Síndrome Antifosfolipídico - Fisterra

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Fecha de revisión: 30/04/2020

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Síndrome antifosfolipídico
Guías clínicas relacionadas
Índice de contenidos ¿De qué hablamos? • Lupus eritematoso sistémico

• Trombosis venosa profunda de
• ¿De qué hablamos?
El síndrome antifosfolipídico (SAF) o síndrome de Hughes es una enfermedad extremidades inferiores
• ¿Cómo se manifiesta? autoinmune, multisistémica, incierta e intrincada, de etiología desconocida,
• ¿Cómo se diagnostica? que se caracteriza por trombosis de repetición, abortos espontáneos y Medicamentos relacionados
pérdidas fetales, asociada a la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF
• ¿Cómo se trata?
o aFL) (Hughes GR, 1983). Otras manifestaciones frecuentes son: • Enoxaparina
• Bibliografía trombocitopenia, livedo reticular, valvulopatía cardíaca, artralgias, deterioro
• Más en la red cognitivo y migraña.
• Autor
El SAF es la causa más frecuente de trombofilia adquirida (Levine JS, 2002);
responsable del 10-15% de las pérdidas fetales reiteradas, del 15-20% de los
episodios de trombosis venosa profunda y de hasta un tercio de los accidentes
cerebrovasculares en los individuos menores de 50 años (Erkan D, 2014; Cáliz
Cáliz R, 2019). El síndrome se asocia a una significativa morbilidad y
mortalidad, las principales causas de muerte son las trombosis y las
infecciones (Cervera R, 2015). Este alarmante pronóstico se explica también
por el paso de los años, consecuentemente, y la asociación a una mayor tasa
de malignidad y de factores de riesgo coronario (Tanne D, 2002).
Se trata de un proceso de baja frecuencia, se estima una prevalencia de 0,5-

1% en la población general (40-50 casos/100.000 habitantes) y una incidencia
de 5 casos nuevos/100.000 habitantes/año. Afecta de una manera
predominante a las mujeres [3,5:1 y 7:1 si se asocia a lupus eritematoso
sistémico (LES)]. Aunque puede aparecer a cualquier edad, su inicio es más
frecuente entre los 15-50 años (85% casos). Su tratamiento se basa en la
administración de anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (Cervera R,
2005; Miyakis S, 2006).
Hablamos de SAF primario (53% de los casos) o secundario según se asocie o

no a otras enfermedades sistémicas autoinmunes (Alarcón-Segovia D, 1989;
Asherson RA, 1989). La asociación más frecuente es con LES (36% casos)
(Levine JS, 2002). El 30-40% de los pacientes con LES tienen AAF y entre el
20-50% o más desarrollan SAF a lo largo de los años.
Variantes del SAF
El controvertido concepto de SAF seronegativo (SAF-SN) hace referencia a la

presencia de las manifestaciones clínicas propias del SAF en ausencia de AAF
persistentemente positivos (Hughes GR, 2003), es probable que dicha
negatividad dependa de las técnicas de laboratorio empleadas, las
interferencias antigénicas, la transitoriedad de la positividad de los AAF por
causas desconocidas o por los tratamientos empleados (Nayfe R, 2013; Ardila-
Suárez O, 2016; Camarena Cabrera DM, 2017).
El SAF neonatal es inusitado, hay que tener en cuenta que los AAF adquiridos
pasivamente desaparecen por completo a los 6-12 meses de edad (Motta M,
2006), y el pediátrico (SAF-p) (edad media de iniciación a los 10 años) muy
raro, 3% de los casos y sólo ligeramente más común en el sexo femenino
1,2:1. Los niños tienen un riesgo de trombosis recurrentes aún mayor que los
adultos, sobre todo arteriales (Lirola MJ, 2014; Wincup C, 2018).
El SAF obstétrico (SAFO) es otra discutible entidad, considerado para algunos

autores como una variante diferente del SAF, singularizado por las
complicaciones obstétricas (pérdidas fetales, abortos espontáneos antes de la
10ª semana, retraso del crecimiento, prematuridad, y preeclampsia de inicio
precoz) (Miyakis S, 2006) en ausencia previamente de las trombóticas. El
SAFO incompleto o síndrome de morbilidad obstétrica relacionada con los
AAF se trata de un subtipo que no cumple los criterios clásicos clínicos ni los
analíticos del SAFO (Alijotas-Reig J, 2012).
El SAF catastrófico (SAFC) o síndrome de Asherson (Asherson RA, 1992), es

una forma aguda y extremadamente grave de SAF, se presenta en menos del
1% de los casos, con presencia de AAF a títulos altos, que se caracteriza por
trombosis múltiples, de aparición brusca, predominantemente de vasos
sanguíneos de pequeño calibre, que dan lugar a un fallo multiorgánico.
Patogenia y anticuerpos
Los AAF son un grupo heterogéneo de inmunoglobulinas (IgG, IgM y IgA),

dirigidos contra las proteínas de unión a los fosfolípidos aniónicos de las
membranas celulares, contra dichos fosfolípidos o contra los propios
complejos de unión de ambos, que interfieren en los procesos de la
hemostasia dando lugar a un estado procoagulante y proinflamatorio
(Pierangeli SS, 2008) que incrementa el riesgo de trombosis arteriales,
venosas y de pequeño vaso. Igualmente acelera el desarrollo de placas de
ateroma en arterias periféricas y coronarias (Levine JS, 2002; Ames PR, 2009;
López-Pedrera C, 2017).
Los AAF principales son: anticoagulante lúpico (AL), que se detecta por
interferencia con las pruebas de coagulación fosfolípido dependientes,
anticardiolipina (aCL o aCA) de tipo inmunoglobulina (Ig) G y/o M y antiβ2-
Glucoproteína I (Antiβ2-GP1) IgG y/o IgM, que se detectan mediante pruebas
inmunológicas (ELISA).
Debido a la interferencia con las pruebas de coagulación dependientes de

fosfolípidos, no se debe realizar la determinación del AL con el paciente
anticoagulado.
La exposición incidental a agentes ambientales, probablemente infecciosos,

en sujetos genéticamente susceptibles, desencadenaría el desarrollo de los
anticuerpos (Sobrino Grande C, 2017). En la mayoría de los casos, la presencia
de los AAF (“primer impacto”) precisaría de un desencadenante o un factor de
riesgo añadido (“hipótesis del second hit o de los dos hits” o del “segundo
impacto”) (Meroni PL, 2011; Ceccarelli F, 2012) para dar lugar a las
complicaciones trombóticas.
Los probables factores de riesgo añadidos (“segundo impacto”)

cardiovasculares y tromboembólicos (los paciente portadores de AAF que
presentan episodios trombóticos con frecuencia tienen uno o más factores de
riesgo cardiovascular) son: infecciones, LES, hipertensión arterial,
dislipidemia, tabaquismo, obesidad, diabetes mellitus, síndrome metabólico,
sedentarismo, embarazo y puerperio, anticonceptivos orales, terapia hormonal
substitutiva, síndrome nefrótico, inmovilización, cirugías, neoplasias,
traumatismos, trombofilias hereditarias, hiperhomocisteinemia, etc. (Estrada
P, 2012).
El perfil de positividad es la clave para definir el riesgo clínico, el cual aumenta

paralelamente con el título y la combinación de los AAF (tabla 1). La
contingencia de trombosis o de complicaciones obstétricas no es la misma
según el anticuerpo presente o su asociación entre ellos (Costedoat-
Chalumeau N, 2019) (tabla 2).
Ante la sospecha de SAF se deben determinar conjuntamente los 3

autoanticuerpos principales (Gardiner C, 2013; Cáliz Cáliz R, 2019).
La presencia de los anticuerpos, independientemente de la existencia o no de

clínica, supone un incremento del riesgo de trombosis (Galli M, 2003), y un
factor de riesgo independiente de muerte prematura en pacientes con LES
(Erkan D, 2019). Se recomienda el control analítico regular de los AAF en LES.
Tabla 1. Perfil serológico de riesgo.
• AL + aCL + Antiβ2-GPI positivos (triple positividad).

