0031-6997 / 00 / 5204-0673 $ 03.

00 / 0
PAG DAMACOLOGICO R EVIEWS Vol. 52, No. 4
Copyright © 2000 de la Sociedad Estadounidense de Farmacología y Terapéutica Experimental 47/867401
Pharmacol Rev 52: 673–751, 2000 Impreso en EE. UU.

Los efectos de los flavonoides vegetales en las células de los mamíferos:

Implicaciones para la inflamación, enfermedades cardíacas,
y cancer
ELLIOTT MIDDLETON, JR., † CHITHAN KANDASWAMI Y THEOHARIS C. THEOHARIDES 1
Instituto de Investigación de Productos Naturales de la Isla Chebeague, Isla Chebeague, Maryland (EM, CK); y Departamento de Farmacología y
Terapéutica experimental, Facultad de medicina de la Universidad de Tufts, Boston, Massachusetts (TCT)
Este documento está disponible en línea en http://www.pharmrev.org

Resumen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
I. Aspectos generales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675
A. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 675

Descargado de
B. Síntesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
C. Metabolismo y disposición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
D. Reacciones adversas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 680
II. Efectos sobre los sistemas enzimáticos de los mamíferos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 680
A. Quinasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 680
B. Fosfolipasa A 2.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 682

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C. ATPasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 682
D. Lipoxigenasas y ciclooxigenasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 682
E. Fosfolipasa C. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
F. Fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
G. Adenilato ciclasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
H. Transcriptasa inversa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
I. Proteinasa del VIH-1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
J. Integrasa del VIH-1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684

por invitado el 20 de septiembre de 2011

K. Ornitina descarboxilasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
L. Topoisomerasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
M. Glutatión S- transferasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
N. Epoxido hidrolasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
O. Glyoxalasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
P. Xantina oxidasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
Q. Aromatasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
R. 11- B- Hidroxiesteroide deshidrogenasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
S. Catechol- O- metiltransferasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
T. Aldosa reductasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
U. Monoamino oxidasa (que contiene FAD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
V. Familia de enzimas aldo-ceto-reductasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
W. Hyaluronidase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
X. Histidina descarboxilasa y DOPA descarboxilasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
Y. malato deshidrogenasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
Z. Deshidrogenasa láctica y piruvato quinasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
AA. Aldehído y alcohol deshidrogenasas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 BB.
Amilasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
CC. Polimerasas de ARN y ADN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 DD.
ADN ligasa I humana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 EE.
Ribonucleasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686 FF.
Sialidasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687

Fallecido.
1 Dirección para la correspondencia: Theoharis C. Theoharides, Ph.D., MD, Departamento de Farmacología y Terapéutica Experimental, Facultad de Medicina de la

Universidad de Tufts, 136 Harrison Avenue, Boston, MA. Correo electrónico: theoharis.theoharides@tufts.edu
673
674 MIDDLETON ET AL.

GG. Sistemas de citocromo P450. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687 HH.

Elastasa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
II. Sintasa de óxido nítrico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
III. Modulación de las funciones de las células inflamatorias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
A. Linfocitos T. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688
B. Linfocitos B. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691
C. Células asesinas naturales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692
D. Macrófagos y monocitos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692
E. Mastocitos y basófilos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 693
F. Neutrófilos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697
G. Eosinófilos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698
H. Plaquetas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698
I. Expresión de moléculas de adhesión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699
IV. Efectos de los flavonoides sobre otras células. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700
A. Células del músculo liso y del músculo cardíaco. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700
B. Efectos sobre las células nerviosas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701
C. Homeostasis del calcio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702
V. Efectos endocrinos y metabólicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702

Descargado de
VI. Efectos antivirales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704
VII. Efectos antitóxicos, hepatoprotectores y citoprotectores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705
VIII. Actividad antioxidante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 709
A. Influencia de los flavonoides en la producción de especies reactivas de oxígeno por parte de las células fagocíticas. . . . . . . . 710
B. Efecto de los flavonoides sobre la peroxidación lipídica y la producción de oxirradicales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711

pharmrev.aspetjournals.org
IX. Actuaciones en relación con la enfermedad arterial coronaria y los trastornos vasculares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717
X. Interacciones flavonoides-vitamina C. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720
XI. Propiedades relacionadas con el cáncer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
A. Estudios de mutagenicidad microbiana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
B. Efectos genéticos de los flavonoides en células de mamíferos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723
C. Estudios de mutagenicidad in vivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723
D. ¿Carcinogenicidad de los flavonoides? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724
E. Efectos anticancerígenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725

por invitado el 20 de septiembre de 2011

F. Apoptosis y cáncer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727
G. Actividad antiproliferativa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727
H. Efectos diferenciadores. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
I. Adhesión / metástasis / angiogénesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
J. Efecto sobre las proteínas de choque térmico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
K. Efecto sobre la resistencia a múltiples fármacos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 733
XII. Efectos sobre el metabolismo xenobiótico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 733
XIII. Observaciones finales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735
Agradecimientos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735

Resumen ——Los flavonoides son casi omnipresentes en
plantas y son reconocidos como los pigmentos responsables de los
colores de las hojas, especialmente en otoño. Son ricas en semillas,
cítricos, aceite de oliva, té y vino tinto. Son compuestos de bajo peso
molecular compuestos por una estructura de tres anillos con varias
sustituciones. Esta estructura básica la comparten los tocoferoles
(vitamina E). Los flavonoides se pueden subdividir según la presencia de
un grupo oxi en la posición 4, un doble enlace entre los átomos de
carbono 2 y 3, o un grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo C (medio).
Estas características parecen
También será necesario para una mejor actividad, especialmente
antioxidante y antiproliferativa, en los sistemas estudiados. El
patrón de hidroxilación particular del Bring de los flavonoles
aumenta sus actividades, especialmente en la inhibición de la
secreción de las células del mástil. Ciertas plantas y especias que
contienen flavonoides se han utilizado durante miles de años en la
medicina oriental tradicional. Sin embargo, a pesar de la
voluminosa literatura disponible, la medicina occidental aún no ha
utilizado los flavonoides con fines terapéuticos, a pesar de que su
historial de seguridad es excepcional. Se hacen sugerencias sobre
las áreas en las que vale la pena perseguir tales posibilidades.
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 675

I. Aspectos generales Los tipos de datos ayudarán a los científicos de la nutrición, por ejemplo, con
estudios de los efectos farmacodinámicos de los flavonoides y pueden conducir a
A. Introducción
una mejor comprensión de si existe
Se han identificado más de 4000 flavonoides un nivel óptimo de consumo de flavonoides. En
estructuralmente únicos en fuentes vegetales (Harborne
promedio, se estimó que la dieta diaria de los EE. UU.
et al., 1975; Harborne, 1985a, b, 1986). Principalmente
Contenía aproximadamente 1 g de flavonoides mixtos
reconocidos como los pig- mentos responsables del
expresados como glucósidos (Kühnau, 1976). Sin
estallido otoñal de matices y los muchos matices de
embargo, según Hertog et al. (1992), la ingesta
amarillo, naranja y rojo en flores y alimentos (Timberlake
promedio de flavonoides mixtos fue de solo 23 mg / día
y Henry, 1986; Brouillard y Cheminant, 1988), los
según los datos de la Encuesta Nacional Holandesa de
flavonoides se encuentran en frutas, verduras, nueces,
Consumo de Alimentos de 1987–88 (Hertog et al.,
semillas, hierbas, especias, tallos, flores, así como té y
1993b). El flavonoide más consumido fue la quercetina, y
vino tinto. Son componentes prominentes de las frutas
las fuentes más ricas de flavonoides consumidos en
cítricas (Kefford y Chandler, 1970) y otras fuentes
general fueron el té (48% del total), las cebollas y las
alimenticias (Herrmann, 1976) y se consumen
manzanas (Hertog et al., 1993b). La cantidad de 23 mg /
regularmente con la dieta humana. Estas sustancias de
bajo peso molecular, que se encuentran en todas las día consistió principalmente en flavonoles y flavonas
plantas vasculares, son fenilbenzopironas medidos como agliconas (Hertog et al., 1993b). La

