se ha considerado que la
procarbazina es más leucemogénica que las mostazas nitrogenadas,
distintos estudios han demostrado resultados conflictivos; por
ejemplo, en tumores germinales, la procarbazina no está asociada a
un riesgo aumentado de leucemias agudas. 12

- Pocos estudios han podido demostrar la leucemogenicidad del


cisplatino; únicamente en el cáncer de ovario se ha podido observar
cierto aumento del riesgo, aunque mucho menor que con los agentes
quimioterápicos utilizados previamente, como el melfalán. 12

A pesar de las dificultades metodológicas en diferenciar entre la dosis


total acumulada de agente alquilante, la intensidad de dosis y la
duración total del tratamiento, parece demostrado que es la dosis total
acumulada de agente alquilante el principal factor responsable en la
inducción de LAM secundarias. Es probable, a su vez, que el empleo
conjunto de dos agentes alquilantes tenga efecto aditivo en la
leucemogénesis. Esta relación con la dosis total acumulada se ha
demostrado para la ciclofosfamida, clorambucil, melfalán y
dihidroxibusulfán. No existen pruebas que justifiquen la relación entre la
forma de administración de la quimioterapia (intravenosa, oral,
intermitente...) para igualdad de dosis total del agente alquilante. 12

En resumen, los SMD y la LAM secundaria al uso de agentes alquilantes


están relacionados de forma más o menos directa con la dosis total
acumulada de agentes alquilantes utilizada, comportándose como un

FARMACOLOGÍA II
21
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

efecto secundario dosis-dependiente; dicha capacidad leucemogénica


varía entre los distintos alquilantes, siendo máxima para agentes como
el melfalán y el busulfán y prácticamente nula para el cisplatino. La
radioterapia actualmente tiene poco papel en el desarrollo de dichos
síndromes, especialmente con las técnicas actuales de irradiación de
volúmenes pequeños con dosis altas de irradiación. 12

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA SECUNDARIA A EPIPODOFILOTOXINAS

La introducción de las epipodofilotoxinas (etopósido y tenipósido) en el


arsenal terapéutico de los años 80 para el tratamiento de la LAL
(leucemia aguda linfoblastica) infantil se vio acompañada unos años
después por la aparición de una LAM secundaria, de características
diferentes a la leucemia inducida por alquilantes, hasta en un 10% de
pacientes. 12

Las epipodofilotoxinas son fármacos citotóxicos que actúan sobre la


topoisomerasa II intranuclear impidiendo la correcta reparación del ADN.
Esta leucemia secundaria se vio asociada a la administración de dosis
elevadas de etopósido (hasta 9,2 a 19 g/m 2), administradas de forma
intermitente con dosis intensivas y de forma semanal o quincenal. En la
actualidad, y fundamentalmente para el tratamiento de tumores sólidos
en adultos, no se alcanzan dosis tan elevadas (habitualmente <5 g/m 2)
y el fármaco se administra en forma de ciclos continuos de cinco días
(16); con esta forma de administración se ha observado una importante
disminución del riesgo de leucemogénesis hasta casi equipararse a la de
la población general. De esta forma, se puede deducir que: 12

—El determinante fundamental del riesgo de leucemogénesis en el


tratamiento con epipodofilotoxinas viene dado por la forma de
administración, siendo máximo para formas de administración
intermitente semanal o quincenal. Las epipodofilotoxinas son agentes
ciclo-específicos y es probable que el riesgo de inducción de leucemias
dependa del modo de administración del fármaco, como se ha
demostrado en distintos estudios en animales. 12

—Las dosis totales acumuladas tienen menor importancia que en las


leucemias inducidas por agentes alquilantes, no observándose
diferencias significativas entre las distintas dosis, siempre que la dosis
total sea menor de 5 g/m2. 12

Un problema importante de futuro es la posible relación sinérgica entre


las epipodofilotoxinas y los agentes alquilantes a altas dosis, usados

FARMACOLOGÍA II
22
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

especialmente para el tratamiento de tumores infantiles como el


sarcoma de Ewing, en la inducción de leucemias secundarias; el uso
cada vez más frecuentes de dichos protocolos intensivos de
quimioterapia permitirá saber si dicha relación existe. 12