• AL positivo.
Alto
riesgo • aCL positivo persistentemente a títulos medio-altos (>40
unidades GPL U/mL o unidades MPL U/mL), sobre todo en
LES.
Bajo • Positividad aislada e intermitente para aCL o Antiβ2-GPI a

riesgo títulos medio-bajos.
Valores para los AAF: aCL (positivos bajos: entre 20-39,9 unidades GPL o
MPL; positivos medios: 40-79,9 unidades GPL o MPL; y, positivos altos: >80
unidades GPL o MPL) y Antiβ2-GPI (positivos: más de 20 unidades GPL o
MPL). GPL, del inglés IgG phospholipids y MPL, del inglés IgM
phospholipids. 1 unidad GPL o MPL es igual a 1µ de AAF IgG o IgM.
La positividad de más de un AAF es mejor marcador de trombosis que su

presencia aislada (Miyakis S, 2006; García-García C, 2007; Salmon JE, 2008;
Ruiz-Irastorza G, 2009). Los Antiβ2-GP1 son superiores como marcadores
diagnósticos de SAF que los AL y los ACL solos. Sin embargo, el AL se
correlaciona mejor con el riesgo clínico que la positividad aislada de los otros
dos anticuerpos. Los Antiβ2-GP1 se asocian con una superior tasa de pérdidas
fetales tardías. La positividad de los 3 tipos de anticuerpos (triple positividad)
confiere el mayor riesgo de trombosis, de recurrencias tromboembólicas y de
complicaciones obstétricas (Ruiz-Irastorza G, 2011; Pengo V, 2018), seguido
muy de cerca de la positividad aislada al AL y del ACL con el Antiβ2-GPI a
títulos elevados y persistentes.
El perfil serológico inicial define al SAF y el número de determinaciones

positivas de los AAF aumenta progresivamente el riesgo de eventos
trombóticos; el 98% de los pacientes con triple positividad confirma su perfil
al cabo de 1 año, el 84% en caso de doble positividad y únicamente el 40% con
una simple positividad (Pengo V, 2018).
Tabla 2. Categorías del SAF.
SAF
• Triple positividad (riesgo clínico alto).
definitivo
SAF
• Doble positividad (riesgo clínico moderado).
probable
SAF • Simple positividad (riesgo clínico bajo, pero dependerá de si

posible el positivo es el lúpico o no).
Recientemente se ha propuesto un sistema de cálculo, el Global

Antiphospholipid Syndrome Score (GAPSS) (puntuación global del SAF) (tabla
3), para identificar a los pacientes que tienen un mayor de riesgo de
trombosis y pérdidas fetales, teniendo en cuenta los factores de riesgo
cardiovasculares, el perfil de AAF y de otros anticuerpos autoinmunes y los
tratamientos administrados. El GAPSS se ha calculado agregando los puntos
correspondientes a los factores de riesgo, basados en una transformación
lineal derivada del coeficiente de regresión ß. Puede representar un
instrumento valioso para estimar el riesgo clínico del SAF; su utilización está
pendiente de validarse en estudios (Sciascia S, 2013; Tektonidou MG, 2019).
Tabla 3. Puntuación global del síndrome antifosfolípido (GAPSS) según los

factores independientes de riesgo.
Factor de riesgo Puntos
Dislipemia 3
Hipertensión arterial 1
aCL IgG y/o IgM 5
Anti-β2GPI IgG y/o IgM 4
aPS/PT IgG y/o IgM 3
AL 4
Valores GAPSS ≥11 se asocian a un mayor riesgo de recurrencias.
Presencia secundaria de SAF
Es posible la identificación de los anticuerpos en la población sana, se estima

entre un 1 y un 5%, aunque se ignora su verdadera prevalencia en la
población general; y, se desconoce qué porcentaje de individuos con AAF
desarrollan clínica con el tiempo, probablemente sólo unos pocos (quizá
mayor riesgo para aquellos individuos con títulos altos de anticuerpos,
positivos al anticoagulante lúpico o ante la presencia concomitante de otras
enfermedades autoinmunes).
Pueden aparecer AAF en otras enfermedades sistémicas, determinadas

infecciones, neoplasias e ingesta de fármacos (tabla 4), con diferentes
significados, a menudo inciertos, y con riesgo variable de trombosis, aunque
habitualmente bajo.
El 10% de los donantes de sangre sanos son positivos para los anticuerpos
anticardiolipina y el 1% lo son para el lúpico, pero después de un año, menos
del 1% continúan siendo positivos a las pruebas. Es excepcional identificar un
perfil de alto riesgo en una persona sana (García D, 2018).
Otros anticuerpos pendientes de definir su papel en el SAF son: isotipos IgA

de los aCL y Antiβ2-GPI (que podrían ser útiles como marcadores en el
estudio de un SAF seronegativo; su relación con la trombosis sigue siendo un
tema a debate), anticuerpos contra cada uno de los dominios de la β2-GPI,
antianexina V y II, antiproteína C y S, antivimentina/cardiolipina,
antifosfatidilcolina, antifosfatidilinositol, antifosfatidiletanolamina,
antitrombina y antifosfatidilserina/protrombina (aPS/PT), precisamente este
último anticuerpo anticomplejo, en combinación con la positividad para AL,
se asocia a un diagnóstico de SAF más certero y podría ser un magnífico
predictor de acontecimientos trombóticos y obstétricos (Sciascia S, 2013;
Nayfe R, 2013; Heikal NM, 2015; Ardila-Suárez O, 2016; Cáliz Cáliz R, 2019;
Costedoat-Chalumeau N, 2019).
Tabla 4. Presencia secundaria de AAF.
Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis

reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad de Behçet,
esclerodermia sistémica, vasculitis sistémicas, polimialgia
reumática, enfermedad mixta del tejido conectivo,
Enfermedades
policondritis recidivante, dermatomiositis, sarcoidosis,
autoinmunes
tiroiditis, miastenia gravis, trombocitopenia esencial,
y sistémicas
púrpura trombocitopénica idiopática o autoinmune,
anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa,
hepatitis autoinmune, diabetes mellitus, enfermedad
inflamatoria intestinal, etc.
Hidralazina, quinina, quinidina, clorpromazina y

levomepromazina, fenitoína, procainamida, isoniacida,
Fármacos y estreptomicina, amoxicilina, interferón alfa,
tóxicos anticonceptivos orales, talidomida, propanolol,
clorotiazida, etosuximida, propiltiouracilo, cocaína, alcohol,
vacunas, etc.
Virus de las hepatitis (VHA, VHB y VHC), VIH, HTLV-1,

CMV, VEB, adenovirus, parvovirus B19, varicela-zóster,
rubéola, virus de la parotiditis, septicemia bacteriana,
fiebre reumática y endocarditis infecciosa, lepra,
Infecciones
tuberculosis, sífilis, Salmonella typhi, Mycoplasma
pneumoniae, Helicobacter pylori, Klebsiella, fiebre Q, Borrelia
burgdorferi, rickettsiosis, leptospirosis, amebiasis, malaria,
leishmaniasis, Pneumocystis jirovecii, etc.
Neoplasias Adenocarcinomas y tumores hematológicos.
Síndrome de Klinefelter, síndrome de Down, anemia

Otras
falciforme, enfermedad de von Willebrand, dermatitis
enfermedades
atópica, diálisis, receptores de trasplantes de órganos
y procesos
sólidos, etc.
¿Cómo se manifiesta?
El SAF se caracteriza clínicamente por fenómenos trombóticos multiorgánicos
y pérdidas fetales recurrentes (Cervera R, 2002; Miyakis S, 2006; Lim W, 2009;
Ruiz-Irastorza G, 2009; Kolitz T, 2019).
Trombosis
La trombosis es la principal complicación del SAF, puede afectar a cualquier

vaso del cuerpo humano. En caso de recurrir suelen hacerlo en el mismo
territorio vascular en el 80% de los casos.
Los factores que determinan la propensión por la circulación venosa o por la

arterial son desconocidos.
• La trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores (TVP), es la

manifestación más frecuente, ocurre en el 30-40% de los pacientes,
asociada o no a tromboembolismo pulmonar, también puede ocurrir en
la vena cava inferior. Se han descrito tromboembolismos pulmonares
(14% de los pacientes), trombosis de las venas cerebrales, retinianas,
subclavias, axilares, suprahepáticas, renales, suprarrenales, portal, etc.
• La trombosis arterial tiene una mayor predilección por la circulación
cerebral, tanto de arterias [accidentes cerebrovasculares transitorios (11%),
recurrentes o ictus establecidos (20%)] como de pequeño vaso
(encefalopatía multiinfarto). Igualmente, se han descrito trombosis
coronarias (síndrome coronario agudo), enfermedad vascular de las
extremidades, hepáticas, renales, adrenales (en la actualidad el SAF es una
de las causas más frecuentes de la enfermedad de Addison por trombosis
suprarrenal), mesentéricas, retiniana, testicular, ovárica, necrosis
avascular de huesos, etc.
• La tasa de recurrencias trombóticas en pacientes con SAF es muy variable
y alta (riesgo anual de 5-12%, hasta del 20% tras un primera TVP al
suspender el tratamiento anticoagulante). Los pacientes que han sufrido
un evento arterial tienen más riesgo de recurrencias comparados con los
que han sufrido una trombosis venosa (Tektonidou MG, 2019). La
presencia de la triple positividad y el anticoagulante lúpico implica el
mayor riesgo de recurrencias.
Manifestaciones neurológicas
• La trombosis cerebral arterial, después de la TVP, es la manifestación más

