Genéricos e intercambiabilidad segura

Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina

Farmacología

Contextualización.
Respecto a la percepción de medicamentos genéticos en estudio de Cali, Colombia, tenemos que es frecuente:

Respecto a las políticas de los medicamentos genéricos tenemos que acorde a la definición de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) este es aquel producto destinado a ser intercambiable con el producto innovador,
fabricado sin licencia de la compañía innovadora, después que expira la patente. Además, en algunos países
estos son especialidades farmacéuticas autorizadas por organismos regulatorios, sin estudios que demuestren
que pueden ser intercambiados en la práctica clínica médica, sin suponer algún tipo de riesgo para los pacientes.

Cuadro. desarrollo de los nuevos medicamentos (genérico para la OMS se denomina como multifuente).

DESARROLLO DE FÁRMACOS
Fase preclínica Fase clínica
Screening Fase I
Toxicidad aguda Fase II
Toxicidad crónica Fase III
Otros factores Fase IV

Nombre genérico, nombre empleado para distinguir un

principio activo que no está amparado por una marca de
Cuadro. caracteres innovadores y no innovadores. fábrica (denominación común internacional de la OMS)

DESARROLLO DE FÁRMACOS
Innovador No innovador Carácter
Estudios Precio Intercambiabilidad
Innovación Competencia Evaluaciones técnicas
Estándares Accesibilidad Bioequivalencia (criterios)
Pruebas -- Lista medicamento sustituible
No innovador.
Los medicamentos no innovadores también denominados como: no marca, copias, genéticos, adicionalmente
hay un interés por la posibilidad de sustituir prescripciones por otras de la misma calidad con menor coste, sin
embargo, existen dudas relacionadas con los conceptos de la prescribilidad e intercambiabilidad. Ya en el caso
de la historia de medicamentos genéricos en España tenemos: extinción patente, DCI, EFG, menor precio, bioequivalencia.

Medicamento innovador es el mismo original

Conceptualización.
En el caso de la prescribilidad tenemos que se escoge entre dos (2) medicamentos cuando se inicia la terapia
en un paciente, mientras que en el caso de la intercambiabilidad tenemos que ocurre cuando un paciente ha
venido recibiendo un medicamento por algún tiempo y que es de referencia y se intercambia por otra formulación

Ya la especialidad farmacéutica genérica en España según la ley 13 de 1996 la especialidad con la misma
forma farmacéutica e igual composición cualitativa y cuantitativa en sustancia medicinales que otra especialidad
de referencia, cuyo perfil de eficacia y seguridad esté suficientemente establecido por su continuado uso clínico,
la especialidad farmacéutica genérica debe demostrar equivalencia terapéutica con especialidad de referencia
mediante los correspondientes estudios de bioequivalencia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de
liberación inmediata podrán considerarse la misma forma farmacéutica siempre que demuestre bioequivalencia.
Estudios biodisponibilidad, conocer vel y magnitud de acceso del principio activo de forma inalterada en sangre.

Cuadro. parámetros farmacocinéticos utilizados en estudios de biodisponibilidad.

DOSIS ÚNICA
Parámetro Carácter
Cmáx Nivel plasmático máximo
AUC0 Área bajo la curva de nivel plasmático
Tmáx Tiempo en el que se alcanza nivel plasmático máx
T1/2 Semivida de fase de disposición terminal de curvas

Diagrama Diagrama

Nota. fármaco de referencia o innovador: desarrollados por la industria que realiza investigación y desarrollo.
 Los estándares de intercambiabilidad no se cumplen en todos los fármacos (Colombia)

Bioequivalencia.
Los estudios de biodisponibilidad o bioequivalencia se desarrollaron debido a que la FDA demostró que cerca
del 60% de las formulaciones finales eran diferentes a las utilizadas en ensayos clínicos, respecto a los objetivos
estos son demostrar que dos formulaciones del mismo principio activo son terapéuticamente equivalentes, la
justificación parte de la comercialización de fármacos genéricos o formulaciones más baratas, después de
caducar la patente (según normatividad de cada país), y los cambios de la formulación del fármaco de la marca.