Descargado de
(fenilcromonas) con una variedad de estructuras cantidad correspondiente de agliconas diarias
basadas en un núcleo común de tres anillos. consumidas en los EE. UU. Sería de aproximadamente
650 mg / día, ya que Kühnau había estimado que 1 g /
1). Esta estructura básica está compuesta por dos anillos de día era el consumo diario de flavonoidglucósidos.
benceno (A y B) unidos a través de un anillo heterocíclico de

pirano o pirona (con un doble enlace) (c) en el medio (Fig.
1). Esta subdivisión se basa principalmente en la presencia
(o ausencia) de un doble enlace en la posición 4 del anillo C
(medio), la presencia (o ausencia) de un doble enlace entre
los átomos de carbono 2 y 3 del anillo C, y el presencia de
grupos hidroxilo en el anillo B (Fig. 1). En la estructura de
los flavonoides, un grupo fenilo suele estar sustituido en la
posición 2 del anillo de pirona. En isoflavonoides, la
sustitución está en la posición 3. Los flavonoides y los
pharmrev.aspetjournals.org
1998). Además, tanto la cantidad como la fuente podrían variar
apreciablemente en diferentes países. Por ejemplo, la cantidad
consumida podría ser considerablemente mayor en la dieta
mediterránea, que es rica en aceite de oliva, frutas cítricas y
verduras. Estas cantidades podrían proporcionar
concentraciones farmacológicamente significativas en los
fluidos y tejidos corporales. Sin embargo, la ingesta dietética de
flavonoides supera con creces la de vitamina E, un antioxidante

por invitado el 20 de septiembre de 2011

tocoferoles (vitamina E) comparten una estructura común,
es decir, el anillo de cromano. Se han realizado varios esfuerzos
para cuantificar las cantidades de diferentes flavonoides en
plantas alimenticias clasificadas (Bilyk y Sapers, 1985; Hertog et
al., 1992; Rice-Evans y Packer, 1998). Estableciendo estos
monofenólico, y la de B- caroteno en miligramos por día (Hertog
et al., 1993b). El resurgimiento del interés por la medicina
tradicional oriental durante las dos últimas décadas, junto con
un mayor esfuerzo en farmacognosia, ha reavivado el interés
por los flavonoides y la necesidad de

TABLA 1
Algunos ejemplos de subclases de flavonoides naturales.

Sustituyentes
Clase Flavonoides
3 5 7 39 49 59

Flavan-3-ols ( 1) - Catequina OH OH OH OH OH H
Antocianidinas Cianidina OH OH OH OH OH H
Pelargonidina OH OH OH OH H H
Flavonas Apigenina H OH OH H OH H
Diosmina H OH Oru OH Ome H
Luteolina H OH OH OH OH H
Flavanones Naringenin H OH OH H OH H
Naringin H OH Oru H OH H
Hesperetina H OH OH OH Ome H
Hesperedin H OH Oru OH Ome H
Chalcones Floretina OH (2) a OH (4) OH (6) H H OH (6 9)
Floridzina Ogl (2) H (4) OH (6) H H OH (6 9)
Flavon-3-ols Quercetina OH OH OH H OH H
Kaempferol OH OH OH H OH H
Miricetina OH OH OH OH OH OH

