ÍNDICE

Introducción, objetivo…………………………………………………………………pág. 3

Amitriptilina

Unidad Temática 1: Bases de la Toxicología…………………………………pág. 4

Unidad Temática 2: La acción tóxica y sus fases……………………………..pág. 5

Unidad Temática 3: Toxicidad sin Organotropismo/ Organoespecífica……...pág. 5-6-7

Unidad 4: Métodos de evaluación de la toxicidad de xenobióticos…………..pág. 7-8

Unidad 5: Prevención y diagnóstico de intoxicaciones……………………….pág. 8-9

Anexo ……………………………………………………………..……….…………..pág. 10

Conclusión ……………………………………………………………………………..pág. 11

Bibliografía…………………………………………………………………………….pág. 12

pág. 1
INTRODUCCIÓN.

La amitriptilina pertenece a una clase de medicamentos llamados antidepresivos tricíclicos

(ATC).

Los ATC son medicamentos que se absorben rápidamente después de la administración vía oral,
poseen una elevada unión a proteínas plasmáticas y tienen alta absorción en los tejidos por su
importante liposolubilidad. Todo esto explica el alto volumen de distribución que manejan, y
ello lleva a una vida media de eliminación prolongada.

Desde el punto de vista toxicológico, los ATC son una de las causas comunes de una sobredosis
mortal de drogas, pero en especial la amitriptilina, puede provocar con dosis terapéuticas o
elevadas, asfixia por atragantamiento, trastorno grave del ritmo cardiaco y posible muerte, íleon
paralitico, exacerbación del glaucoma de ángulo estrecho con posible ceguera permanente,
retención urinaria por hipertrofia prostática y estados confusionales. La sobredosis de estas
sustancias con fines suicidas puede provocar la muerte.

OBJETIVO GENERAL.

 Demostrar la importancia de la amitriptilina.

OBJETIVOS ESPECIFICOS.

 Identificar la acción toxica de la amitriptilina y sus fases.

 Investigar sobre la toxicidad organoespecífica de la amitriptilina.
 Mencionar formas de prevención de intoxicaciones por amitriptilina.

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AMITRIPTILINA.

BASES DE LA TOXICOLOGÍA.

Recomendación de riesgo
 En caso de inhalación del producto:
-Suministrar aire fresco; eventualmente hacer respiración artificial, calor.
-Si los trastornos persisten, consultar al médico.

Recomendación de seguridad
 Indicaciones sobre las condiciones de almacenamiento:
-Mantener el recipiente cerrado herméticamente.
-Almacenar bajo llave o con acceso permitido solamente a profesionales o personal autorizado.
-Refrigerar

Pictogramas

Áreas y aspectos de la toxicología: área de los medicamentos, aspecto clínico.

Clasificar al agente químico:

 Origen: sintético.
 Estado físico: sólido cristalino.
 Uso: antidepresivo tricíclico.

Tipo de intoxicación

 Característica de la aparición: retardada.

 Magnitud: grave, en ciertos casos letal.
 Relación con dosis tiempo: aguda.

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 Etiología: en ciertos casos puede ser accidental (en casos de niños pequeños) y en otros
casos intensional.

LA ACCIÓN TÓXICA Y SUS FASES

1- Exposición: la fuente se trata de tabletas que contienen amitriptilina, el tipo de acción tóxica
es aguda y la vía de ingreso es oral.

2- Toxicocinética: Debido a que las concentraciones plasmáticas son muy bajas, se requieren
métodos muy elaborados y costosos para su determinación. Los ADT se absorben casi
100% por vía oral (VO), pero al pasar por el hígado por primera vez (primer tránsito
hepático) se metabolizan en diferente proporción, dependiendo de las características de cada
paciente, de modo que la cantidad en sangre sistémica es bastante menor a la absorbida. Los
ADT que tienen una amina terciaria en su cadena alifática experimentan desmetilación,
produciendo metabolitos activos. Por ejemplo, de la amitriptilina se desprende la
nortriptilina; en el siguiente paso metabólico se produce el derivado hidroxilado, la
hidroxiamitriptilina, respectivamente, las cuales al parecer sólo son activas in vitro y
dudosamente in vivo; estas sustancias se conjugan rápidamente con el ácido glucurónico y
se eliminan por vía renal. La proporción con que se producen los metabolitos varía de
acuerdo con cada paciente; por ejemplo, la producción de nortriptilina es de 0.1 a 3. Hay
que tomar en cuenta que cada vez que pasan el medicamento o sus metabolitos por el
hígado experimentan estos cambios. Después de la administración oral los niveles
plasmáticos más elevados se observan entre dos y cuatro horas. La vida media varía de
acuerdo con el individuo y el medicamento. Bajo administración continua durante más de
una semana se obtienen concentraciones plasmáticas estables. Los niveles plasmáticos
interindividuales observan una variabilidad importante, la cual va de 17 a 27 veces, donde
los factores genéticos parecen ser más importantes que los del medio ambiente. Los tres
factores genéticos principales son: 1. Actividad microsómica hepática 2. Distribución en los
compartimientos. 3. Unión a las proteínas.