Cuadro. parámetros basados en la bioequivalencia.

BIOEQUIVALENCIA
Estudio 1 Estudio 2
Formulación test Formulación referencia
Velocidad absorción Velocidad de absorción
Cantidad absorbida Cantidad absorbida
Efectos del test Efecto referencia

Diagrama Diagrama

Diseño cruzado (es usual que en la clínica se use diseño en paralelo)4

Nota. algunos datos respecto al diseño cruzado tenemos que es cruzado dos por dos (de dos vías), donde cada
sujeto es su propio control, elimina la variabilidad interindividual y permite comparar la variabilidad intraindividual
además este se caracteriza por que se necesitan menos sujetos de estudios para llevar a cabo la investigación.
Cuadro. cálculos de los parámetros en la biodisponibilidad (parámetros secundarios como lo son Tmáx y T½).

BIODISPONIBILIDAD
Parámetro primerio Carácter
Cmáx Concentración plasmático máximo (los niveles séricos)
AUC0-t Área bajo curva de [ ] tiempo, tiempo 0 y ultimo detectado

AUC0-∞ Área bajo curva de concertación tiempo, tiempo 0 e infinito

Diagrama

Variabilidad Inter sujeto al mismo fármaco A la misma dosis y condición se alcanza [ ] dif

Variabilidad intra sujeto cuando paciente recibe el test y fármaco de referencia 2 veces

Cuadro. criterios bioequivalencia (alternativa farmacéutica cambia la presentación del fármaco, pero es equivalente).

BIOEQUIVALENCIA
Parámetro Log Transf No Tranf
AUC 80 125 80 120
Cmáx 80 125 80 120
Cmáx (a justificar) 70 143 70 130

Tmáx A definir en el protocolo del estudio

A justificar cuando el fármaco es altamente variable

Cálculo de datos.
Respecto al cálculo de los datos y análisis estadísticos en los estudios de bioequivalencia, donde se calculan
las AUC y las Cmáx de los participantes, además se calculas las medias de cada parámetro y formulación, se
calcula el ratio de las medias (ratio como AUCT / AUCR). Luego se calcula el intervalo de confianza al 90% de
los ratios y además establece bioequivalencia si las ratios de las medias están comprendidas entre 80% y 125%.

Cuadro. cómo se calcula la bioequivalencia y representación de la significación de los que es el 20%.

BIOEQUIVALENCIA
Clopidogrel: AUC (4075), ratio (93,7) Clopidogrel: AUC (3224), ratio (109,8)

Representación del más o menos 20%

 En Colombia dentro de su marco legal no tiene la definición de un medicamento
genérico, el genérico es un fármaco que tiene la misma calidad y desempeño que
Cuadro. intervalos de confianza. el medicamento original, tiene mismo principio activo, la mima dosificación, ruta
de administración que el original se le denomina como equivalente farmacéutico

IC
Fármaco AUC 0 a inf Cmáx
98,2 112,9 98,15 117,7
Famotidina 31
105,3 107,4
99,4 113,7 91,4 111,7
Famotidina 62
106,3 101,09

Análisis estadístico de un estudio bioequivalente cruzado

Nota. deben cumplir un intervalo de confianza de 90 a 110 en el AUC y en la concentración máxima.