frecuente y la más grave. Ocasionalmente las trombosis cerebrales se
asocian a livedo reticular o racemosa, hipertensión arterial y a otras
complicaciones cardiovasculares (síndrome de Sneddon o Ehrmann-
Sneddon).
• Cefalea crónica, síntoma clave y de los más comunes (20% de casos o
más) dentro del SAF, lo más usual es la migraña (el SAF podría ser el nexo
de unión entre la migraña y el infarto vascular) (Hughes GR, 2018).
• Déficits cognitivos (prevalencia de un 19-40%) de moderados a severos
(patrón subcortical) y demencia multiinfarto por trombosis recurrentes
multifocales y silentes de pequeños vasos. Un 50% de los pacientes
desarrollan demencia vascular (Chapman J, 2002). Es frecuente la
asociación de los déficits neuropsiquiátricos con las lesiones de la
sustancia blanca y la livedo reticular.
• Múltiples lesiones en la sustancia blanca inespecíficas (17-45%), similares
a las observadas en las enfermedades vasculares, inflamatorias y
desmielinizantes. Hallazgo de cuadros clínicos y lesiones definidas por
resonancia magnética cerebral indistinguibles de los que se presentan en
la esclerosis múltiple (esclerosis lupoide). También es frecuente encontrar
atrofia cerebral (12-36%) en las pruebas de imagen.
• Retinopatía vasooclusiva, trombosis de la vena o la arteria central de la
retina y neuropatía óptica isquémica anterior o retrobulbar.
Excepcionalmente toparnos, en caso de SAFC, con un grave síndrome
isquémico ocular.
• Sordera neurosensorial.
• Síndrome de Susac o vasculopatía retino-cocleo-cerebral, muy extraño
cuadro caracterizado por encefalopatía, hipoacusia neurosensorial y
oclusiones de las ramas de las arterias retinianas.
• Crisis convulsivas (7%).
• Corea (1-4,5%), en algunos casos, desencadenada por embarazo y
anticonceptivos, y su presencia puede presagiar manifestaciones
arteriales, cardíacas y obstétricas. También se han descrito otros
trastornos del movimiento (distonías, discinesias, tics, parkinsonismos,
ataxia cerebelosa, parálisis supranuclear progresiva, etc.) asociados al SAF.
• Mielitis transversa. Trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMO
o enfermedad de Devic), desorden autoinmune desmielinizante
caracterizado por episodios recurrentes de neuritis óptica y mielitis
transversa extensa.
• Síndrome de Guillain-Barrè.
• Mononeuritis múltiple.
• Cuadros psiquiátricos: depresión, trastornos bipolares, obsesivos
compulsivos y psicóticos.
• Hipertensión intracerebral idiopática.
• Síndrome taquicardia postural ortostática (POTS).
Manifestaciones cardíacas
• Valvulopatía, presenta una mayor prevalencia en el SAF secundario a LES

(superior al 30% de los casos), normalmente asintomática (lo más
habitual es la presencia de un soplo a la auscultación); la afectación mitral
seguida de la aórtica es lo más frecuente (la implicación de la válvula
aórtica otorga un mayor riesgo de ACV) (Kolitz T, 2019) e inusual la
participación de la tricúspide.
Se caracteriza por engrosamiento de las valvas (grosor localizado mayor
de 3 mm que implica a la porción proximal o media de las valvas) y
formación de nódulos valvulares irregulares o vegetaciones no
bacterianas (en el área auricular de la válvula mitral o en el lado vascular
de la aórtica) (endocarditis trombótica no bacteriana o de Libman-Sacks);
puede dar lugar a insuficiencia valvular moderada a severa (excepcional la
estenosis valvular) e isquemia cerebral por embolismos sistémicos.
Sólo entre un 4-6% de los pacientes desarrollan una enfermedad valvular
severa que precise la sustitución quirúrgica; la cual presenta un altísimo
riesgo trombótico y hemorrágico (Zuily S, 2013).
• Infarto de miocardio por aterosclerosis acelerada prematura,
tromboembolismo coronario o trombosis microvascular con coronarias
normales (la presencia de niveles altos de anticuerpos anticardiolipina es
un factor de riesgo independiente de infarto). La asociación entre la
presencia de los AAF y el infarto agudo de miocardio es más frecuente en
mujeres y el IAM es más corriente en la 4ª década de la vida.
• Disfunción miocárdica y miocardiopatía difusa.
• Presencia de trombos intracardíacos, suceso raro pero potencialmente
mortal.
• Hipertensión pulmonar crónica por tromboembolismos venosos
recurrentes, hipertensión arterial pulmonar (HAP) e hipertensión
pulmonar postcapilar (secundaria a enfermedad de corazón izquierdo)
por disfunción ventricular izquierda o enfermedad valvular (Zuily S, 2017);
constituye un factor de mal pronóstico en LES (algo no confirmado en el
SAF primario) y se ha descrito asociada a hipertensión renal y portal.
• Hipotensión ortostática.
Manifestaciones pulmonares
• Tromboembolia (hasta el 40% de los pacientes con SAF lo presentan

durante el curso de la enfermedad) e infarto pulmonar.
• Hipertensión pulmonar.
• Trombosis microvascular pulmonar.
• Síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA).
• Hemorragias pulmonares (hemorragia alveolar difusa), poco frecuentes.
• Fibrosis pulmonar (alveolitis fibrosante).
• Fibroelastosis pleuropulmonar (FEPP).
Manifestaciones óseas y articulares
• Artralgias y artritis en el SAF secundario.

• Osteonecrosis avascular, en ausencia de factores predisponentes sugiere
la presencia del SAF, sobre todo a nivel de caderas, también de muñecas y
de tobillos.
• Infartos musculares.
• Osteoporosis secundaria. Fracturas óseas idiopáticas, en ocasiones
múltiples, frecuentes a nivel de los metatarsianos.
• Síndrome del dolor regional complejo tipo 1.
Manifestaciones dermatológicas
Su prevalencia es del 49% y son las manifestaciones iniciales entre un 30-45%

de los casos.
• Livedo reticular secundaria o livedo racemosa, hasta en un 40% de casos

(los pacientes con LES son más propensos), extenso e irregular con vastas
ramificaciones, con un patrón reticular violáceo, que implica al tronco, los
glúteos y a los miembros inferiores. Su presencia obliga a descartar el
diagnóstico de SAF.
La livedo reticular es un marcador de gravedad al asociarse a eventos
isquémicos; igualmente se asocia a disfunción cognitiva y a lesiones en la
sustancia blanca en la resonancia magnética cerebral (Tektonidou MG,
2006).
• Úlceras cutáneas más frecuentes en las extremidades, extensas y dan
lugar a cicatrices atróficas blancas o vasculopatía livedoide.
• Necrosis cutáneas circunscritas, en diferentes localizaciones, con
aparición de gangrenas digitales. Muy grave en caso de una necrosis
extensa.
• Pioderma gangrenoso.
• Fenómeno de Raynaud.
• Tromboflebitis superficiales.
• Hemorragias subungueales en astilla múltiples que sugieren un SAF
catastrófico.
• Lesiones pseudovasculíticas: lesiones purpúricas recurrentes, máculas,
pápulas, nódulos cutáneos dolorosos, en cuello y en extremidades,
habitualmente asociadas a necrosis cutáneas circunscritas.
• Alopecia difusa.
• Dermografismo.
• Anetodermia primaria (placas de flacidez cutánea o atrofia macular por
pérdida de tejido elástico en tronco y miembros superiores) (obliga a
descartar los diagnósticos de LES y SAF).
• Enfermedad de Degos o papulomatosis atrófica maligna.
Manifestaciones renales
• Tríada típica de hipertensión arterial, proteinuria e insuficiencia renal por

trombosis microvascular.
• La nefropatía asociada al SAF (nefropatía de vasos pequeños) es un
conjunto de lesiones histopatológicas características no exclusivas: aguda
(microangiopatía trombótica, más prevalente en el SAFC) y crónica
(hiperplasia fibrosa de la íntima, oclusiones arteriales y atrofia cortical
focal, con dilataciones tubulares y glomerulares, áreas de atrofia tubular y
fibrosis intersticial).
• Glomerulonefritis (GN membranosa, de cambios mínimos y
pauciinmune) con síndrome nefrótico e insuficiencia renal crónica
lentamente progresiva, se asocia a proteinuria y hematuria.
• Insuficiencia renal aguda e hipertensión arterial maligna por trombosis o
estenosis de la arteria renal que provoca infartos renales. Trombosis de la
vena renal unilateral o bilateral.
• Amiloidosis.
• Pérdida temprana de aloinjerto por trombosis postrasplante.
Manifestaciones ginecológicas
• Incremento del riesgo de trombosis durante el embarazo y el postparto