ru, rutinosa.
a El número entre paréntesis indica un sustituyente similar adicional en la posición indicada por el número.
B Morin tiene un grupo OH más en la posición 2 9.
676
F YO G. 1. Estructuras químicas de las subclases de flavonoides más comunes. La parte inferior de la figura muestra la estructura genérica de flavon-3-ols y
algunos compuestos representativos donde se muestran los grupos hidroxilo del anillo B.
comprender su interacción con células y tejidos de
mamíferos.
Los flavonoides pueden haber existido en la naturaleza durante
más de mil millones de años (Swain, 1975) y, por lo tanto, han
interactuado con organismos en evolución durante eones.
Claramente, los flavonoides poseen algunos propósitos
importantes en la naturaleza, habiendo sobrevivido en las plantas
vasculares a lo largo de la evolución (Swain, 1975). La larga
asociación de flavonoides vegetales con varias especies animales y
otros organismos a lo largo de la evolución puede explicar la
extraordinaria gama de actividades bioquímicas y farmacológicas
de estos productos químicos en mamíferos y otros sistemas
biológicos. Ejemplos únicos son la inhibición de la fusión de la
membrana de gametos en los erizos de mar causada por la
quercetina durante la fertilización del huevo (Eckberg y Perotti,
1983) y la modulación de la motilidad de los espermatozoides de
mamíferos por quercetina (Nass-Arden y Breitbart, 1990). Además,
la exposición prenatal a la genisteína influye de hecho en la
diferenciación sexual en ratas (Levy et al., 1995) y, por lo tanto,
plantea la cuestión de efectos análogos en humanos. Los
flavonoides tienen efectos importantes en la bioquímica y fisiología
de las plantas, actuando como antioxidantes, inhibidores de
enzimas, precursores de sustancias tóxicas y pigmentos y pantallas
de luz (Harborne et al., 1975; McClure, 1986). Además, estos
compuestos están involucrados en la fotosen-
MIDDLETON ET AL.
Descargado de
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por invitado el 20 de septiembre de 2011
Sitización y transferencia de energía, las acciones de la planta.
hormonas de crecimiento y reguladores del crecimiento, el control de
respiración, fotosíntesis, morfogénesis y determinación del
sexo, así como defensa contra la infección (Smith y Banks,
1986). Los informes indican que los flavonoides vegetales
provocan la activación de bacterias ( Rhizobium) genes de
modulación implicados en el control de la fijación de
nitrógeno, lo que sugiere relaciones importantes entre
flavonoides particulares y la activación y expresión de genes
de mamíferos (Firmin et al., 1986; Peters et al., 1986;
Djordjevic et al. ., 1987; Zaat et al., 1987).
Se ha reconocido desde hace mucho tiempo que los flavonoides poseen
actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antialérgicas,
hepatoprotectoras, antitrombóticas, antivirales y anticancerígenas,
discutidas a continuación por separado (Gabor, 1979, 1986; Havsteen,
1984; Cody et al., 1986; Farkas et al., 1986; Selway, 1986; Cody et al.,
1988; Welton et al., 1988; Das, 1989; Middleton y Kandaswami, 1993;
Carroll et al., 1998; Hertog y Katan, 1998). Los flavonoides son
compuestos fenólicos típicos y, por lo tanto, actúan como potentes
quelantes de metales y captadores de radicales libres (Hughes y
antioxidantes que rompen cadenas. Los flavonoides muestran una
notable variedad de propiedades bioquímicas y farmacológicas.
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
acciones, algunas de las cuales sugieren que ciertos
miembros de este grupo de compuestos pueden afectar
significativamente la función de varios sistemas celulares
de mamíferos. Lewis (1989) discutió los flavonoides
antiinflamatorios y se enfatizó su utilidad potencial como
agentes terapéuticos. En 1955, la Academia de Medicina de
Nueva York publicó una serie de artículos sobre los
bioflavonoides y el capilar (Miner, 1955). Ya en 1950, había
evidencia de actividad antialérgica, incluida información
sobre la interacción vitaminaC-flavonoide. En 1952,
Schoenkerman y Justice sugirieron que el tratamiento con
rutina más un antihistamínico confería un beneficio clínico a
los pacientes con enfermedad alérgica.
De importancia histórica es la observación de que se consideraba que una mezcla de
dos flavonoides llamados citrina y hesperidina poseían actividad similar a las vitaminas
(Scarborough y Bacharach, 1949; Kühnau, 1976; Hughes y Wilson, 1977). El término
vitamina P se acuñó para indicar que este material tenía la propiedad de disminuir la
permeabilidad capilar (y la fragilidad), prolongar la vida de cobayas marginalmente
escorbúticas y reducir los signos de hipovitaminosis C en animales de experimentación.
Aunque se demostró en última instancia que la llamada vitamina P no cumplía con la
definición de vitamina y el término se abandonó apropiadamente, había una fuerte
indicación de que los flavonoides tenían una potente actividad antioxidante dependiente
y ahorradora de vitamina C (Clemetson, 1989). Esto será discutido en detalle más tarde.
En el presente, Los flavonoides se consideran factores dietéticos secundarios, no
esenciales, sin ninguna relevancia documentada para la salud y / o enfermedad humana.
Sin embargo, como indicará el contenido de esta revisión, esta posición puede necesitar
ser modificada en vista de las actividades pleiotrópicas, potencialmente promotoras de la
salud y de prevención de enfermedades de los flavonoides que han llegado a ser
apreciadas, al menos en experimentos. situaciones. Además, algunos flavonoides
también tienen propiedades anticancerígenas (Hertog et al., 1992, 1993b, 1995). Los
flavonoides no tienen potencial carcinogénico en animales de experimentación
(Aeschbacher et al., actividades potencialmente promotoras de la salud y de prevención
de enfermedades de los flavonoides que han llegado a ser apreciadas, al menos en
situaciones experimentales. Además, algunos flavonoides también tienen propiedades
anticancerígenas (Hertog et al., 1992, 1993b, 1995). Los flavonoides no tienen potencial
carcinogénico en animales de experimentación (Aeschbacher et al., actividades
potencialmente promotoras de la salud y de prevención de enfermedades de los
flavonoides que han llegado a ser apreciadas, al menos en situaciones experimentales.
hidroxiacetofenona
Además, algunos flavonoides también tienen propiedades anticancerígenas (Hertog et al., 1992, 1993b, 1995). Los flavonoidescon
mil novecientos ochenta y dos).
El alcoholismo es un trastorno humano frecuente y continúa
la búsqueda de remedios efectivos. Durante unos 2000 años,
los chinos han reconocido el efecto antidipsotrópico de Radix
puerariae, una hierba utilizada en la medicina tradicional china
para el tratamiento del abuso de alcohol. Keung y Vallee (1993)
aprovecharon la propensión al alcohol del hámster dorado sirio
para estudiar el efecto de extractos de R. puerariae y de daidzin
y daidzein, dos isoflavonas que se encuentran en los extractos.
Los compuestos de isoflavonas redujeron eficazmente el
consumo de etanol en los hámsteres dorados sirios en
aproximadamente un 50%, lo que marcó el camino hacia el
desarrollo de una nueva clase de agentes terapéuticos para el
alcoholismo.
tejido retiniano (Pautler et al., 1986). La fla- creción ingerida fue revisada por Griffiths y Barrow en 1972. Los
vonoides se acumulan en varios tejidos y modulan.
677
sus funciones? Recientemente se ha publicado una excelente
revisión de los flavonoides en la salud y la enfermedad
(Rice-Evans y Packer, 1998).