Metodología.
Respecto a las definiciones, conceptos y metodología de los estudios de bioequivalencia tenemos que hay una
evolución de las aproximaciones en dos décadas (2001 a 2018), además en el caso del sistema de clasificación
biofarmacéutica tenemos que fue desarrollado por el Dr. Gordon Amidon en EEUU, mientras que fue introducido
en reglamentación de FDA 2000, para medicamentos clase 1. La clasificación de permeabilidad-solubilidad es:

CLASIFICACIÓN
Clase biofarmacéutica Solubilidad Permeabilidad
I Alta Alta
II Baja Alta
III Alta Baja
IV Baja Baja

Respecto a las pruebas de disolución in vitro, tenemos que las diferentes normativas de la EMEA y de la FDA
establecen las condiciones bajo los cuales un ensayo disolución puede utilizarse para obtener una bioexención
(biowaiver) es decir, la posibilidad de sustituir el ensayo de bioequivalencia por un ensayo in vitro de disolución.
Imagen. perspectivas regulatorias in vitro (disolución) en la correlación un vivo (viabilidad).

Cuadro. medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud 2005, ver comportamiento.

MEDICAMENTOS ESENCIALES
Frecuencia Clase
30,9% (eximidos de estudio in vivo) Fármacos en la clase I
17,1% (precisa de estudio bioequivalencia) Fármacos en la clase II
37,4% (precisa de estudio bioequivalencia) Fármacos en la clase III
7,30% (resulta obligatoria prueba in vivo) Fármacos en la clase IV

325 medicamentos, 260 fármacos y 123 administración oral

Imagen resolución 0001134 de 2016, de 05 abril del 2016 (resolución 1400 de 2001 resolución original biodisponibilidad).
Imagen resolución 1124/2016, desarrollada en abril del 2016.

60% de formulaciones finales era diferentes a los usados en los estudios FDA

Respecto al cómo se puede desarrollar la bioequivalencia tenemos que los estudios de la biodisponibilidad
comparada in vito y los estudios de bioequivalencia farmacocinética (en Europa y USA son la norma), además
los estudios de disolución in vitro (En Europa y USA solo en medicamentos BCS1). Finalmente, los estudios de
equivalencia terapéutica son difíciles, y se hacen cuando no se pueden desarrollar estudios de bioequivalencia.

Anteriormente se creía que el proceso de calidad se encontraba únicamente asociado a la calidad del principio
activo y a las normas de la correcta fabricación, mientras que la eficacia y seguridad solo comprendía / tenía al
tanto la biodisponibilidad comparada con el original (bioequivalencia terapéutica), pero ahora todo es calidad.
 La clase 4 presenta una alta variabilidad

Cuadro. sistema de clasificación de la biofarmacéutica.

CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA
Clase Solubilidad Permeabilidad
I Alta Alta
II Baja Alta
III Alta Baja
IV Baja Baja

Nota. el tipo / clase 1 están exentos de estudios in vivo, los 2 y 3 podrían presentar ciertas restricciones.

Bioequivalencia.
La bioequivalencia puede ser definida como la propiedad que muestran algunos medicamentos de presentar en
alto grado de similaridad de su biodisponibilidad, cuando estos son sometidos a un estudio comparativo, además
se demuestra mediante un análisis estadístico y debe entrar entra en un intervalo de confianza de entre 80 a
125. En el caso de los estudios de bioequivalencia tenemos que estos se encargan de evaluar los productos
genéricos con el fin de garantizar su seguridad y eficacia (busca garantizar la posibilidad de sustituir un fármaco).

Nota. fármaco de referencia o innovador: son desarrollados por la industria que realiza investigación y desarrollo

En el caso de la biodisponibilidad relativa tenemos que esta parte de una comparación de una administración
extravascular con otra extravascular tomada como patrón, de hecho, los perfiles de concentración plasmática
pueden modularse modificando formulación (puede ser tóxico, ineficaz o efectivo acorde [ ] y rango terapéutico).
Adicionalmente tenemos que se considera que existe una bioequivalencia entre 2 productos cuando presentan
una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas con una diferencia menor al 20%
en las concentraciones del fármaco en la sangre (pues a este nivel no se aprecian cambios clínicos importantes).

Fármaco alto riesgo, liberación programada y dispuestos en lista colombiana precisan estudios bioequivalencia.
Consulta autorización de Invima, estudios comparativos in vivo e in vitro, garantías de calidad y manufacturación