por el propio estado gestacional y el trombofílico del SAF.
• Abortos precoces de repetición (10 o menos semanas de gestación) (35%
de los casos) y muertes fetales tardías (más de 10 semanas de gestación)
(17% de las pacientes), en 2º y 3er trimestre son las complicaciones
obstétricas más características del SAF. Se alcanzan menos del 20% de
embarazos a término. Los aCL IgM parecen asociarse a una mayor
morbilidad obstétrica en el 3er trimestre.
• Preeclampsia (10%) y eclampsia (4%), generalmente a partir del 2º
trimestre del embarazo. La positividad de AL y de aCL a títulos medio-
altos se relaciona con la aparición de preeclampsia (Do Prado AD, 2010).
• Síndrome de HELLP: complicación multisistémica y grave de la
preeclampsia; se caracteriza por hemólisis, trombocitopenia y elevación
de las enzimas hepáticas.
• Parto prematuro por preeclampsia severa o por insuficiencia placentaria.
• Otros: preeclampsia tardía o puerperal, ruptura prematura de
membranas, desprendimiento de placenta o abruptio placentae,
hematoma subcoriónico o retroplacentario, retraso de crecimiento
intrauterino, corea gravídica, sufrimiento fetal y síndrome
cardiopulmonar postparto.
• Síndrome de fracaso implantatorio recurrente en la fertilización in vitro o
la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (Lopera-Vallejo AF,
2011).
• Muy rara la intervellositis crónica histiocítica.
Manifestaciones hematológicas
• Trombocitopenia periférica (prevalencia no bien establecida; 20-40% de

los pacientes), es habitualmente moderada (50.000-140.000
plaquetas/mm3) y asintomática. Una disminución del recuento
plaquetario en el SAF de más alto riesgo (triple positividad) puede
preceder a la forma catastrófica (Pontara E, 2018).
• Test de Coombs positivo.
• Anemia hemolítica autoinmune, 6-10% de casos, en algunos pacientes la
anemia hemolítica se asocia a trombocitopenia (síndrome de Evans).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada prolongada (TTPa).
• Prueba serológica falsa positiva para sífilis.
• Hipocomplementemia.
• Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI).
• Necrosis de médula ósea.
• Síndrome hemolítico urémico (SHU).
• Coagulación intravascular diseminada.
• Síndrome de anticoagulante lúpico-hipoprotrombinemia (LAHS)
(síndrome muy raro y hemorrágico, se asocia a LES y a infecciones
virales).
Manifestaciones digestivas
• Isquemia esofágica, gástrica e intestinal.

• Infartos hepáticos, esplénicos y pancreáticos.
• Colangiopatía isquémica.
• Trombosis del eje esplenoportal y trombosis de las venas suprahepáticas
(síndrome de Budd-Chiari).
¿Cómo se diagnostica?
Para el diagnóstico de SAF se utilizan los criterios de Sapporo de 1999
modificados en el Congreso Internacional de Anticuerpos Antifosfolipídico de
Sidney en 2004 (Miyakis S, 2006; Cervera R, 2006; Ruiz-Irastorza G, 2009) que
considera el diagnóstico como definitivo si existe al menos un criterio clínico
y otro de laboratorio.
Criterios clínicos
Trombosis vascular:
Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso, en

cualquier órgano o tejido, demostrada por criterios objetivos (pruebas de
imagen y/o anatomía patológica) sin evidencia de inflamación en la pared
vascular.
Complicaciones obstétricas (SAFO):
• Una o más muertes, sin explicación alternativa, de un feto

morfológicamente normal (según ecografía o examen directo) de 10 o
más semanas de gestación.
• Uno o más nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente
normal, menor de 34 semanas, debido a preeclampsia grave o eclampsia
o insuficiencia placentaria severa*.
• Tres o más abortos inexplicados consecutivos antes de la 10ª semana de
gestación, excluidas causas hormonales, cromosómicas o anatómicas
maternas.
*Insuficiencia placentaria: 1) pruebas de supervivencia fetal anormales o

inciertas (ej. ausencia de reactividad en la prueba de monitorización de la
frecuencia cardíaca antenatal, sugestiva de hipoxia fetal), 2) análisis de ondas
de velocimetría de flujo con doppler anormal, sugestivo de hipoxemia fetal (ej.
ausencia de flujo telediastólico en la arteria umbilical), 3) oligohidramnios (ej.
índice de líquido amniótico ≤5 cm) o 4) peso postnatal menor del percentil 10
para la edad gestacional.
Criterios de laboratorio
• Anticoagulante lúpico en plasma en 2 o más ocasiones separadas 12

semanas.
• Anticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en plasma o suero, a títulos
medios o altos (superiores a 40 GPL o MPL o al percentil 99), en 2 o más
ocasiones separadas 12 semanas.
• Anticuerpos antiβ2-glucoproteína I IgG y/o IgM en plasma o suero
(niveles superiores al percentil 99), en 2 o más ocasiones separadas 12
semanas.
La determinación del AL según las recomendaciones de la International

Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH): prolongación del tiempo de
coagulación dependiente de los fosfolípidos mediante una prueba de
detección: tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de veneno de
víbora de Russell diluido, tiempo de protrombina diluida, tiempo de caolín,
tiempo de textarina; no corrección de la prueba de detección por mezcla con
plasma normal sin plaquetas; corrección total o parcial de la prueba de
detección al añadirle fosfolípidos; y, exclusión de otras coagulopatías.
Tabla 5. Clasificación del SAF según el tipo de AAF.
Criterio clínico y más de un criterio de laboratorio en cualquier

I
combinación de AAF.
IIa Criterio clínico y positivo sólo AL.
IIb Criterio clínico y positivo sólo aCL IgG y/o IgM a títulos medios-altos.
Criterio clínico y positivo sólo antiβ2-GPI IgG y/o IgM en títulos

IIc
mayores al percentil 99.
Cuadro 1. SAFO incompleto.
Criterios no convencionales para el diagnóstico de un síndrome de

morbilidad obstétrica relacionada con AAF (Alijotas-Reig J, 2012;
Arachchillage DR, 2015).
Urge un criterio clínico de Sidney y 1 criterio de laboratorio no
convencional, o 1 criterio clínico no convencional con un criterio de
laboratorio de Sidney.
Criterios clínicos:
• Dos o más abortos involuntarios e inexplicables consecutivos.

• Tres o más abortos involuntarios e inexplicables no consecutivos.
• Preeclampsia tardía o puerperal.
• Desprendimiento de placenta (Abruptio placentae), parto pretérmino
tardío.
• Dos o más fecundaciones in vitro con transferencia de embrión (FIVTE)
fallidas inexplicables.
Criterios de laboratorio:
• Positividad aCL a títulos bajos o Antiβ2-GPI presente entre los

percentiles 95 y 99.
• Presencia intermitente de AAF en mujeres con las manifestaciones
clínicas clásicas de SAFO.
SAF catastrófico
El SAF catastrófico (SAFC) o síndrome de Asherson (Asherson RA, 1992) es una

forma aguda y extremadamente grave, se presenta en menos del 1% de los
pacientes (Cervera R, 2002), o en hasta el 5% en un estudio reciente
(Taraborelli M, 2017). Un 69% de los afectados son mujeres. Se caracteriza por
múltiples trombosis intravasculares que afecta a tres o más órganos, sistemas
y/o tejidos, todos los cuales se desarrollan simultáneamente o en menos de 1
semana y con múltiples oclusiones de vasos de distintos calibres, sobre todo
de los pequeños, confirmada histológicamente, que dan lugar a un fallo
multisistémico y a una mortalidad aún muy elevada en la actualidad (37% de
los casos).
EL SAFC puede ser la forma de debutar del síndrome antifosfolipídico en

aproximadamente la mitad de los casos.
Esta variante catastrófica es más prevalente en el SAF primario (60% de los

casos) que en el secundario (40%) a una enfermedad autoinmune,
principalmente LES (75%). Los SAFC asociados con LES tienen más
probabilidades de tener un compromiso cardíaco y cerebral severo que
implica una mayor mortalidad (Rodríguez-Pintó I, 2016).
En el 65% de los casos los pacientes presentan uno o más antecedentes