3- Toxodinámica: el reconocimiento temprano de la toxicidad por ATC es esencial para

prevenir morbilidad y mortalidad. La intoxicación se presenta inicialmente con signos y
síntomas como: taquicardia, palpitaciones, midriasis, piel seca, caliente y roja, retención
urinaria. La taquicardia e hipertensión están presentes en más del 50% de los pacientes y
son inicialmente producidas por el bloqueo de la recaptación de aminas biológicas
(dopamina, serotonina, y norepinefrina).
Entre tanto, los signos por afectación cardiovascular son: vasodilatación, hipotensión,
fibrilación/taquicardia ventricular y asistólica. La hipotensión puede aparecer por bloqueo
alfa-adrenérgicos.

Toxicidad sin Organotropismo/Organoespecífica.

Mecanismo Fisiopatológico de los antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina).

 Su principal acción es el bloqueo de la recaptación neuronal de norepinefrina, serotonina y

en menor medida de dopamina en las terminaciones presinápticas centrales.
 Efectos bloqueantes sobre los canales iónicos del sodio, el potasio y el NMDA, tanto a nivel
central como medular.

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 Otros mecanismos de acción incluyen: el bloqueo de los receptores colinérgicos
muscarínicos, el bloqueo de los receptores de histamina H1 y el bloqueo de los receptores
adrenérgicos alfa-1.

Los síntomas toxicológicos tienen una relación directa con el poder anticolinérgico muscarínico,
antihistamínico (H 1 y H 2) y 1–adrenérgico, así como con la combinación de efectos de cada
receptor.

La dosis tóxica de la amitriptilina que induce manifestaciones clínicas y electrocardiográficas es

de 10-20 mg/ Kg (700-1400 mg para un adulto), mientras que la dosis potencialmente letal es a
partir 25 mg/ Kg (>1500 mg para un adulto).

Los síntomas usualmente inician 30 a 40 minutos de la ingestión, pero pueden ser más tardíos
debido a que el efecto anticolinérgico a nivel gastrointestinal retrasa la absorción.

Los síntomas más frecuentes de intoxicación incluyen sedación, confusión, delirium,

alucinaciones, convulsión y coma; también retraso en la conducción cardiaca, arritmias,
hipotensión, y toxicidad anticolinérgica (hipertermia, midriasis, eritema generalizado) son
también comunes.

Las alteraciones hematológicas presentan depresión de la médula ósea con leucopenia y

agranulocitosis; trombocitopenia, coagulación intravascular diseminada, la anemia
aplástica y la púrpura no trombocitopénica son excepcionales.

Las alteraciones hepáticas presentan un incremento de la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y

las transaminasas, lo cual semeja un cuadro de obstrucción hepática, retención de la
bromosulfaleína y decremento del colesterol.

Las alteraciones en el sistema genitourinario incluyen retención urinaria, rabdomiólisis,

insuficiencia renal aguda, dilatación del tracto urinario, eyaculación retrógrada, dificultad de
erección, sequedad vaginal, inflamación testicular e incremento del tono del esfínter vesical, así
como la hipotonía de la vejiga, dificultando la acción de orinar.

Las alteraciones de la función pulmonar incluyen depresión respiratoria, síndrome de

distress respiratorio, congestión nasal y ocasionalmente inflamación alérgica del alveolo
pulmonar (alveolitis) y del tejido pulmonar (síndrome de Löffer).

Las alteraciones en el ojo y visión incluyen glaucoma de ángulo estrecho por midriasis e
incremento de la presión intraocular. Con frecuencia se presenta visión borrosa por
trastorno en la acomodación del cristalino y ocasionalmente la acumulación de pigmentos
en los medios transparentes del ojo.

Las alteraciones dermatológicas y alérgicas más frecuentes son edema de cara y lengua,
exantema, petequias, urticaria, prurito, asma bronquial de tipo alérgico y fotosensibilidad,
particularmente en las personas de piel muy blanca, así como aumento o disminución de la
sudoración; muy ocasionalmente se observa alopecia.