Das y col. (1994) llevaron a cabo un cuidadoso sistema de estructura
Estudio de la relación tem-actividad-relación de los flavonoides
con especial respeto a la carcinogenicidad, mutagenicidad y
actividades de prevención del cáncer. Concluyeron, a pesar de
cierta controversia en curso, que no solo la “gran mayoría de
flavonoides e isoflavonoides son completamente inocuos, sino
que pueden ser beneficiosos en una variedad de trastornos
humanos”. Los flavonoides naturales serán el foco principal de
esta revisión, con referencias ocasionales a sin-
compuestos ticos. La revisión no es exhaustiva; es
destinado a familiarizar al lector con este interesante grupo de
compuestos vegetales naturales. En los últimos años ha habido
un importante resurgimiento del interés por la farmacognosia.
Los flavonoides resultan estar presentes en muchos productos
naturales utilizados terapéuticamente. Por ejemplo, un perfil
Descargado de
de fármaco en Ginkgo biloba muestra que los flavonoides son
un componente importante (Kleinjnen y Knipschild,
1992).
B. Síntesis
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Los flavonoides se forman en las plantas y participan en
la fase de la fotosíntesis dependiente de la luz durante la
cual catalizan el transporte de electrones (Das, 1994). Se
sintetizan a partir de los aminoácidos aromáticos,
fenilalamina y tirosina, junto con unidades de acetato
(Heller y Forkmann, 1993). La fenilalamina y la tirosina se
convierten en ácido cinámico y ácido parahidroxicinámico,
respectivamente, por la acción de las liasas de fenilalamina
por invitado el 20 de septiembre de 2011
y tirosina amoniacal (Wagner y Farkas, 1975). El ácido
cinámico (o ácido parahidroxicinámico) se condensa con
unidades de acetato para formar la estructura cinamoílo de
los flavonoides (transposición de Fries). Una variedad de
ácidos fenólicos, como el ácido cafeico, el ácido ferúlico y el
ácido clorogénico, son derivados del ácido cinámico. Luego
hay condensación catalizada por álcalis de un orto-
un potencial
no tienen derivado de benzaldehído
carcinogénico en animales de experimentación (Ae
generando chalcones y flavononas (Fig.1), así como
una condensación similar de un orto- hidroxiacetofenona con
un derivado del ácido benzoico (cloruro de ácido o anhídrido),
que da lugar a 2-hidroxiflavanonas y flavonas (Heller y
Forkman, 1993). La síntesis de calconas y antocianidinas ha
sido descrita en detalle por Dhar (1994). La biotransformación
de los flavonoides en el intestino puede liberar estos derivados
del ácido cinámico (ácidos fenólicos) (Scheline, 1991). Los
flavonoides son moléculas complejas y altamente
evolucionadas con intrincadas variaciones estructurales. En las
plantas, generalmente se presentan como derivados
glicosilados y sulfatados.
C. Metabolismo y disposición
678 MIDDLETON ET AL.
la macocinética ha sido lenta. Los estudios publicados sobre
el metabolismo de los flavonoides no son extensos y se
revisaron nuevamente recientemente (Hollman y Katan,
1998). Estos estudios son esenciales para mejorar nuestra
comprensión de la posible importancia de los flavonoides
en la salud y la enfermedad humanas. El tema ha sido
revisado por Griffiths y Barrow (1972), Hackett (1986) y
Scheline (1991) y no se revisará exhaustivamente aquí. Se
dispone de considerable información sobre el metabolismo
de los flavonoides en animales y, en un grado muy limitado,
en humanos (Hackett, 1986; Scheline, 1991).
La escisión del anillo se produce bajo la influencia de
microorganismos intestinales, que también explican la posterior
desmetilación y deshidroxilación de los ácidos fenólicos resultantes
(derivados del ácido cinámico y fenoles simples). Las bacterias
intestinales también poseen glicosidasas capaces de escindir los
residuos de azúcar de los glicósidos flavonoides. Tales glicosidasas no
parecen existir en tejidos de mamíferos. Los flavonoides pueden sufrir
reacciones de oxidación y reducción, así como metilación,
glucuronidación y sulfatación en especies animales. Una evaluación
temprana de la absorción y el metabolismo de ( 1) - Das (1971) presentó
la catequina en humanos. La administración oral (83 mg / kg) resultó en
una rápida absorción, metabolismo y excreción del flavonoide en 24 h.
Se detectaron once metabolitos en orina. No se pudo encontrar
quercetina en el plasma después de la administración oral de hasta 4 g
en humanos (Gugler et al., 1975; Shali et al., 1991). El metabolismo
hepático de la quercetina y la catequina por el hígado de rata
perfundido aislado ha sido demostrado en estudios de Shah et al.
(1991). Los flavonoides se convirtieron en metabolitos sulfatados y / o
glucuronidados, que se excretaron en la bilis. Las mejoras recientes en
las técnicas analíticas han hecho posible la determinación de baicaleína
y baicalina (el glucósido de baicaleína) en plasma de rata mediante
cromatografía líquida de alta presión con detección electroquímica
(Wakui et al., 1992). La administración oral de estos flavonoides a ratas
condujo a concentraciones plasmáticas del compuesto fácilmente
medibles (100 a 10.000 ng / ml). Este ensayo sería adecuado para
F YO G. 2. Estructuras de quercetina y cromoglicato disódico. Los sustituyentes que son diferentes se muestran con letra clara.
estudios de farmacocinética clínica. Más recientemente, Ferry
et al. (1996) realizaron un ensayo clínico de fase I de
quercetina; Se establecieron patrones farmacocinéticos tras la
administración de un bolo iv. Las concentraciones plasmáticas
logradas inhibieron la fosforilación de la tirosina de las
proteínas de los linfocitos y hubo alguna evidencia de actividad
antitumoral.
Silibinina (dos diastereómeros), el componente principal
nent en extractos de Silybummarianum, puede medirse en
plasma mediante ensayos cromatográficos refinados (Rickling
et al., 1995), lo que permite estudios farmacocinéticos. Silibi-
nin se absorbe después de la administración oral de
silimarin. Los diversos picos de concentración plasmática
detectados podrían deberse a la circulación enterohepática
del compuesto. Abe et al. También señalaron la importante
vía biliar de excreción de baicalina y baicaleína. (1990). La
exposición crónica a la soja (leche de soja) en la dieta no
modificó las vías metabólicas de las isoflavonas daidzeína y
Descargado de
genisteína, pero sí alteró el curso temporal de su excreción
(Lu et al., 1995).
En estudios muy atrasados, Hertog et al. (1993a) en El
Holanda midió el contenido de flavonoides de varios alimentos, su
consumo por varones ancianos y la relación con el desarrollo de la
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enfermedad de las arterias coronarias. Los flavonoides medidos
fueron quercetina, kaempferol, miricetina, apigenina y luteolina.
Las principales fuentes de flavonoides dietéticos fueron el té, las
cebollas y las manzanas. El consumo de flavonoides se relacionó
significativamente de manera inversa con la mortalidad por
enfermedad arterial coronaria (después del ajuste para múltiples
variables). Los autores concluyeron que la ingestión regular de
alimentos que contienen flavonoides puede proteger contra la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
muerte por enfermedad de las arterias coronarias en hombres de
edad avanzada. El mismo grupo midió el contenido de flavonoides
potencialmente anticancerígenos de 28 verduras, vino y frutas que
se consumen con frecuencia en los Países Bajos (Hertog et al.,
1992). Nuevamente, los flavonoides medidos fueron quercetina,