4. TRATAMIENTO DE LA CADA UNA DE LAS DISCRASIAS INDUCIDAS


POR FARMACOS:

a. ANEMIAS:

i. Anemia megaloblastica:

Según criterio médico. Se recomienda la siguiente posología de acido


folico:

• Adultos: de 2 a 4 comprimidos (5 mg c/u) diarios por v.o,


administrados antes de las comidas. 16
• Niños: Mitad de la dosis, administrada con el estómago vacío. Se
recomienda mantener estas dosis hasta obtener una respuesta
hemopoyética positiva, siendo aconsejable, una vez el cuadro
hemático sea normal, continuar el tratamiento con una «dosis de
sostén» igual a una mitad de la dosis tomada anteriormente. 16

En los casos que parezca inminente una recaída, debe ser aumentada
dicha dosis de sostén16

Los suplementos de ácido fólico se pueden administrar por vía oral o


intravenosa y por corto tiempo hasta que la anemia se haya corregido.
En el caso de absorción deficiente por parte del intestino, la terapia
sustitutiva puede ser de por vida.
Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse que no
haya deficiencia de vitamina B12, ya que en estos casos el tratamiento
puede conducir a un empeoramiento de las manifestaciones
neurológicas, por lo que es imprescindible la administración conjunta con
vitamina B12. 16

El tratamiento dietario consiste en aumentar la ingestión de hortalizas


de hoja verde y frutos además el tratamiento puede incluir: 16

FARMACOLOGÍA II
23
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

• Suplementos de vitaminas c y minerales como hierro para el desarrollo


de glóbulos saludables. 16

Efectos secundarios

El ácido fólico está prácticamente exento de efectos secundarios. En


ocasiones muy raras se observado algunas reacciones de
hipersensibilidad así como efectos gastrointestinales como anorexia,
distensión abdominal, flatulencia y naúsea. Ocasionalmente, y con dosis
de 15 mg/dia durante un mes se han observado algunos síntomas sobre
el sistema nervioso central: irritabilidad, hiperactividad, dificultad en
concentrase y depresión16

ii. Anemia hemolítica:

El tratamiento específico de la anemia hemolítica será determinado por


el médico basándose en lo siguiente:

 La gravedad de la anemia.

 La causa de la anemia

 Las expectativas para la evolución de la anemia

El tratamiento puede incluir:

Transfusiones de sangre, medicamentos con corticosteroides


(Prednisona o Metilprednisolona) mejora la sobrevida de los eritrocitos. 20

Tratamiento con inmunoglobulina endovenosa (para reforzar el sistema


inmune)En los casos más severos, es posible que sean necesarios
implementar los siguientes tratamientos, que normalmente requieren
hospitalización:

Transfusión de intercambio (similar a una transfusión de sangre pero con


un mayor suministro de sangre y la extracción de igual cantidad similar
de sangre hemolizada )

Extracción quirúrgica del bazo (usualmente reservado para los niños que
no responden a otras terapias) Terapia inmunodepresora. 20

FARMACOLOGÍA II
24
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Cuando la anemia es inducida por ribaravina, se recomienda disminuir la


dosis de esta y administrar eritropoyetina. 21

22
Dosis de eritropoyetina:

Efectos secundarios: A pesar de que la administración de EPO suele


tolerarse bien en dosis terapéuticas, se han descrito diferentes efectos
adversos importantes, la mayoría de ellos en relación con un aumento
de la viscosidad sanguínea secundario al aumento del hematocrito e
incluyen cuadros trombóticos (arteriales y venosos), convulsiones e
hipertensión. Otros efectos adversos son: cefaleas, artralgias, nauseas,
vómitos, astenia, mareos, etc.23

iii. Anemia aplasica:

Tratamiento: transplante de médula ósea es la terapia más eficaz, pero


las posibilidades de morir a causa del tratamiento aumentan con la
edad. Por lo tanto, esta terapia es ideal para niños, adolescentes y
jóvenes adultos. Además, el tratamiento es más seguro cuando el
paciente tiene algun hermano que tenga un tipo similar de médula ósea
y pueden considerarse donantes. Solo alrededor del 30 por ciento de las
personas que necesitan el procedimiento tienen hermanos que pueden
ser donantes. En algunos casos, se recurrirá a un donante que sea
compatible pero que no tenga parentesco con el paciente. Sin embargo,
el índice de complicaciones es mayor cuando el donante no es un
hermano.27