En el sistema cardiovascular se presenta principalmente hipotensión ortostática por

vasodilatación periférica y excepcionalmente provocan hipertensión arterial. Los cambios
provocados en la conducción y la repolarización se manifiestan como una prolongación del
periodo PR, QRS y QT, aplanamiento o inversión de la onda T en el electrocardiograma y

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puede deberse al bloqueo auriculoventricular, palpitaciones, extrasístoles, disritmias, infarto del
miocardio, trombosis y embolias; estas alteraciones pueden provocar la muerte. En el
miocardio, presenta alteración de frecuencia, ritmo y contractilidad, con la modificación de al
menos cuatro parámetros: el efecto anticolinérgico, interferencia en la recaptura de
catecolaminas, acción depresora directa del miocardio y alteración de la permeabilidad de la
membrana por sus propiedades lipofílicas y capacidad tensoactiva. La alteración cardiaca más
frecuente es la taquicardia sinusal.

En el sistema endocrino y metabólico puede provocar aumento o disminución del peso corporal,
aumento o disminución de la glucosa y ocasionalmente se presenta galactorrea e incremento del
busto en la mujer, ginecomastia en el hombre y edema por una alteración en la secreción de la
hormona antidiurética no relacionada con los diuréticos.

Las alteraciones neurológicas incluyen parestesias, sensación de adormecimiento,

incoordinación motora, conservación o exacerbación del tono muscular y reflejos, e incluso
presencia de síndrome de piramidalismo, letargia, ataxia, cefalea, disartria, temblor, neuropatías
periféricas, alteraciones en los patrones electroencefalográficos (típicos y atípicos), tinnitus,
mioclonía, movimientos coreoatetósicos y crisis convulsivas.

En el aparato digestivo se presentan las siguientes alteraciones: mal sabor de boca, adenitis
sublingual, estomatitis, moniliasis agregada y xerostomía. Una disminución de 50 a 75%
del flujo salival, puede acarrear alteraciones orales, principalmente caries. También se
presenta inflamación de las parótidas, coloración negruzca de la lengua, pérdida del
apetito, náusea, vómito, diarrea, exacerbación de hernia hiatal, decremento en la secreción
de ácido clorhídrico en el estómago, disminución de la movilidad intestinal y espasmos.
Disminución en la movilidad y relajación esofágica (acalasia), así como a la depresión del
reflejo del vómito, produciendo atragantamiento y muerte.

Métodos de evaluación de la toxicidad de xenobióticos.

-Ensayos de Toxicidad aguda (Ej. DL50);

Dosis tóxica
En general se considera que dosis superiores a 5 mg/kg son dosis tóxicas, y dosis entre 10-
20 mg/kg pueden dar lugar a toxicidad grave. Se han reportado casos letales con dosis
mayores de 25 mg/kg2.

-Ensayos a dosis repetidas o de toxicidad crónica (NOAEL):

Se ha propuesto que la dosis tóxica mínima para ADT sea: 5 mg/kg con excepciones de los
siguientes medicamentos (desipramina, nortriptilina, trimipramina y protriptilina) en donde
se considerará que la dosis tóxica mínima sea: 2.5 mg/kg.

- Ensayos de Toxicidad especifica si los hubiere

 Embarazo

Solo se dispone de datos clínicos limitados sobre embarazos expuestos a la amitriptilina. Los
estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. La amitriptilina
no se recomienda durante el embarazo a menos que sea claramente necesario y solo tras una

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cuidadosa consideración del riesgo/beneficio. Durante el uso crónico y tras la administración en
las últimas semanas del embarazo, se pueden producir síntomas de abstinencia neonatal, entre
los que pueden encontrarse irritabilidad, hipertonía, temblor, respiración irregular, mala succión
y llanto fuerte y, posiblemente, síntomas anticolinérgicos (retención urinaria, estreñimiento).

 Lactancia

La amitriptilina y sus metabolitos se excretan en la leche materna (en una cantidad

correspondiente al 0,6 % - 1 % de la dosis materna). No se puede excluir el riesgo en el para el
niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Prevención y diagnóstico de intoxicaciones

ANÁLISIS DE ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS EN ORINA

Se desarrolló un método para extraer antidepresivos tricíclicos de la orina, usando SPME head
space y CG capilar. Se expuso una fibra SPME de 100 µm de polidimetilsiloxano al head space
por encima de la muestra de orina, y los analitos adsorbidos fueron introducidos en la columna
capilar de polidimetilsiloxano (30 m x 0,32 mm DI, 0,25 µm film). A un vial de 7,5 mL que
contenía una pequeña barra magnética de agitación, se agregó 1 mL de orina plus 1 µg de cada
antidepresivo (amitriptilina (27), clorimipramina, imipramina, trimipramina) y 50 µL de
hidróxido de sodio 5M. Se calentó el vial sellado a 100 °C en un aparato de
calentamiento/agitación. Después de 30 min, se expuso la fibra al head space por encima de la
muestra durante 15 min, luego se expuso la fibra en la zona de inyección caliente durante 3 min
(fig. 29).
A pH neutro, la recuperación de la droga fue baja, y se requirió una base para aumentar la
concentración de los analitos en el head space. La solución de NaOH 5M no causó interferencia
en el análisis por los otros componentes de la orina, pero el agregado de 0,5 g de cloruro de
sodio o carbonato de potasio además del NaOH, en un intento de lograr una mayor recuperación
de la droga, produjo numerosos picos adicionales que coeluyeron con imipramina y
trimipramina. Los valores corregidos para la recuperación de la droga en presencia de NaOH
fueron de 10-20%. Las extracciones fueron lineales en el rango 0,05-2 µg/mL de orina, y el
límite de detección para cada droga fue de 24-38 ng/mL de orina. Al desarrollar el análisis por
SPME/CG se extrajeron cuatro antidepresivos tricíclicos adicionales (carpipramina,