kaempferol, miricetina, apigenina y luteolina. La ingesta diaria
media de estos cinco flavonoides antioxidantes fue de 23 mg / día,
lo que supera la ingesta de otros antioxidantes conocidos como B- carro-
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
oteno (2-3 mg / día) y vitamina E (7-10 mg / día) y es
aproximadamente un tercio de la ingesta media de vitamina C
(70-100 mg / día) (Hertog et al., 1993b). Si los investigadores de
los Países Bajos hubieran medido la ingesta total de
flavonoides, incluidas todas las fuentes de estos productos
químicos, y hubieran estimado el contenido de glucósidos de
flavonoides (Kühnau, 1976), la ingesta diaria podría haber sido
considerablemente mayor. El consumo total de agliconas
según Kühnau (1976) fue de 650 mg / día en EE. UU. Sería útil
disponer de datos comparables para otros países. Por otro
lado, Rimm et al. (1996) no encontraron una fuerte asociación
inversa entre la ingesta de flavonoides y la cardiopatía
coronaria total. Los autores sugirieron que los flavonoides
pueden ejercer un efecto protector en hombres con
enfermedad arterial coronaria establecida.
Uno de los pocos estudios farmacocinéticos recientes de
flavonoides en humanos fue realizado por Cova et al. (1992)
usando diosmina, el 7-ramnoglucósido de diosmetina,
5,7,3 9- trihidroxi-4 9- metoxiflavona. Cinco voluntarios sanos recibieron 10 mg
/ kg de peso corporal de diosmina. Se midieron diosmina y diosmetina en
sangre y orina mediante técnicas de cromatografía líquida de alta resolución
y cromatografía líquida-espectrometría de masas. Solo se pudo detectar
diosmetina (la aglicona) en plasma. La evolución temporal de las
concentraciones plasmáticas de diosmetina indicó una distribución inicial
rápida y una vida media de eliminación final prolongada de 31,5 h. Ni
diosmina ni diosmetina se pudieron detectar en la orina. Los metabolitos en
la orina fueron metro- ácido hidroxifenilpropiónico y varios otros ácidos
fenólicos. La presencia prolongada de diosmetina en sangre sugiere una
circulación enterohepática. El volumen aparente de distribución de
aproximadamente 62,1 litros apunta a una gran absorción de diosmetina por
los tejidos. Utilizando técnicas analíticas más recientes, algunos
investigadores holandeses (Hollman et al., 1996) midieron las
concentraciones plasmáticas de quercetina después de la ingestión de
cebollas fritas que contenían glucósidos de quercetina equivalentes a 64 mg
de quercetina aglicona. Niveles plasmáticos máximos de 196 metro g / ml se
alcanzaron después de 2,9 h con una vida media de absorción de 0,87 h. La
semivida de la fase de distribución fue de 3,8 hy la semivida de la fase de
eliminación fue de 16,8 h. Por lo tanto, la quercetina de la dieta oral
(vegetales cocidos) se puede absorber y llegar a los tejidos y al plasma donde
se podrían ejercer actividades antioxidantes y de otro tipo. Lo que es cierto
para la quercetina muy probablemente también lo sea para otros
flavonoides en otras fuentes vegetales. Por lo tanto, la concentración
acumulada de quercetina más otros flavonoides podría ser sustancialmente
mayor que la mostrada para la quercetina sola. La posible importancia de los
metabolitos de la quercetina y sus propiedades antioxidantes ha sido
discutida por Morand et al. (1998). Las ratas alimentadas con quercetina en
la dieta (0,2%) generaron cantidades mensurables de metabolitos con
propiedades antioxidantes. Las ratas adaptadas a esta dieta también tenían
un "estado antioxidante" total mucho mayor que los animales de control. En
estudios de absorción de quercetina y kaempferol de la dieta de sujetos
humanos, de Vries et al. (1998) encontraron que estos
679
los flavonoles (de té y cebollas) podrían usarse como
biomarcadores para la ingesta dietética.
Hollman y Katan (1998) revisaron la biodisponibilidad
efectos sobre la salud y la salud de los flavonoles dietéticos en
humanos. Descubrieron que los glucósidos de quercetina de las
cebollas se absorbían más fácilmente que la aglicona pura; La
quercetina absorbida se eliminó lentamente de la sangre, lo que
sugiere que la circulación enterohepática puede estar operativa. En
estudios relacionados, Hollman et al. (1995) concluyeron que los
conjugados de quercetina-glucosa eran más fácilmente
absorbibles; Se sugirió que los glucósidos se pueden absorber a
través de la ruta de absorción intestinal de azúcar.
Determinación de los metabolitos urinarios de la administración
Baba et al. (1981) siguiendo
deuteroral de 10 mg / kg rutin-d o 50 mg / kg
rutina sin etiquetar. Aparecieron varios metabolitos
(consistentes con la escisión del anillo C), pero no se detectó
rutina inalterada (o quercetina) en la orina.
Descargado de
Fitoestrógenos isoflavonoides y lignanos de mamíferos,
que se encuentran en los fluidos biológicos animales y humanos y en las
heces, son compuestos difenólicos con pesos moleculares similares a los de
los estrógenos esteroides. Los compuestos de mamíferos se producen a
partir de fuentes vegetales e isoflavonoides por la microflora intestinal
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(Axelson y Setchell, 1981; Setchell et al., 1981; Borriello et al., 1985).
Bannwart et al. (1984) describieron la presencia de la isoflavona daidzeína
fitoestrogénica en la orina humana mediante GC-MS. 2 Se ha demostrado que
los isoflavonoides se unen con afinidades relativamente altas a los
receptores de estrógenos de las células tumorales mamarias humanas
(Martin et al., 1978). Ellos
por invitado el 20 de septiembre de 2011
2 Abreviaturas: GC-MS, cromatografía de gases-espectrometría de masas;
EGF, factor de crecimiento endotelial; PKC, proteína quinasa C; PLC,
fosfolipasa C; MAP, proteína activada por mitógenos; TPA, 12- O- tetradecanoilforbol-13-a
MLC, cadena ligera de miosina; MLCK, MLC quinasa;
PTK, proteína tirosina quinasa; NK, asesino natural; PLA 2, fosfolipasa
A 2; CO, ciclooxigenasa; LO, lipoxigenasa; LT, leucotrienos; IP 3, inositol
1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol; PDE, fosfodiesterasa; RT,
la transcriptasa inversa; MMLV, virus de la leucemia murina de Moloney;
ODC, ornitina descarboxilasa; GST, glutatión S- transferasa; GSH, glutatión;
MFO, oxidasa multifunción; CD, determinante de racimo; EGFR, receptor del
factor de crecimiento epidérmico; PAH, hidrocarburo aromático polinuclear;
BP, benzo [a] pireno; COMT, catecol O- metiltransferasa; TNF, factor de
necrosis tumoral; LPS, lipopolisacárido; NO, óxido nítrico; iNOS, NO sintasa
inducible; TCR, receptor de células T; PI, fosfatidilinositol;
PEPITA 2, Bifosfato de PI; mAb, anticuerpo monoclonal; PMA, 12 miristato
13-acetato de forbol; Pgp, glicoproteína P; DMBA, 7,12-dimetilben-
z [a] antraceno; SOD, superóxido dismutasa; EBV, virus de Epstein Barr; EA,
antígeno temprano; LDL, lipoproteínas de baja densidad; RBL, leucemia de
basófilos de rata; MPO, mieloperoxidasa; PAF, factor activador de plaquetas;
ICAM-1, molécula de adhesión intercelular-1; HUVEC, células endoteliales de
la vena umbilical; IFN, interferón; PGE, prostaglandina E; EGCG, ( 2) -
galato de epigalocatequina; HSV, virus del herpes simple; MDA, malondialdehído; ROS,
especies reactivas de oxígeno; DPPH, 1,1-difenil-2-picrilhidrazilo; HETE, ácido
hidroxieicosatetraenoico; TCDD, 2,3,7,8tetraclorodibenzo- pag- dioxina; CAD, enfermedad
de las arterias coronarias; DCFH, 2,7 9-
diclorofluoresceína; IL, interleucina; EH, epóxido hidrolasa; MCF,
MDR1, gen 1 de resistencia a múltiples fármacos; UDPGT,