Algunos pacientes se tratarán con medicamentos inmunodepresores en


lugar de transplantes de medula ósea. Estos medicamentos incluyen la
globulina antitimocito (Thymoglobulin), conocida como ATG; la globulina

FARMACOLOGÍA II
25
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

antilinfocítica (ALG); la prednisona (Deltasone, Orasone, Meticorten) y la


ciclosporina (Neoral, Sandimmune, SangCya). La producción de células
sanguíneas también se estimula a través de la eritropoyetina (que es
una hormona), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF),
el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) u
otros medicamentos de factor de crecimiento hematopoyético .27

b. TROMBOCITOPENIA:

Tratamiento médico:

1.- Glucocorticoides:

• Prednisolona 1 — 2 mg VO/ día, en el momento del diagnóstico o


recidiva. Metilprednisolona 1 g IV/ día / 3 días, seguido de prednisolona 1
— 2 mg / Kg / día / VO / 2 semanas. Tratamiento mantenido por cuatro
semanas, si valor valor plaquetario alcanza los 100 000 / ml se
disminuye la dosis lentamente; si no aumenta, se debe cambiar el
tratamiento. 14
• Otro esteroide utilizado es la dexametasona a altas dosis, la cual
aumenta en un 85 % de los pacientes, el recuento plaquetario, a partir
del tercer día. Un 50 % de los pacientes tienen una respuesta importante
inicialmente y el otro 50 % en el transcurso de los siguiente seis meses.
14

2. Inmunosupresor:

• Ciclofosfamida; azatioprina, vincristina entre otros; donde el tratamiento


crónico con estos medicamentos no suele estar justificado. 14

3. El Danazol; se debe utilizar por varios meses antes de ver la respuesta


clínica, y las respuestas son menos frecuentes en pacientes
14
menores de 45 años.

4. Transfusiones de plaquetas:

• Tienen una utilidad limitada por que se destruyen rápidamente; sin


embargo se pueden transfundir cuando existe un alto riesgo de
hemorragia. 14

5. La Inmunoglobulina:

FARMACOLOGÍA II
26
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

• A dosis de 0.4 g / Kg IV / día / 5 días, produce un aumento rápido


temporal de las plaquetas; y prolonga la supervivencia de plaquetas
transfundidas. Debe reservarse para procedimientos - quirúrgicos o
pacientes con hemorragia grave. 14

Tratamiento Quirúrgico:

6. Esplenectomía: en pacientes no responden a esteroides, desarrollan


toxicidad a los esteroides, o los que desarrollan trombocitopenia
recidivante. Tras la cirugía se eleva el recuento plaquetario; sin embargo
debe mantenerse el tratamiento con esteroides y disminuir
gradualmente hasta que se normalice el valor plaquetario. 14

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES

• Inmunológicos: Aumento, susceptibilidad infecciones. ↓ respuesta


inflamatoria ↓hipersensibilidad retardada Neutrofilia, linfocitopenia 15
• Musculoesqueléticos: Miopatía, osteoporosis, necrosis ósea 15
• Gastrointestinales: Pancreatitis, úlcera péptica 15

• Cardiovasculares: Hipertensión Retención de líquidos 15


• Dermatológicos: Acné, hirsutismo, estrías Fragilidad piel, equimosis 15
• Neuropsiquiátricos: Alteraciones en el humor, labilidad emocional
Euforia, insomnio,depresión, psicosis 15
• Oftalmológicos: Cataratas posteriores Oftalmológicos subcapsulares
Glaucoma15
• Endocrinológicos: Intolerancia a la glucosa, diabetes Sobrepeso,
Hiperlipidemia Supresión del crecimiento Amiotrofía Retención de sodio
y agua, hipokalemia Supresión del eje hipotálamo-hipófisisadrena
Metabólicos15

c. AGRANULOCITOSIS:

Transfusión sanguínea de masa leucocitaria. En pacientes con


agranulocitosis inducida por metimazol se utiliza el siguiente protocolo:
24

FARMACOLOGÍA II
27
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Efectos secundarios:

 Carbonato de litio: temblor de las manos, nauseas, malestar


general, sequedad de boca, dolor abdominal, sed excesiva,
eliminación de grandes cantidades de orina. 25