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clocapramina, desipramina, lofepramina) a partir de muestras de orina, pero estos compuestos se
descompusieron en CG y fueron eluidos como picos múltiples. Tales analitos termosensibles
deberían ser analizados combinando la extracción SPME de head space con análisis de HPLC
(SPME/HPLC). Se efectuó la preparación de la muestra con SPME con fibra en un tubo para la
separación por electroforesis capilar de antidepresivos tricíclicos en orina humana.

Diagnósticos diferenciales
Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:
 Intoxicación por anticolinérgicos y antihistamínicos.
 Intoxicación por otros medicamentos de uso psiquiátrico (fenotiazinas: clorpromazina,
promazina).
 Intoxicación por antiarrítmicos principalmente del grupo I3.
Prevenciones

Antes de tomar amitriptilina:

 Informe a su médico y a su farmacéutico si es alérgico a la amitriptilina o a cualquier

otro medicamento.
 Informe a su médico si está tomando cisaprida (Propulsid) o inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO), como isocarboxazida, fenelzina, selegilina y tranilcipromina, o
si ha tomado un inhibidor de la MAO durante los últimos 14 días. Es probable que su
médico le diga que no debe tomar amitriptilina.
 Informe a su médico si recientemente tuvo un ataque cardíaco. Es probable que su
médico le diga que no tome amitriptilina.
 Informe a su médico si bebe grandes cantidades de alcohol y si tiene o ha tenido
glaucoma (una afección en los ojos); agrandamiento de la próstata, dificultad para orinar;
convulsiones; una glándula tiroides hiperactiva (hipertiroidismo); diabetes; esquizofrenia; o
enfermedad del hígado, del riñón o del corazón.
 Informe a su médico si está embarazada o planea quedar embarazada. Si queda
embarazada mientras toma amitriptilina, llame a su médico. No dé el pecho mientras esté
tomando amitriptilina.
 Los adultos mayores deben recibir las dosis bajas de amitriptilina debido a dosis más
altas puede causar efectos secundarios graves e incluso intoxicación.
 En caso de una cirugía, incluso una cirugía dental, informe al médico o al dentista que
está tomando amitriptilina.
 La amitriptilina puede causar somnolencia. No conducir vehículos ni operar maquinaria
durante el tratamiento con este medicamento.
 El alcohol puede aumentar la somnolencia que este medicamento provoca; evitar su
consumo durante el tratamiento.
 Guardar los medicamentos y todas las sustancias tóxicas fuera del alcance de los niños.
 No guardar estas sustancias junto a los alimentos.
 Guardar las sustancias tóxicas en sus envases originales, sin cambiarlos y colocándoles
siempre, las correspondientes etiquetas de peligro.
 Destruir los medicamentos o sustancias tóxicas que estén fuera de uso.

Anexo

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 Delirio
,

rigidez
,
convul
siones
o
sedació
n,
letargi
a
Excitación
y coma o
inhibición sobre el
SNC

Alteración reversible sobre la

permeabilidad pared de la membrana
celular

Incremento de los niveles extracelulares del

neurotransmisor de serotonina

Inhibe la recaptacion neuronal de serotonina y noradrenalina

CONCLUSIÓN .

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La amitriptilina es un antidepresivo tricíclico utilizado para tratar trastorno depresivo,
trastorno de la ansiedad, déficit de atención, trastorno bipolar entre otros. Los
antidepresivos constituyen la segunda causa más frecuente de intoxicación, que puede ser
fatal y generar una grave morbimortalidad. La amitriptilina ocupa un lugar importante
como resultado de su toxicidad cardiovascular y los importantes efectos neurológicos.
La intoxicación por amitriptilina es de carácter inmediata, de magnitud grave, en ciertos
casos letal, puede deberse a causas accidentales (en niños pequeños) o intencionales en
casos de tentativa suicida.
Es recomendable mantener este tipo de medicamentos alejado de la vista y el alcance de
los niños. En pacientes que reciben tratamiento antidepresivo es recomendable realizar un
seguimiento constante del estado del paciente, proveer apoyo psicológico evitando
ingestiones agudas con fines suicidas.

BIBLIOGRAFÍA

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