UDP-glucuroniltransferasa.
680 MIDDLETON ET AL.
por lo tanto, puede estar implicado en la inhibición del crecimiento de
células de carcinoma de mama mediado por estrógenos.
Se reconoce que la fibra de trigo es un material alimenticio contra el cáncer
potencialmente importante, como es el caso de las isoflavonas de soja, como la
genisteína. Por tanto, es interesante que Tew et al. (1996) encontraron que una
dieta rica en fibra producía una marcada disminución en las concentraciones
plasmáticas de genisteína después de 24 h después de la dosificación de soja y
reducía la excreción urinaria total de genisteína. La daidzeína urinaria no se
relacionó con la ingesta de fibra. Debe tenerse en cuenta la importancia de esta
observación en relación con el diseño futuro de dietas ricas en flavonoides.
Cuando los voluntarios humanos consumieron harina de soja, la excreción urinaria
de genisteína, daidzeína y gliciteína aumentó después de 24 h, al igual que los
metabolitos isoflavonoides equol y O- desmetilangolensina. Los experimentos
también indicaron que los sujetos individuales exhibían rutas metabólicas
preferidas (Kelly et al., 1995). Las concentraciones plasmáticas de cuatro
isoflavonoides, daidzeína, genisteína, O- la desmetilangolensina y el equol eran muy
altos en los hombres japoneses que consumían una dieta baja en grasas con un
alto contenido de productos de soja (Adlercreutz et al., 1993). La media geométrica
de los niveles plasmáticos de isoflavonoides totales e individuales fue de 7 a 110
veces mayor en los hombres japoneses que en los finlandeses. Estos niveles de
fitoestrógenos pueden inhibir el crecimiento del cáncer de próstata en los
hombres japoneses, lo que puede explicar la baja mortalidad por cáncer de
próstata en ese país. Las concentraciones de genisteína en la orina de sujetos que
consumían una dieta tradicional japonesa rica en soja estaban en el rango
micromolar, mientras que estas concentraciones eran 1/30 o menos de las de la
orina de omnívoros (Adlercreutz et al., 1991).
La información más importante derivada de estudios recientes
es el hecho de que la mayoría de los flavonoides, excepto las
catequinas, existen en la naturaleza como glucósidos. Además, al
menos los glucósidos de quercetina se absorbieron mejor que la
aglicona quercetina B- glucósido (Hollman y Katan, 1998). En
consecuencia, la cantidad de glicósidos flavonoides consumidos es
una mejor indicación que la cantidad de agliconas, elevando así el
nivel más bajo estimado para los agliconas flavonoides. Por último,
la suplementación de la dieta debería utilizar de forma más
apropiada glucósidos flavonoides en lugar de agliconas.
D. Reacciones adversas
Las reacciones adversas a los flavonoides en humanos
parecen ser raras. Los estudios de Salama y Mueller-Eckhardt
(1987) indicaron que ( 1) - la catequina y sus metabolitos pueden
unirse estrechamente a las membranas de los eritrocitos y esto
genera nuevos sitios antigénicos con el consiguiente desarrollo
de autoanticuerpos que se presume son la causa de la anemia
hemolítica en seis pacientes que habían tomado la catequina.
La anemia hemolítica desapareció después de suspender la
ingestión de catequinas, aunque los sujetos continuaron
Vía familiar que conduce a la sensibilización por contacto. Sin embargo, la preparación de PKC cerebral y encontró que fisetina,
quercetina, nunca, según lo revisado por Schmalle et al. (1986), la fla- y la luteolina fueron los inhibidores flavonoides más activos de
Los vonoides no son alérgenos de contacto potentes y no son
distinguidos como sensibilizadores de contacto en el campo dermatológico
literatura, aunque esencialmente todos los seres humanos tienen contacto
físico diario con alimentos y plantas que contienen flavonoides. Hausen y col.
(1990) han descrito el desarrollo de alergia por contacto a la madera negra
australiana, que se sabe que es una causa importante de dermatitis de
contacto en esta región; varios hidroxiflavanos demostraron ser alergénicos.
Algunos flavonoides y sus compuestos fenólicos relacionados podrían tener
efectos tóxicos. Sin embargo, estos flavonoides no se encuentran en nuestro
suministro de alimentos.
Si bien existe la impresión popular de que los flavonoides
tienen propiedades “antienvejecimiento”, posiblemente a través de su
actividad antioxidante, tenga en cuenta que la quercetina puede reducir
significativamente la vida útil de los ratones (un efecto se observó
principalmente en los machos de “vida más corta” (Jones y Hughes, 1982).
En conjunto, los flavonoides parecen ser notablemente
Descargado de
nutrientes seguros con una amplia gama de actividades
bioquímicas y farmacológicas que sugieren fuertemente su posible
papel como suplementos dietéticos que promueven la salud y
previenen enfermedades.
II. Efectos sobre los sistemas enzimáticos de mamíferos
pharmrev.aspetjournals.org
Se ha demostrado que los flavonoides afectan las ac-
actividad de muchos sistemas enzimáticos de mamíferos in
vitro. Alguna evidencia indica que también pueden hacerlo in
vivo; sin embargo, la pregunta sigue siendo cómo entran los
flavonoides en las células y si podrían acumularse en ciertas
células orgánicas. Relaciones notables estructura-actividad han
se han detectado en muchos casos y se mencionan. La
por invitado el 20 de septiembre de 2011
La siguiente lista no es exhaustiva y tiene como objetivo
familiarizar al lector con el alcance de las actividades moduladoras
de enzimas registradas.
A. Quinasas
La proteína quinasa C (PKC), la ubicua, en gran parte Ca 2 1-
y enzima fosforilante de serina y treonina multifuncional dependiente
de fosfolípidos, está involucrada en una amplia gama de actividades
celulares, incluida la promoción de tumores, mitogénesis, procesos
secretores, células inflamatorias
función y función de los linfocitos T, entre otros (Nishizuka, 1986,
1988, 1995). Se ha demostrado que la PKC es inhibible in vitro por
ciertos flavonoides (Graziani et al.
al., 1981; Gschwendt y col., 1983; End y col., 1987; Hagiwara y
col., 1988; Ferriola y col., 1989; Picq y col., 1989). Graziani y col.
(1983) demostraron que la quercetina inhibía la actividad
fosforilante del producto génico transformador del virus del
sarcoma de Rous tanto in vitro como in vivo. Además, la
quercetina era competitiva frente a los sustratos de
nucleótidos ATP y GTP. La quinasa de proteína activada por
mitógenos (MAP) en células de carcinoma epidérmico humano
fue fuertemente inhibida por quercetina (30 metro M) (pájaro
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
esta enzima. Los experimentos que utilizaron diferentes
sustratos proteicos (histona y protamina) y diferentes
activadores [acetato de diacilglicerol y tetradecanoilforbol
(TPA)] mostraron que la fisetina (y la luteolina) bloquearon
competitivamente el sitio de unión de ATP en la unidad
catalítica de PKC. Varias otras enzimas que utilizan ATP
inhibidas por flavonoides se vieron afectadas por la unión
competitiva del flavonoide al sitio de unión de ATP (vide infra).
Los estudios de actividad estructural sugirieron que la adición
de un grupo hidroxilo en la posición 3 eliminaba en gran
medida la actividad inhibidora (Alexandrakis et al., 1999).
La quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) cataliza la
fosforilación de MLC en muchos tipos de células. Es esencial
para el desarrollo de tensión activa en el músculo liso y
para el movimiento o migración de otras células. Es de
interés, por tanto, que kaempferol fuera un activo y