precipitantes (segundo impacto): infecciones (49%), intervenciones
quirúrgicas de cualquier tipo (17%), neoplasias subyacentes (16%),
inestabilidad o retirada del tratamiento anticoagulante (11%), toma de
anticonceptivos (10%), embarazo (10%), toma de fármacos (5%) (tiacidas,
captopril, danazol, etc.), brotes de LES (3%), traumatismos (2%), reacción
alérgica, vacunaciones, etc. (Costedoat-Chalumeau N, 2019).
Los órganos más afectados por orden de frecuencia son el riñón (73% de los
pacientes) (microangiopatía trombótica renal; la mayoría de los pacientes
tienen HTA grave o maligna, proteinuria moderada e insuficiencia renal
aguda que puede requerir diálisis hasta en un 25% de los casos), seguido de
los pulmones (60%) (SDRA), el sistema nervioso central (56%) (microinfartos
cerebrales, sufrimiento encefálico difuso, cuadros confusionales, convulsiones
o cefaleas), el corazón (50%) (microtrombosis miocárdicas, insuficiencia
cardíaca e infartos de miocardio) y la piel (47%) (livedo racemosa, necrosis
cutáneas, gangrena de las extremidades, púrpuras y hemorragias en astilla)
también puede afectar al sistema digestivo, hepático, suprarrenal, urogenital,
tiroideo y óseo.
La trombocitopenia es la desviación analítica más frecuente (67%) y suele

preceder al cuadro clínico. También es frecuente la anemia hemolítica (35%)
con presencia de esquistocitos, la elevación de los dímeros D y una
coagulación intravascular diseminada (CID) (11%) (Rodríguez-Pintó I, 2016;
Costedoat-Chalumeau N, 2019).
Cuadro 2. Criterios de Taormina.
El SAFC se define según los Criterios de Taormina del año 2002 (Asherson
RA, 2003):
A. SAFC definitivo (los 4 criterios):
1. Afectación de por lo menos 3 órganos, sistemas o tejidos diferentes.

2. Desarrollo de las manifestaciones clínicas simultáneamente o en
menos de 1 semana.
3. Confirmación histopatológica de la oclusión de vasos de pequeño
calibre en al menos un tejido u órgano.
4. Confirmación analítica de la presencia de los AAF (AL y/o aCL y/o
antiβ2-GPI) en títulos superiores a 40 UI/L.
B. SAFC probable:
• Cumple los 4 criterios, pero únicamente presenta afectación de 2

órganos, sistemas o tejidos diferentes.
• Cumple los 4 criterios, excepto la ausencia de la confirmación de
laboratorio en una segunda analítica, al menos 6 semanas después, por
muerte prematura.
• Cumple los criterios 1, 2 y 4.
• Cumple los criterios 1,3 y 4 con desarrollo de un tercer episodio
trombótico, después de 1 semana, pero antes de 1 mes, a pesar del
tratamiento anticoagulante.
Tabla 6. Indicaciones para solicitar AAF.
• Episodios repetidos de trombosis arterial y/o venosa.

• Pacientes menores de 50 años con primer episodio de trombosis
arterial o mayores de 50 años con episodios de trombosis arterial en
ausencia de enfermedad ateromatosa.
• Primer episodio de trombosis en un territorio infrecuente (ej. síndrome
de Budd-Chiari, vena cava, renal, etc.).
• Muerte fetal o 3 o más abortos de repetición, eclampsia o preeclampsia
atípicas, retraso del crecimiento fetal intrauterino no explicable,
hematoma retroplacentario.
• Trombocitopenia persistente no filiada.
• Lupus eritematoso sistémico.
• Otros: serología luética falsamente positiva, livedo reticularis/racemosa,
úlceras cutáneas trombóticas no inflamatorias, engrosamiento de las
válvulas cardíacas o vegetaciones, hemorragia suprarrenal bilateral,
corea no familiar, microangiopatía trombótica, necrosis ósea avascular
en ausencia de factores de riesgo cardiovascular, etc.
¿Cómo se trata?
Se sugieren las recomendaciones terapéuticas del 13º, 14º y 15º Congresos
Internacionales sobre Anticuerpos Antifosfolípido (Erkan D, 2014; Bertolaccini
ML, 2014; Andrade D, 2017), de la Sociedad Española de Reumatología (SER)
(Cáliz Cáliz R, 2019) y de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR)
(Tektonidou MG, 2019) (tabla 7).
Tanto con fines diagnósticos como terapéuticos es muy importante

determinar y estratificar el perfil de riesgo de los anticuerpos
antifosfolipídicos, junto a una adecuada valoración de los factores de riesgo
trombóticos y de los cardiovasculares.
Se debe realizar un diagnóstico correcto y un control estricto de los factores

de riesgo cardiovasculares (reversibilidad, modificación o tratamiento siempre
que sea posible) y de las enfermedades autoinmunes sistémicas coincidentes
(García D, 2018).
En situaciones de riesgo trombótico alto (inmovilización prolongada, cirugías,

traumatismos, puerperio, trombofilias hereditarias, etc.) debemos administrar
heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a las dosis habituales profilácticas.
Está contraindicado el uso de anticonceptivos orales que contengan

estrógenos y la terapia hormonal substitutiva por su efecto protrombótico
(Khamashta M, 2016).
Tabla 7. Recomendaciones generales.
Presencia de AAF AAS a dosis bajas
SAF y trombosis
AVK
venosa
SAF y trombosis
ASS + AVK
arterial
SAFO AAS + HBMP a dosis profilácticas
SAFO y trombosis
AAS + HBMP dosis terapéuticas
previa
SAFO incompleto AAS + HBMP a dosis profilácticas
HNF + glucocorticoides a dosis altas + plasmaféresis y/o

SAFC
gammaglobulinas
AAS: ácido acetilsalicílico; AVK: antagonistas de la vitamina K; HBPM:

heparina de bajo peso molecular; HNF: heparina no fraccionada.
1. Profilaxis primaria: ácido acetilsalicílico a dosis bajas
El riesgo anual de trombosis en el contexto de una enfermedad autoinmune

como LES se estima en un 4% y sin LES es probablemente menor del 1%
(Pengo V, 2015). Pero se desconoce el riesgo real de un primer
tromboembolismo en los individuos sanos portadores de AAF.
La profilaxis con ácido acetilsalicílico (AAS) es un tema muy controvertido, su

efectividad no se ha constatado plenamente dada la baja evidencia disponible
y la ausencia de estudios adecuadamente diseñados (Arnaud L, 2014;
Vadgama TS, 2019). Lo mismo sucede sobre la validez de la warfarina en
prevención primaria; sin diferencias en el número de trombosis en un ensayo
prospectivo [eficacia de AAS frente a AAS + warfarina de baja intensidad
(Índice Normalizado Internacional o INR objetivo de 1,5)] (Cuadrado MJ, 2014).
En pacientes portadores de AAF asintomáticos (sin SAF) con bajo riesgo

trombótico (perfil serológico de bajo riesgo y sin factores cardiovasculares
asociados), la profilaxis con AAS no ha demostrado una mayor eficacia que el
placebo en un único y limitado ensayo clínico (estudio APLASA) (Erkan D,
2007). De todos modos, en caso de coincidir con las circunstancias de riesgo
clásicas (HTA, dislipidemia, tabaquismo, etc.) se aconseja su administración
desde la Sociedad Española de Reumatología (Cáliz Cáliz R, 2019).
El tratamiento preventivo con AAS (75-100 mg/día) se recomienda en

pacientes asintomáticos con un perfil de AAF de alto/moderado riesgo (AL
positivo y la triple/doble positividad) de forma indefinida y en caso de
trombocitopenia, LES y en mujeres con deseo de embarazo de acuerdo a su
perfil de riesgo, o en mujeres no embarazadas con antecedentes de SAFO
(Cáliz Cáliz R, 2019; Tektonidou MG, 2019).
En el caso de LES con AAF se recomienda añadir hidroxicloroquina (HCQ)

(200-400 mg/día) al tratamiento preventivo. La HCQ es un fármaco
antipalúdico y antirreumático de acción lenta, por su acción
inmunorreguladora, antiinflamatoria y antitrombótica, mejora el perfil
lipídico y disminuye o negativiza los niveles de AAF (Belizna C, 2015); aunque
otros apuntes más recientes son contradictorios (Erkan D, 2018).
En dos estudios en pacientes con SAF primario, uno retrospectivo, la HCQ ha

demostrado su aptitud en la reducción de los títulos de AAF y en la incidencia
de recurrencias arteriales (Nuri E, 2017), y otro prospectivo, su capacidad para
reducir recurrencias venosas asociado a la anticoagulación oral (Schmidt-
Tanguy A, 2013).
Faltan más estudios acerca de su eficacia para considerar el uso rutinario de la

HCQ en prevención primaria en los casos no asociados a LES (Erkan D, 2019;
Vadgama TS, 2019); pendiente no obstante de un gran ensayo internacional
sobre el uso de HCQ pero en prevención secundaria de eventos trombóticos y
obstétricos en el SAF primario (HIBISCUS).
2. Profilaxis secundaria: antagonistas de la vitamina K
Por la elevada frecuencia de recurrencias trombóticas en el SAF se recomienda

la anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K (AVK) (acenocumarol
o warfarina) de por vida en la mayoría de los casos.
La anticoagulación no es efectiva para las manifestaciones del SAF no

trombóticas (García D, 2018).
SAF y trombosis venosa:
Se recomienda iniciar la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular

(HBPM) durante al menos 4-5 días, seguida de la anticoagulación con AVK
(INR entre 2-3) indefinidamente.
Si el primer episodio trombótico venoso ha sido provocado por un factor de

riesgo evidente, conocido y concreto (embarazo, anticonceptivos orales,
cirugía, inmovilización, etc.), y el perfil serológico de AAF es de bajo riesgo, se
podría considerar la retirada de la anticoagulación a los 6 meses (de acuerdo
con las pautas generales para la población) (Tektonidou MG, 2019) o si se
negativizan los AAF tras un tiempo mayor, situación ya más discutible
(Sciascia S, 2017).
En caso de recurrencias, la terapia anticoagulante incrementando el rango del

INR, es cuestionable. No ha demostrado que reduzca más el riesgo en base a
dos estudios clínicos aleatorizados, en los cuales la warfarina a un rango alto
(INR 3-4) no fue más efectiva para la prevención de trombosis que a uno
moderado (INR 2-3), sin grandes diferencias en la proporción de sangrados
(Crowther MA, 2003; Finazzi G, 2005; Cáliz Cáliz R, 2019; Vadgama TS, 2019).
SAF y trombosis arterial:
Se trata de una situación clínica mucho más controvertida en cuanto a su

manejo más óptimo, por falta de estrategias o ensayos bien proyectados y
además en los ya existentes no diferenciaban entre eventos arteriales o
venosos; en general los expertos recomiendan la anticoagulación oral
indefinida (INR 2-3) (Cáliz Cáliz R, 2019).
No existe un consenso generalizado sobre si debemos administrar:
• Únicamente AAS en caso de un perfil muy bajo de AAF (García G, 2018).

• AAS y/o anticoagulante (INR 2-3) en pacientes con perfiles serológicos de
riesgo moderado-alto, con factores de riesgo cardiovasculares o con un
primer episodio isquémico cerebral no cardioembólico, o
• Si la anticoagulacion debe ser mucho más intensa (INR 3-4) para prevenir
lo mejor posible las catastróficas recurrencias arteriales (Ruiz-Irastorza G,
2007; Costedoat-Chalumeau N, 2018; Tektonidou MG, 2019).
En un ensayo japonés en pacientes con ACV isquémico previo, el tratamiento

con AAS (100 mg/día) fue menos efectivo en la prevención de recurrencias que
la combinación de AAS y AVK (terapia dual) en rango habitual (INR 2-3) con
un riesgo hemorrágico similar (Okuma H; 2009), pero falta más certeza, y de
la misma manera, falta mucha más evidencia investigadora para saber si se
deben administrar dosis moderadas o altas en la anticoagulación crónica con
el objetivo de prevenir las recurrencias arteriales.
Si a pesar del tratamiento convencional se producen nuevos episodios

trombóticos, se recomienda añadir e incluso combinar AAS a dosis
antiagregantes, si es que no se había hecho ya (terapia dual), estatinas, HCQ
(Cáliz Cáliz R, 2019), aumentar la dosificación del anticoagulante (INR objetivo
mayor de 3, tras descartar un error de medicación previo o en un resultado
inexacto de INR, los AAF pueden ocasionar falsos alargamientos del tiempo
de protrombina sobre todo en los dispositivos de la atención primaria) (García
D, 2018), o el uso de HBPM a dosis terapéuticas como alternativa a los
anticoagulantes orales en el SAF refractario (Ruiz-Irastorza G, 2011); también
indicadas las HBPM en el caso de contraindicación a los AVK.
Las estatinas (fluvastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina) presentan

efectos antitrombóticos y antiinflamatorios, por lo que son un arsenal
terapeútico encubierto muy apropiado para el SAF (Meroni PL, 2001; Ferrara
DE, 2004; Erkan D, 2014). Aunque no se recomienda el tratamiento con
estatinas en ausencia de dislipidemia, se invita a su administración en
pacientes refractarios con trombosis recurrentes, a pesar de una correcta
anticoagulación como tratamiento complementario (Erkan D, 2019;
Dobrowolsi C, 2019).
No había pruebas suficientes sobre la eficacia de los nuevos anticoagulantes

orales directos (ACOD) tras la publicación de los primeros datos de un estudio
clínico específico, el RAPS (ensayo controlado, aleatorizado, abierto, de no
inferioridad entre rivaroxabán y warfarina); los autores sugirieron que el
rivaroxabán podía ser una alternativa en pacientes con SAF trombótico, a
pesar de no alcanzar el objetivo primario. Pero la publicación de los resultados
de un nuevo estudio, el TRAPS, ha conducido a las agencias de
farmacovigilancia, y en concreto a la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS), a no recomendar el uso de los ACOD en
pacientes con SAF, sobre todo si presentan la triple positividad.
El TRAPS ha sido un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto, de no

inferioridad, para evaluar la eficacia de rivaroxabán (20 mg/día) frente a la
warfarina (INR objetivo 2,5) en 120 pacientes con SAF (antecedentes de
trombosis) de alto riesgo (positivos a los 3 AAF). Este estudio se suspendió
antes de tiempo al observarse, en los pacientes que recibían rivaroxabán, más
eventos trombóticos (accidentes cerebrovasculares isquémicos e infartos de
miocardio) y hemorragias graves que el grupo de warfarina (Pengo V, 2018).
Otra tentativa, y hay más, está siendo el ASTRO-APS, ensayo prospectivo

aleatorio, para confrontar apixabán con warfarina en prevención secundaria.
Por seguridad ha tenido que excluir a los pacientes con antecedentes de
trombosis arterial (Woller SC, 2018).
Se podría considerar la utilización de los ACOD en caso de alergia o

intolerancia a los AVK, mal control terapéutico o recurrencias trombóticas
venosas; y siempre en ausencia de la triple positividad serológica (Tektonidou
MG, 2019).
No hay datos disponibles sobre el uso de otros anticoagulantes en el SAF

como alternativa a los AVK o a las HBPM.
3. Tratamiento de las mujeres embarazadas: AAS + HBPM
Las mujeres con AAF o SAFO presentan un mal pronóstico sin medicación
preventiva durante la gestación, tienen un riesgo más elevado que el de la
población general de padecer trombosis, principalmente venosas, pérdidas
gestacionales y fracasos en las técnicas de reproducción asistida (Cáliz Cáliz R,
2019), pero desafortunadamente no hay evidencia sobre la efectividad de
ningún tratamiento.
Se debe realizar una adecuada valoración y asesoramiento previo al embarazo,

los riesgos de embarazo dependen en gran medida de los antecedentes
obstétricos y trombóticos previos. Pacientes con eventos trombóticos
recientes (menos de 3 meses) se recomienda retrasar el embarazo y no se
aconseja, por ejemplo, en los casos de HTP severa por el altísimo riesgo de
muerte (Schreiber K, 2019).
Las mujeres embarazadas con SAFO recibirán una educación y un

seguimiento estrecho por parte de un equipo multidisciplinar compuesto por
especialistas de las áreas implicadas (obstetricia y ginecología, hematología,
reumatología, etc.) con una experiencia adecuada en el SAF.
Pacientes asintomáticas con AAF positivos:
Se recomienda la administración de AAS a dosis bajas (75-100 mg/día) de

inicio preconcepcional, particularmente en mujeres con un perfil de alto
riesgo con o sin LES.
El AAS puede mejorar el crecimiento endometrial y la vascularización

placentaria.
No hay los suficientes estudios para evaluar esta recomendación, apoyada

sólo en la opinión de expertos. Una revisión sistemática sobre los efectos de
las dosis bajas de AAS en la prevención de complicaciones obstétricas durante
el primer embarazo no encontró superioridad sobre el placebo (Amengual O,
2015). En una revisión reciente, la administración de dosis bajas de AAS en
mujeres de alto riesgo no atenúa el riesgo de ningún estado hipertensivo del
embarazo y retraso del crecimiento intrauterino, aunque si pudiera reducir el
riesgo de prematuridad (Chaemsaithong P, 2019).
Si coexisten factores de riesgo de trombosis venosa se valorará HBPM

subcutánea a dosis profilácticas hasta las 6 semanas postparto.
Pacientes con SAFO (3 o más abortos antes de la 10ª semana o pérdidas fetales
de 10 o más semanas):
AAS (75-100 mg/día) de inicio preconcepcional + HBPM a dosis profilácticas

durante todo el embarazo y hasta 6-12 semanas postparto para prevenir el
riesgo de trombosis venosas del puerperio (Bates SM, 2012).
La asociación de AAS y HBPM (tratamiento combinado) parece más efectiva