 Paracetamol: El paracetamol es hepatotóxico aunque en la mayor


parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una
sobredosis o de dosis excesivas administradas crónicamente.
puede producir necrosis tubular renal y nefropatía analgésica
crónica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar,
sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/día) de
forma crónica, o después de una sobredosis. Es muy infrecuente
que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de
complicaciones renales es mayor en pacientes alcohólicos, y en
pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropatía
diabética.26

Se ha descrito metahemoglobinemia después de dosis elevadas


de paracetamol que puede ocasionar hemólisis y por tanto anemia

FARMACOLOGÍA II
28
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

hemolítica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uñas y


piel. Los niños son más susceptibles que los adultos para
desarrollar esta reacción adversa. Otros efectos hematológicos
comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia,
trombocitopenia, y pancitopenia. 26

Las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse por


urticaria, eritema, rash, y fiebre. 26

d. LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE:

El desarrollo de una LAM secundaria es una complicación grave de la


quimioterapia, que presenta escasas posibilidades de curación en la
actualidad. Múltiples estudios han demostrado que el principal factor
pronóstico para conseguir la curación de la enfermedad es la ausencia
de alteraciones citogenéticas desfavorables; en efecto, la RC (remisión
completa) a la quimioterapia sólo se da en el 13% de los pacientes con
anormalidades del cromosoma 5 (del.5 o 5q-), independientemente de
la presencia de anomalías en el cromosoma 7, en contraste con la
respuesta en los pacientes con monosomía del cromosoma 7 o deleción
del brazo largo (32%), con cromosomas extranumerarios (43%), o un
cariotipo con otras anormalidades estructurales (65%). En general, la
mayor parte de estudios ha demostrado una tasa escasa de respuestas
en los pacientes con alteraciones de los cromosomas 5 y 7, y tasas
mayores en aquellos que presentan otras anormalidades cromosómicas.
A pesar de ello, no existen pruebas actualmente para afirmar que la LAM
secundaria a epipodofilotoxinas (con su traslocación característica
11q23) presente un pronóstico más benévolo que el de la LAM clásica o
secundaria a agentes alquilantes. Otros factores pronósticos
desfavorables incluyen la edad avanzada en el momento del diagnóstico
(>60 años), los antecedentes de mielodisplasia, la expresión del gen de
resistencia multifarmacológica MDR1 y la presencia de blastos CD34+. 12

La terapéutica de inducción clásica de la LAM con una antraciclina


(habitualmente idarrubicina) junto al arabinósido de citosina presenta
una actividad escasa en las leucemias secundarias, alcanzándose RC
sólo en el 50% de los pacientes y habitualmente de corta duración

FARMACOLOGÍA II
29
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

(media de <5 meses). Este tratamiento sólo puede considerarse


estándar en aquellos casos con alteraciones genéticas favorables, e
incluso en estos casos los resultados son peores que en las leucemias
primarias. 12

El trasplante alogénico es la única opción curativa disponible en la


actualidad para los enfermos con LAM secundarias, aunque los
resultados son también peores que en el caso de las primarias; se
obtienen supervivencias a los 3 años del 25%, frente al 45-60% en los
procesos primarios. Esta menor supervivencia parece deberse a un
aumento de la mortalidad por el mayor número de recaídas y la mayor
toxicidad del trasplante; son factores de peor pronóstico en estos
pacientes la edad avanzada, el porcentaje de alteraciones citogenéticas,
el número de blastos en médula ósea y la fibrosis de la médula, con la
consiguiente menor reserva que favorece las muertes por toxicidad. A
pesar de esos pobres resultados, el trasplante alogénico continúa siendo
el tratamiento de elección. 12

El uso de quimioterapia de inducción previo al trasplante no está


claramente establecido: las tasas de RC son escasas (especialmente si
hay alteraciones citogenéticas desfavorables), el riesgo de muerte
durante la quimioterapia varía desde el 15 al 64% (obviando a un
porcentaje de pacientes del beneficio del trasplante) y no se ha podido
demostrar que la realización del trasplante en RC mejore el pronóstico a
largo plazo. Es por ello que en muchos centros no se emplea la
quimioterapia de inducción previa al trasplante. 12

e. SINDROMES MIELODISPLASICOS:

El tratamiento de los SMD con quimioterapia intensiva (similar a la


utilizada en la LAM) es controvertido y se basa en el concepto teórico de
que ambos procesos son una misma enfermedad, diferenciándose
únicamente en el porcentaje de blastos en médula ósea. 12

La combinación de arabinósido de citosina con una antraciclina es el


pilar fundamental de la quimioterapia en estos procesos, con tasas de
RC del 40 al 60% de los pacientes; sin embargo, la duración media de la
RC y la supervivencia media suelen ser cortas, rara vez superiores a un
año (10). La mortalidad durante la terapia de inducción varía desde el
5% hasta el 20%. Los porcentajes son aún peores en el caso de los
procesos secundarios, con RC duraderas en menos del 10% de los
pacientes. 12

FARMACOLOGÍA II
30
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

El uso de topotecán en monoterapia en pacientes pretratados presenta


actividad en los SMD, con tasas de RC del 37% en casos de AREB y
AREB-t y del 27% en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica; la
supervivencia media es de 10,5 meses, con una duración de la RC de
7.5 meses y mortalidad durante la terapia de inducción menor del 5%.
Es probable que el uso combinado de topotecán y arabinósido de
citosina constituya el pilar fundamental futuro de la quimioterapia en
estos pacientes. 12

La única terapia curativa en la actualidad es el trasplante alogénico de


médula ósea y debe considerarse el tratamiento de elección en estos
pacientes, especialmente si son jóvenes y presentan factores de mal
pronóstico de inicio (fundamentalmente las alteraciones citogenéticas
características de los procesos secundarios). En la mayor parte de
series, el trasplante alogénico se acompaña con una tasa de RC a largo
plazo del 40%, un 30% de recaídas y un 30% de muertes relacionadas
con el trasplante; los mejores resultados se obtienen en pacientes con
factores de buen pronóstico (fundamentalmente los subtipos anemia
refractaria y anemia refractaria sideroblástica). Diversos estudios han
demostrado que puede no ser necesaria la terapia de inducción previa al
trasplante, especialmente en los SMD secundarios, dada la escasa
respuesta en estos casos a las terapias de inducción. A pesar de ser una
opción atractiva, el trasplante autólogo de médula ósea debe
considerarse una técnica experimental en la actualidad. 12

El uso de otros tratamientos, como los agentes diferenciadores


(retinoides) y las citoquinas (eritopoyetina, factores estimuladores de
colonias granulocíticas –G-CSF– o granulocito-macrofáficas –GM-CSF– y
las interleukinas 3 y 6) permite habitualmente una mejoría de los
parámetros hematológicos, aunque frecuentemente transitoria, y sólo
está indicado como tratamiento único en aquellos casos de buen
pronóstico (anemia refractaria simple o sideroblástica, de riesgo bajo o
intermedio I), especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso de
otros agentes, como la amifostina, la azacitidina y la globulina
antitimocítica, está actualmente en estudio, en particular en enfermos
en que no sea posible la administración de quimioterapia clásica o la
realización del trasplante de médula ósea. 12

EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS UTILIZADOS:

ANTRACILINAS:

FARMACOLOGÍA II
31
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

Uno de los efectos secundarios más importantes de las antraciclinas es


la cardiotoxicidad (es decir, el daño cardíaco), que se conoce desde su
introducción (Lefrak 1973). Puede presentarse como insuficiencia
cardíaca clínica (Von Hoff 1979) o como disfunción cardíaca
asintomática (Lipshultz 2005). La disfunción cardíaca asintomática
incluye varias anomalías cardíacas diagnosticadas con diferentes
métodos de diagnóstico, como la ecocardiografía, la angiografía nuclear,
la biopsia cardíaca o los marcadores cardíacos, en pacientes
asintomáticos.17

Otras reacciones adversas incluyen: alopecia reversible en muchos


pacientes: vómitos y náuseas agudas; mucositis, normalmente en la
cavidad oral y aparecen a los 3-10 días después del inicio del
tratamiento; esofagitis y diarrea; fiebre; escalofríos; rash cutáneo;
elevación de enzimas hepáticas y bilirrubina en aproximadamente 20 %-
30 % de los casos. Infecciones graves, y en ocasiones fatales se han
asociado con antraciclinas solas o en combinación con citarabina
(arabinósido de citosina).18

ARABINOSIDO DE CITOSINA:

Los efectos secundarios de este medicamento son comunes e incluyen:

 cabellos más delgados o quebradizos19


 cefalea (dolor de cabeza) 19
 debilidad o dolores19
 pérdida del apetito o de peso 19
 cosquilleo en las manos o en los pies19

FARMACOLOGÍA II
32
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. ZAPATER HERNANDEZ, P.; HORGA DE LA PARTE, J. F. y GARCIA, A. G.