inhibidor relativamente específico (IC 50, 0,45 metro M) de MLCK
de aorta bovina purificada (Rogers y Williams, 1989).
Kaempferol fue específico para MLCK en un factor de 30 o
más en comparación con varias otras quinasas. Como en
otros sistemas con diferentes flavonoides, el kaempferol
actuó de manera competitiva con el ATP. La MLCK aviar
también fue inhibida por varios flavonoides, como máximo
con compuestos con insaturación C2-C3 y polihidroxilación
de dos de las tres estructuras de anillo (Jinsart et al., 1991).
La metoxilación o glicosilación redujo o abolió
notablemente la actividad.
Se ha descrito un gran número de proteína tirosina quinasas
(PTK). Se encuentran en muchos tipos diferentes de células y
están implicados en la regulación de la transformación y el
crecimiento celular, la expresión génica, las interacciones de
adhesión célula-célula, la motilidad celular y la forma (cf.
Huang, 1989; Taniguchi et al., 1995; Qian y Weiss,
1997). La PTK fue inhibida por genisteína (Akiyama et al.,
1987). Además de afectar la actividad de PTK y PKC, la quercetina
también fue capaz de inhibir la fosforilación catalizada por quinasa
nuclear II de proteínas nucleares aisladas en células HeLa usando
GTP como donante de fosfato (Friedman et al., 1985). Este
resultado es de interés porque muestra que la quercetina podría
inhibir una reacción de fosforilación dependiente de GTP y planteó
la cuestión de si la fosforilación de proteínas nucleares de células
intactas podría verse afectada por los flavonoides y, por lo tanto,
afectaría muchos aspectos de la función celular no dependientes
de ATP. .
Otra quinasa sensible a flavonoides es la fosforilasa quinasa
de músculo de conejo. Kyriakidis y col. (1986) encontraron que
la quercetina y la fisetina eran inhibidores eficaces de la
fosforilasa quinasa no activada, mientras que la flavanona
hesperetina estimulaba la enzima. La quercetina actuó como
un inhibidor competitivo de la unión de ATP y fue más eficaz
como inhibidor de la enzima cuando se estimuló con etanol o
pH alcalino. Cochet y col. (1982) examinaron el efecto de la
quercetina y varios otros flavonoides sobre la inhibición de la
proteína quinasa independiente de nucleótidos cíclicos (caseína
quinasa tipo G) y otras dos quinasas. La quinasa de tipo G, que
utiliza tanto GTP como ATP, fue inhibida selectivamente por
varios flavonoides. Evaluación cinética
681
uation mostró que la quercetina se comportaba como un antagonista
competitivo. También fueron activos fisetina, crisina y kaempferol. Se
reconoció nuevamente que la importancia del patrón de hidroxilación de los
anillos A y B, insaturación C2-C3 y ceto C4 afectaba fuertemente la actividad
inhibidora. Srivastava (1985) demostró que la quercetina es un inhibidor
eficaz de la fosforilasa quinasa y también de la proteína tirosina quinasa. El
ATP bloqueó competitivamente la actividad inhibidora de la quercetina con la
proteína tirosina quinasa, pero no con la fosforilasa quinasa. Los datos
sugeridos una vez
más que la quercetina compitió por el sitio de unión de ATP de
la tirosina quinasa. Actualmente se desconoce cómo los
flavonoides ingresan a la célula y reaccionan en el compartimento
donde se localizan las quinasas. Una posibilidad es que los
flavonoides no tengan ningún efecto sobre las quinasas en las
células inactivas y solo interfieran con el sitio de unión de ATP
cuando la enzima trans- localiza tras la activación.
Descargado de
Kakeya y col. (1993) aisló una composición de sustrato única
pequeño inhibidor de la tirosina quinasa de la planta Desmos
chinensis; lo llamaron "desmal" y determinaron que su
estructura era 8-formil-2 9, 5,7-trihidroxi-6-metilflavanona.
Desmal mostró inhibición competitiva de la fosforilación con
respecto a las histonas e inhibición no competitiva con
pharmrev.aspetjournals.org
respecto al ATP (en contraste con algunos otros inhibidores de
la fosforilación de flavonoides señalados anteriormente).
Desmal también inhibió el fosfato de inositol inducido por EGF
formación. Además, el desmal inhibió el tipo intracelular
fosforilación de rosina en células NIH 3T3 (ER12) que
sobreexpresan el receptor de EGF.
El ADN del citomegalovirus humano puede inducir una
treonina proteína quinasa con una masa molecular de 68 kDa en
por invitado el 20 de septiembre de 2011
fibroblastos pulmonares diploides humanos. Esta actividad
catalítica de la quinasa p68 fue inhibida por la quercetina que actúa
de manera competitiva con respecto al sustrato de nucleótidos
(Michelson et al., 1985).
En estudios de citotoxicidad mediada por células NK, Nishio et
Alabama. (1994) encontraron que la genisteína disminuía la
afinidad de la tirosina quinasa p56 lck hacia B- cadena del receptor de
interleucina (IL) -2, un evento crucial en los eventos de señalización
estimulados por IL-2. Además, la genisteína disminuyó el Na rápido 1
corriente de una manera dependiente de la concentración
con un CI 50 de 9 metro M en células de leiomiosarcoma uterino
humano (Kusaka y Sperelakis, 1996). Estos investigadores
También estudió el efecto de la genisteína y la daidzeína en el registro
ulación de Ca de tipo L 2 1 canales en células de músculo liso uterino
recién aisladas. Genisteína disminuyó el Ca de tipo L 2 1 concentración
actual de forma dependiente, mientras que la daidzeína no tuvo
ningún efecto (Kusaka y Sperelakis, 1995).
Proteína quinasa dependiente de AMP cíclico de hígado de rata
La subunidad lítica podría ser inhibida por una variedad de
flavonoides (Jinsart et al., 1992). De nuevo, la insaturación
C2-C3 y la polihidroxilación de dos o más anillos flavonoides
favorecieron el desarrollo de actividad inhibidora. Metoxilado
de la subunidad catalítica de proteína quinasa dependiente de AMP
cíclico.
682 MIDDLETON ET AL.
La evidencia reciente indica que los flavonoides pueden inducir
la fosforilación de una proteína de 78 kDa, que recientemente
se demostró que es homóloga a la moesina (Theoharides et al.,
2000). El trabajo posterior mostró que esta fosforilación fue
causada por un Ca 2 1- e isoenzima PKC independiente del éster
de forbol " z ”(Wang et al., 1999). La posibilidad de que el
aumento en la incorporación de fosfato pueda deberse a la
inhibición de una fosfatasa es poco probable porque no ha
habido tal evidencia. Los datos preliminares de nuestros
estudios sugieren que los flavonoides reducir niveles
intracelulares de iones de calcio, reduciendo así la secreción y
activando un Ca 2 1- isoenzima PKC independiente. El efecto
combinado es la regulación de la secreción.
B. Fosfolipasa A 2
Fosfolipasa A 2 ( PLA 2), una enzima involucrada en muchos
procesos de activación celular, cataliza la hidrólisis
de fosfolípidos esterificados en el segundo carbono de la cadena
principal de glicerol. El ácido araquidónico es comúnmente ester-
en esta posicin, y la accin de PLA 2 libera ácido araquidónico para su
posterior metabolismo a través del ciclo
Vías de la clooxigenasa (CO) y lipoxigenasa (LO).
PLA 2 es probablemente un importante mediador intra y
extracelular de la inflamación (Pruzanski y Vadas, 1991).
Se descubrió que la quercetina es un inhibidor eficaz de PLA 2
de humanos (Lee et al., 1982) y conejos (Lanni y
Becker, 1985) leucocitos. Quercetagetina, kaempferol-3-
O- galactósido y escutelareína inhibieron la recom-
PLA sinovial binante 2 con IC 50 valores que van desde
12,2 a 17,6 metro M (Gil y col., 1994).
C. ATPasas
Los flavonoides pueden afectar la función del transporte de la compuestos polihidroxilados. Los autores consideraron que la