comparada con el AAS solo para reducir el riesgo de pérdida gestacional.
La dosis mínima óptima de AAS no está aclarada (Lockwood CJ, 2019). Sin
embargo, sí se ha observado que ajustar las dosis profilácticas de las
heparinas progresivamente por el peso de la paciente, a lo largo de todo el
embarazo, obtiene un mejor resultado que las dosis fijas (Ruffatti A, 2011).
El tratamiento combinado, recomendado por la mayoría de los expertos, se ha

asociado a tasas de nacidos vivos del 70-84% de las mujeres embarazadas en
el SAFO; aunque algunos ensayos clínicos no han demostrado tales tasas de
nacimientos. De hecho, en los metaanálisis de los ensayos aleatorizados que
compararon el AAS solo frente al tratamiento combinado, las tasas de nacidos
vivos con AAS fue del 40 al 80% (Lockwood CJ, 2019; Schreiber K, 2019). Para
algunos expertos el mero AAS también puede ser efectivo.
Se recomienda iniciar la HBPM antes ya de la concepción o tras el primer test

positivo de embarazo, antes de la 6ª semana de gestación. Las heparinas no
atraviesan la placenta a diferencia de los anticoagulantes y se prefiere la
HBPM a la heparina no fraccionada (HNF) por asociarse a menos osteopenia,
trombocitopenia y hemorragia.
Los anticoagulantes orales se asocian a malformaciones fetales entre la 6ª-12ª

semana de gestación, por lo que están contraindicados.
En todas las pacientes a tratamiento con HBPM se deben administrar

suplementos de calcio (1 g/día) y vitamina D (800 UI) durante el embarazo y
hasta el fin de la lactancia (Ruiz-Irastorza G, 2007).
En caso de existir una contraindicación a la administración de HBPM, fondap

arinux, danaparoide o incluso argatrobán podrían ser las opciones razonables
(Erkan D, 2014).
Pacientes con SAFO (parto antes de la 34ª semana debido a preeclampsia grave
o eclampsia o insuficiencia placentaria):
AAS (75-100 mg/día) + HBPM a dosis profilácticas dependiendo del riesgo de

la paciente (perfil AAF, factores de riesgo trombótico y cardiovascular) (EULAR,
2019), sin existir la suficiente evidencia; por el contrario, en la revisión del
UpToDate (Lockwood CJ, 2019) se recomienda añadir HBPM sólo en caso de
fracaso del AAS o ante una vasta inflamación decidual, vasculopatía o
trombosis en el examen placentario.
Se recomienda asociar pravastatina (20 mg/día) al tratamiento convencional

tras el inicio de complicaciones relacionadas con la insuficiencia placentaria
(preeclampsia y retraso de crecimiento intrauterino) (Cáliz Cáliz R, 2019), tras
observarse los resultados beneficiosos de la estatina en un estudio, mejoría de
los signos de preclampsia (tensión arterial y proteinuria) y de perfusión
placentaria, junto a una tasa del 100% de nacidos vivos. Las estatinas, aunque
no se recomienda su uso durante el embarazo sin más datos de seguridad,
parece existir cada vez mayor evidencia de que no poseen efectos
teratogénicos (Dobrowolski C, 2019).
Pacientes con episodios trombóticos previos:
AAS (75-100 mg/día) + HBPM a dosis terapéuticas (ej. enoxaparina 1 mg/kg/12

h) (cambiar AVK por HBPM tan pronto se confirme el embarazo, idealmente
antes de la sexta semana de gestación por los efectos teratogénicos de los
anticoagulantes) hasta reiniciar la anticoagulación, generalmente se puede
retomar de 4-6 horas después del parto vaginal o de 6-12 horas después del
parto por cesárea, a menos que haya un sangrado comprometido o un riesgo
alto de sangrado grave.
Las HBPM y los AVK son compatibles durante la lactancia.
Pacientes con morbilidad relacionada con los AAF (sin cumplir criterios
diagnósticos):
Existe aún menos consenso si cabe; valorar AAS y/o HBPM profilácticas o
intermedias en función del perfil de riesgo de la paciente (perfil de AAF,
enfermedad autoinmune concomitante, complicaciones durante embarazos
previos, nacimientos vivos previos, factores de riesgo suplementarios, etc.).
SAFO refractario:
Se ha sugerido la existencia un SAF/SAFO más agresivo (antecedentes de

trombosis, por concomitancia del LES o perfiles de AAF de alto riesgo,
especialmente la triple positividad) (Ruffatti A, 2014) en donde el tratamiento
combinado puede no ser efectivo en la medida necesaria para prevenir las
complicaciones maternas y fetales. Y por lo tanto se deberían valorar
regímenes coadyuvantes con esteroides, HCQ, inmunoglubulinas
intravenosas y plasmaféresis.
Para el tratamiento del SAFO refractario (20-30% de pacientes) se recomienda

el incrementar dosis de HBPM a terapéuticas (aunque los estudios que han
evaluado la modificación de las dosis de HBPM no han sido concluyentes),
añadir HCQ previa al embarazo y mantenerla durante toda la gestación, a la
que podría asociarse corticoides a dosis bajas (prednisolona o prednisona 10
mg/día o menos) durante el primer trimestre.
La eficacia de la HCQ asociada a la terapia convencional en el SAFO y su
versión refractaria se ha visto demostrada en algunos estudios retrospectivos
(Mekinian A, 2015). Un nuevo ensayo ha evidenciado que la administración de
400 mg/día de HCQ de inicio preconcepcional proporciona unas mejores
tasas de nacidos vivos (Ruffatti A, 2018). Pendientes de los resultados de un
ensayo controlado aleatorio (estudio HYPATIA) con el objetivo de estimar el
resultado del embarazo en mujeres con AAF tratadas con HCQ (Schreiber K,
2019). No se ha descrito teratogenicidad con la utilización de la HCQ en
mujeres embarazadas.
Dosis bajas de corticoides combinadas con la terapia convencional podría

mejorar el pronóstico durante el primer trimestre del embarazo (desde una
prueba de embarazo positiva y hasta la semana 12-14 de gestación). Efecto no
demostrado en mujeres con trombosis previas o ante la presencia de la triple
positividad, aunque un reciente estudio multicéntrico retrospectivo es mucho
más alentador en cuanto a la efectividad de los esteroides frente a los perfiles
serológicos de alto riesgo (Mekinian A, 2017).
La aféresis (intercambio plasmático o inmunoadsorción) se ha utilizado en

algunos casos aislados de SAFO. Las inmunoglobulinas intravenosas,
utilizadas de acuerdo a su efecto inmunomodulador y por su capacidad para
inhibir el transporte placentario y favorecer la eliminación de los anticuerpos
maternos, no han demostrado mejorías significativas en el embarazo. Sólo si
fracasan las medidas anteriores se podría valorar, en casos seleccionados, el
tratamiento con gammaglobulinas IV (400 mg/kg/día/5 días/mes) a lo largo
del embarazo.
Algunos autores sugieren incorporar suplementos de progesterona por su

efecto inmunomodulador en los casos refractarios.
4. Otros tratamientos
Los bajos niveles de vitamina D en pacientes con SAF se asocian a trombosis

venosas y arteriales, diversas manifestaciones clínicas (síntomas neurológicos,
livedo reticular, úlceras cutáneas, HTP, etc.) y con un mayor riesgo de
preeclampsia y retraso del crecimiento intrauterino (García Carrasco M, 2018).
La insuficiencia vitamínica (valores menores de 30 ng/dL) es muy prevalente,

ocurre en el 70% de los pacientes con SAF y/o LES, y la deficiencia (menor de
10 ng/dL) aparece en el 10-50% de los casos (Andrade D, 2017).
Se recomienda la suplementación con vitamina D en probablemente todos los

pacientes con SAF, según las mismas pautas de la población general, por su
posible efecto beneficioso inmunomodulador y antitrombótico (Erkan D,
2014).
Los inhibidores de las células B (rituximab y belimumab) pueden disminuir o

negativizar los títulos ELISA de AAF: rituximab es un anticuerpo monoclonal
murino/humano pan-B, que se une al antígeno de membrana CD20 y puede
ser útil en las formas graves del SAF y en diversas manifestaciones
relativamente frecuentes y denominadas “no criterio”, al no estar incluidas
entre las definitorias de Sidney (SAF recurrente, SAFC, trombocitopenia,
nefropatía, manifestaciones cutáneas, neurológicas o afectación valvular). La
evidencia existente es todavía bastante pobre e incluso contradictoria, incluida
la negativización de los niveles de AAF (Dobrowolski C, 2019). Menos avalado
que el anterior pero probablemente eficaz, belimumab, anticuerpo
monoclonal IgG1λ que se une a la proteína estimuladora de los linfocitos B
(BlyS), se postula para su uso en SAF, tras su experiencia al utilizarse en
alguna de sus complicaciones más temibles (hemorragia alveolar difusa y
ulceraciones cutáneas) (Yazici A, 2017).
El inhibidor del complemento, eculizumab, anticuerpo monoclonal IgG2/4k,