Riesgo de agranulocitosis por fármacos: una aproximación al análisis de
riesgos a partir de notificaciones espontáneas de casos de
agranulocitosis en pacientes tratados con dobesilato de calcio. An. Med.
Interna (Madrid) [online]. 2002, vol.19, n.6 [citado 2010-05-18], pp. 9-
18. Disponible online en:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-
71992002000600002&lng=

es&nrm=iso>. ISSN 0212-7199. doi: 10.4321/S0212-


71992002000600002.

2. DISCRASIA SANGUINEA. Disponible online en:

http://www.enciclopedia-medicina.com21x.com/info/medicina-
familiar/DISCRASIA-SANGUINEA-Enciclopedia-basica-de-medicina-
familiar_162495562_p.html

3. DIAZ BEVERIDGE, R. y APARICIO URTASUN, J.. Leucemias agudas y


síndromes mielodisplásicos secundarios al tratamiento oncológico. An.
Med. Interna (Madrid) [online]. 2003, vol.20, n.5 [citado 2010-05-19],
pp. 43-54 . Disponible en:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-71990212-
7199200300050 0009&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0212-7199. doi:
10.4321/S0212-719920 03000500009.

5. ANA ISABLE ROSELL MÁS. “ANEMIAS”. Servicio de Hematología H. U. Dr.


Preset. Valencia. Disponible online en:

http://www.medynet.com/usuarios/jraguilar/Manual%20de%20urgencias
%20y%20Emergencias/anemia.pdf

6. Colaboradores de Wikipedia. Eritropoyesis [en línea]. Wikipedia, La


enciclopedia libre, 2010 [fecha de consulta: 3 de mayo del 2010].
Disponible en <http://es.wikipedia.org/w/index.php?
title=Eritropoyesis&oldid=36673493>.

7. MARTIN CARRERAS. “HEMOGLOBINA Y ERITROPOYESIS”. Disponible


online en:

FARMACOLOGÍA II
33
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

http://fisioenlaweb.googlepages.com/HemoglobinayRegulacionEritropoye
sis.pdf

8. MEDICAMENTOS QUE PRODUCEN DISCRASIAS SANGUÍNEAS. Disponible


online en:

http://www.humv.es/webfarma/Informacion_Medicamentos/Formulario/E
A_discrasias.htm

8. NILSON AGUSTIN CONTRERAS CARRETO. “TROMBOCITOPENIA INDUCIDA


POR HEPARINA”. Articulo de Revision , Medica Sur, Volumen 11, Numero
2, abril- junio 2004. Disponible online en:

http://www.medigraphic.com/pdfs/medsur/ms-2004/ms042b.pdf

9. FERNANDO D. SARAVI. “HEMOPOYESIS”. Universidad Nacional de Cuyo,


Mendoza- Argentina. 2007. Disponible online en:

http://fcm.uncu.edu.ar/medicina/area/fisica/apuntes/10Hemopoyesis200
7.pdf

10.Colaboradores de Wikipedia. Leucopenia [en línea]. Wikipedia, La


enciclopedia libre, 2009 [fecha de consulta: 1 de noviembre del 2009].
Disponible en <http://es.wikipedia.org/w/index.php?
title=Leucopenia&oldid=31074100>.

11.PATRICIA BANCHERO. “AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR


MEDICAMENTOS”. Archivos de pediatría Uruguaya. Uruguay 2002.
Disponible online en:

http://www.scielo.edu.uy/pdf/adp/v73n2/banchero.pdf

12.DIAZ BEVERIDGE, R. y APARICIO URTASUN, J.. Leucemias agudas y


síndromes mielodisplásicos secundarios al tratamiento oncológico. An.
Med. Interna (Madrid) [online]. 2003, vol.20, n.5 [citado 2010-05-20],
pp. 43-54 . Disponible en: <http://scielo.isciii.es/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S0212-7199 0212-
7199 2003000500009&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0212-7199. doi:
10.4321/S0212-71992003000500009.