que se une a la proteína C5, aprobado para el síndrome hemolítico urémico
atípico, la hemoglobinuria paroxística nocturna y miastenia gravis refractaria,
puede tener su rol, al menos en el SAFC asociado a la terapia común; existen
datos de su uso en el embarazo y en la actualidad se investiga su utilización
para la supervivencia del aloinjerto renal en pacientes con nefropatía por SAF
que se someten a un trasplante (Dobrowolski C, 2019). Tiene un alto riesgo
infeccioso y un alto coste.
La vía de rapamicina en células de mamífero o mTOR (mammalian target of

rapamycin) contribuye a la proliferación endotelial de las células vasculares.
Los inhibidores de la mTOR como sirolimus, inmunosupresor de perfil
similar a ciclosporina, aprobado en la profilaxis de rechazo del trasplante
renal, puede contribuir al descenso de los títulos de AAF en LES, a una mayor
tasa de aloinjertos renales funcionales (Dobrowolski C, 2019) y,
probablemente a una tasa menor de las trombosis arteriales recurrentes; se
ha descrito el implante exitoso con sirolimus de un stent coronario en SAF
tras fracaso previo con un stent con paclitaxel (Mora Ramírez M, 2016).
En el SAF también se ha empleado defibrotida (DFT), medicamento con

propiedades antitrombóticas, antiisquémicas y antiinflamatorias, aprobada
para la enfermedad hepática venooclusiva (síndrome de obstrucción
sinusoidal) después del trasplante de células madre hematopoyéticas; su
administración en un caso aislado de SAFC condujo a una remisión completa
(Burcoglu-O'Ral A, 2002).
Está por definir el papel de otras terapias como los péptidos dirigidos frente a
los dominios I o V de la β2GPI, la coenzima Q10 o los antagonistas de los
receptores de adenosina-difosfato (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrel
or).
5. SAF catastrófico (Cervera R, 2009; Kazzaz NM, 2016; Cáliz Cáliz R, 2019;
Costedoat-Chalumeau N, 2019)
El SAFC es una urgencia diagnóstica y terapéutica (Costedoat-Chalumeau N,

2019).
Corregir o tratar el factor desencadenante (infecciones, neoplasias, cirugías,

errores del tratamiento anticoagulante, etc.) y extremar el cuidado en los
pacientes que han de someterse a intervenciones quirúrgicas o a
procedimientos invasivos.
Asociar anticoagulación (HNF o HBPM), altas dosis de corticoides,

plasmaféresis y/o inmunoglobulinas IV es la base del tratamiento unido a las
medidas de reanimación habituales; esta triple terapia se vincula a la mayor
supervivencia observada en los últimas dos décadas.
Administrar HNF IV 5.000 U seguida de una infusión continua de 1.500 U/h

con control estricto de la TTPA, mantener de 7-10 días y sustituir por
anticoagulación oral (INR de 2,5-3) + dosis altas de glucocorticoides para
suprimir el exceso de citoquinas, pulsos IV de metilprednisolona 0,5-1
g/día/3-5 días, seguido de dosis IV u orales de 1 mg/kg/día hasta la mejoría
clínica; en caso de infecciones graves se aconseja disminuir la dosis de los
corticoides.
Si mala evolución, situación de riesgo vital o trombocitopenia intensa, se

recomienda plasmaféresis (recambios plasmáticos durante períodos de 7-10
días), en aquellos pacientes que presenten esquistocitos debido a una anemia
hemolítica microangiopática, y añadir gammaglobulinas IV (IgG), 400
mg/kg/día/5 días o 1 g/kg en dosis única, iniciada el último día de la
plasmaféresis para evitar su eliminación.
Se recomienda añadir ciclofosfamida en aquellos pacientes con SAFC asociado

a enfermedad autoinmune (LES), que parece disminuir la mortalidad, justo el
efecto contrario se observa en los pacientes sin lupus (Bayraktar UD, 2007).
Eculizumab y rituximab podrían ser alternativas en algunos casos de SAFC

refractario (pacientes que no responden al tratamiento, recaídas o gravedad
del cuadro). También se han empleado prostaciclinas y defibrotida.
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Autor
Santiago T. Reboiro Médico Especialista en Medicina Familiar y
Díaz Comunitaria
Servicio de Atención Primaria de Bayo, Zas. Servizo Galego de Saúde. A

Coruña. España.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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Síndrome Antifosfolipídico - Fisterra

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Fisterra

Fecha de revisión: 30/04/2020

Índice de contenidos ¿De qué hablamos? • Lupus eritematoso sistémico

Se trata de un proceso de baja frecuencia, se estima una prevalencia de 0,5-

Hablamos de SAF primario (53% de los casos) o secundario según se asocie o

Variantes del SAF

El controvertido concepto de SAF seronegativo (SAF-SN) hace referencia a la

El SAF obstétrico (SAFO) es otra discutible entidad, considerado para algunos

El SAF catastrófico (SAFC) o síndrome de Asherson (Asherson RA, 1992), es

Los AAF son un grupo heterogéneo de inmunoglobulinas (IgG, IgM y IgA),

Debido a la interferencia con las pruebas de coagulación dependientes de

La exposición incidental a agentes ambientales, probablemente infecciosos,

Los probables factores de riesgo añadidos (“segundo impacto”)

El perfil de positividad es la clave para definir el riesgo clínico, el cual aumenta

Ante la sospecha de SAF se deben determinar conjuntamente los 3

La presencia de los anticuerpos, independientemente de la existencia o no de

Tabla 1. Perfil serológico de riesgo.

• AL + aCL + Antiβ2-GPI positivos (triple positividad).

Bajo • Positividad aislada e intermitente para aCL o Antiβ2-GPI a

La positividad de más de un AAF es mejor marcador de trombosis que su

El perfil serológico inicial define al SAF y el número de determinaciones

Tabla 2. Categorías del SAF.

SAF • Simple positividad (riesgo clínico bajo, pero dependerá de si

Recientemente se ha propuesto un sistema de cálculo, el Global

Tabla 3. Puntuación global del síndrome antifosfolípido (GAPSS) según los

Factor de riesgo Puntos

aCL IgG y/o IgM 5

Anti-β2GPI IgG y/o IgM 4

aPS/PT IgG y/o IgM 3

Valores GAPSS ≥11 se asocian a un mayor riesgo de recurrencias.

Presencia secundaria de SAF

Es posible la identificación de los anticuerpos en la población sana, se estima

Pueden aparecer AAF en otras enfermedades sistémicas, determinadas

Otros anticuerpos pendientes de definir su papel en el SAF son: isotipos IgA

Tabla 4. Presencia secundaria de AAF.

Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis

Hidralazina, quinina, quinidina, clorpromazina y

Virus de las hepatitis (VHA, VHB y VHC), VIH, HTLV-1,

Neoplasias Adenocarcinomas y tumores hematológicos.

Síndrome de Klinefelter, síndrome de Down, anemia

La trombosis es la principal complicación del SAF, puede afectar a cualquier

Los factores que determinan la propensión por la circulación venosa o por la

• La trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores (TVP), es la

• La trombosis cerebral arterial, después de la TVP, es la manifestación más

• Valvulopatía, presenta una mayor prevalencia en el SAF secundario a LES

• Tromboembolia (hasta el 40% de los pacientes con SAF lo presentan

Manifestaciones óseas y articulares

• Artralgias y artritis en el SAF secundario.

Su prevalencia es del 49% y son las manifestaciones iniciales entre un 30-45%

• Livedo reticular secundaria o livedo racemosa, hasta en un 40% de casos

• Tríada típica de hipertensión arterial, proteinuria e insuficiencia renal por

• Incremento del riesgo de trombosis durante el embarazo y el postparto

• Trombocitopenia periférica (prevalencia no bien establecida; 20-40% de

• Isquemia esofágica, gástrica e intestinal.

Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeño vaso, en

Complicaciones obstétricas (SAFO):

• Una o más muertes, sin explicación alternativa, de un feto

*Insuficiencia placentaria: 1) pruebas de supervivencia fetal anormales o

• Anticoagulante lúpico en plasma en 2 o más ocasiones separadas 12

La determinación del AL según las recomendaciones de la International

Tabla 5. Clasificación del SAF según el tipo de AAF.

Criterio clínico y más de un criterio de laboratorio en cualquier

IIa Criterio clínico y positivo sólo AL.