13.PAOLA ZOLEZZI. “ENFERMEDAD DE HODGKIN EN EL NINO.TRATAMIENTO


COMBINADO COPP MODIFICADO Y RADIOTERAPIA EN ESTADIOS
AVANZADOS”. Revista Chilena de Pediatría, Marzo- Abril 1990.
Disponible online en:
http://www.scielo.cl/pdf/rcp/v61n2/art02.pdf

FARMACOLOGÍA II
34
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

14.LUIS ANGEL SEQUEIRA ROJAS “PURPURA TROMBOCITOPENICA


AUTOINMUNE”. Revista Medica De Costa Rica Y Centroamerica.Costa
Rica.2008.disponible online en:
http://www.binasss.sa.cr/revistas/rmcc/582/art3.pdf
15.MABEL VALSECIA.”GLUCOCORTICOIDES” disponible online en:
http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/clas2do/14_glucocortic_0
4.pdf

16.VADEMECUM DE LA A – Z. Acido fólico. Disponible online en:


http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a020.htm
17.Elvira C van Dalen, Martine F Raphaël, Huib N Caron, Leontien CM
Kremer. Tratamiento con inclusión de antraciclinas versus tratamiento
sin antraciclinas para el cáncer infantil (Revision Cochrane traducida).
En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 2. Oxford: Update Software
Ltd. Disponible en:
http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,
2009 Issue 1 Art no. CD006647. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
18.ZAVEDOS, FICHA TECNICA. Disponible online en:
http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/sociosyprofs/doc
umentacion/vademecum/2006/pfizer/zavediny.pdf
19.CITARABINA. THE ONCOLOGY INSTITUTE HOPE & INNOVATION.
Disponible online en:
http://www.theoncologyinstitute.com/pdfs/chemotherapy_drugs/spanish/
DepoCyt%20-%20cytarabine%20liposomal%20SPANISH.pdf
20.LA HEMATOLOGIA Y LOS TRASTORNOS DE LA SANGRE. UNIVERSITY OF
VIRGINIA. Disponible online en:
http://www.healthsystem.virginia.edu/UVAHealth/peds_hematology_sp/h
emoanem.cfm
21.ALAN FRANCISCUS. TRATAMIENTO DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS:
ANEMIA HEMOLITICA. Hoja informativa hcsp. hepatitis C Support Project.
Disponible en:
http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/sp_factsheets/SEM_Anemia.pdf
22.ERITROGEN. LAB BAGÓ. Disponible en:
http://www.bago.com/Bolivia/html/oncologicos/eritrogen.html
23.CONSECUENCIAS NEGATIVAS DEL USO DE SUSTANCIAS DOPANTES. REAL
FEDERACION ESPAÑOLA DE VOLEIBOL. Disponible en:
http://www.festivalrubenacosta.com/files/consecuencias_negativas.pdf
24.JULIA ROSA ESPINOZA ESPINOZA. AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR
METIMAZOL EN UNA PACIENTE CON DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE
GRAVES BASEDOW. Caso clínico. Hospital Nacional Arzobispo Loayza.
Lima. Acta Medica Peruana Volumen XX N° 1. Perú 2002. Disponible en:
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/acta_medica/2003_n1/pdf/a08.pdf

FARMACOLOGÍA II
35
UPAGU
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

25.ANTIPSICOTICOS, LITIO CARBONATO. CLINICA UNIVERSIDAD DE


NAVARRA. Disponible en:
http://www.cun.es/areadesalud/medicamentos/sistema-
nervioso/antipsicoticos/litio-carbonato/
26.USO DE PARACETAMOL: CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES,
PARACETAMOL Y REACCIONES ADVERSAS. Disponible en:
http://www.findrxonline.com/medicina-archivos/paracetamol.html
27.VIDA Y SALUD. ANEMIA APLASICA. Disponible en:
http://www.vidaysalud.com/su-salud-de-a-a-z/enfermedades-y-
condiciones/a-c/anemia-aplasica/

FARMACOLOGÍA II
36