membrana plasmática Na 1- y K 1- ATPasas (Rodney et al., 1950; Carpenedo inhibición del 5-LO, pero no del CO, podría deberse a una combinación
et al., 1969; Lang y Racker, 1974), ATPasa mitocondrial y Ca 2 1- ATPasa de capacidades reductoras de iones de hierro / quelantes de iones de
(Deters et al., 1975; Cantley y Hammes, 1976). El Mg 2 1- ectoAT-Pase de
leucocitos humanos fue inhibido por quercetina (Long et al., 1981).
Retículo sarcoplásmico Ca de músculo de conejo 2 1- La ATPasa fue
inhibida eficazmente por varios flavonoides que también eran
inhibidores activos de la liberación de histamina de mastocitos de rata
inducida por antígenos (Fewtrell y Gomperts, 1977a). Inhibición de Ca 2 1- Se
demostró la presencia de ATPasas por flavonoides como la quercetina
(Shoshan et al., 1980; Shoshan y MacLennan, 1981), y la quercetina
actuó como un inhibidor competitivo de la unión del ATP a la enzima.
Otros han descrito la inhibición de la quercetina de H gástrico de cerdo 1,
K 1- ATPasa donde la inhibición fue competitiva con respecto al ATP
(Murakami et al., 1992). En estudios de proteínas contráctiles del
músculo esquelético de conejo, Zyma et al. (1988) encontraron que la
quercetina causa cambios conformacionales en la estructura de la
miosina con un aumento coincidente en la actividad de la ATPasa. A
concentraciones más altas, la quercetina inhibió la superprecipitación
de actomiosina así como la actividad de la ATPasa. Inhibición de Ca 2 1
También se ha descrito el transporte a través de las membranas de
eritrocitos por quercetina (Wuthrich y Schatzmann,
1980). Fischer y col. (1987) demostró que la quercetina inhibió
el retículo plaquetario y sarcoplásmico Ca 2 1- Actividades de
ATPasa de una manera dependiente de la concentración. La
quercetina demostró ser un inhibidor competitivo de la bomba
de calcio ATPasa con respecto al ATP. Inhibición de Na 1, K 1- La
ATPasa aparentemente no estaba relacionada con el sitio o
sitios de unión específicos del glucósido cardíaco (ouabaína) de
esta enzima (Hirano et al., 1989a).
D. Lipoxigenasas y ciclooxigenasas
El ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la
membrana u otras fuentes es metabolizado por la vía LO
al músculo liso leucocítico contráctil y vasoactivo.
trienos (LT), LTC 4, LIMITADO 4, y LTE 4, así como al
potente quimioatrayente, LTB 4 ( Lewis y Austen,
1984). Estas moléculas están íntimamente involucradas en la
inflamación, asma y alergia, así como en muchos otros
Descargado de
procesos fisiológicos y patológicos. Yamamoto y
colaboradores (1984) estudiaron el efecto de varios
compuestos de benzoquinona y flavonoides sobre varias
enzimas de la vía biosintética de LT. Por ejemplo, cirsiliol
(3 9, 4 9, 5-trihidroxi-6,7-dimetoxiflavona) demostró ser un
pharmrev.aspetjournals.org
potente inhibidor de 5-LO (IC 50, 0,1 metro M) derivado de rata
células de leucemia basófila y poliuretano peritoneal de cobaya
leucocitos morfonucleares. El cirsiliol también inhibió fuertemente el
5-LO parcialmente purificado de células de leucemia basófila de rata
(Furukawa et al., 1984). Hoult y col. (1994) estudiaron los efectos de los
flavonoides sobre 5-LO y CO
en leucocitos peritoneales de rata y leucocitos polimorfonucleares
humanos estimulados con el catión ionóforo no fisiológico A23187.
por invitado el 20 de septiembre de 2011
5-LO fue mejor inhibido por
hierro y no dependía de la captación de peroxilo de lípidos. Laughton y
col. (1991) también habían indicado que se requería una combinación
de propiedades quelantes de hierro y reductoras de iones de hierro
para la inhibición selectiva de 5-LO de leucocitos peritoneales por
compuestos fenólicos.
La inhibición diferencial de las enzimas biosintéticas LT fue
documentado adicionalmente cuando se demostró que el cirsiliol
tiene aproximadamente 10 veces menos actividad contra la enzima
12-LO y un efecto insignificante sobre el CO de la glándula vesicular
bovina. El LO de células epidérmicas de ratón parcialmente
purificado fue inhibido de forma potente por derivados de flavona
que llevan patrones apropiados de hidroxilación, pero no por
flavona en sí (Wheeler y Berry, 1986). Se informó que la baicaleína
inhibe selectivamente el 5-LO plaquetario (Sekiya y Okuda,
mil novecientos ochenta y dos). Artonin E (5 9- hidroximorusina) fue
un inhibidor potente y bastante selectivo del leucocito porcino 5-LO
(Reddy et al., 1991). La hipolaetina (un flavonoide católico), pero no
su 8-glucósido, demostró ser un buen inhibidor de
Curiosamente, estos investigadores encontraron más inhibición de
CO y menos inhibición de LO con compuestos de flavona.
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
que contiene pocos sustituyentes hidroxilo, incluida la ausencia
de los 3 9, 4 9- patrón de dihidroxi en el anillo B.
Por el contrario, Kalkbrenner et al. (1992) encontraron que los
flavanos no planos eran inhibidores más potentes de la vesícula
seminal de rata LO que las flavonas y los flavonoles planos.
Ninguna flavanona causó inhibición excepto la silibinina, un
flavanon-3-ol. La cinética de inhibición varió con la clase de
flavonoide. Por otro lado, Swies et al. (1984) encontraron que el CO
de la vesícula seminal de carnero fue estimulado por quercetina y
varios otros flavonoides a concentraciones de sustrato alto de
ácido araquidónico, mientras que a concentraciones bajas de
sustrato la quercetina era inhibidora.
Baumann y col. (1980a) también examinaron el efecto de
varios flavonoides sobre la peroxidación del ácido
araquidónico. Luteolina (3 9, 4 9- dihidroxiflavona), morina,
galangina y ( 1) - catequina eran inhibidores moderadamente
activos de la médula renal de rata CO. Landolfi et al. (1984)
encontraron que la flavona, crisina, apigenina y floretina
reducían la actividad del CO e inhibían la agregación
plaquetaria. En experimentos iniciales, Fiebrich y Koch (1979)
demostraron que los tres compuestos farmacológicamente
activos de la silimarina, a saber, silibina, silidianina y silicristina,
inhibían el CO.
Ferrandiz y col. (1990) estudiaron algunos flavonoides inusuales
por su efecto sobre el metabolismo del ácido araquidónico
vía LO (5-HETE y LTB 4) y CO (TxB 2, PGE 2,
6-ceto-PGF 1 a) vías en leucocitos peritoneales de rata.
IC 50 de menos de 10 metro Se encontró M para sideretoflavona,
oroxinidina, quercetagetina-7-glucósido y tambuletina
contra ambas vías. Además, se estudiaron ocho flavonas isopreniladas de
origen natural para determinar su efecto sobre la actividad 5-LO purificada a
partir de leucocitos porcinos. Artonin E (5 9- hidroximorusina) fue el inhibidor
más potente,
con un CI 50 de 0,36 metro M. Butenko y col. (1993) también
mostró que la baicaleína es un inhibidor de LTC 4 producción
mediante inhibición de 5-LO; el antiinflamatorio resultante
la actividad fue mayor en el modelo de artritis adyuvante de rata que en
el modelo de edema de pata inducido por carragenina en rata. Rao et
al. (1985) encontraron efectos diferenciales de los inhibidores sobre la
actividad de LO asociada a la membrana y al citosol. La quercetina fue
un inhibidor eficaz de la actividad de 12-LO en plaquetas humanas. La
actividad inhibidora de algunos derivados de la chalcona sobre el 12-LO
y el CO epidérmicos de ratón fue estudiada por Nakadate et al. (1985b).
Los efectos de las calconas sobre el 12-LO fueron mucho mayores que
sobre el CO. La actividad inhibidora estaba relacionada con el hecho de
que la calcona tenía un residuo de cinamoílo o 4-hidroxicinamoílo en la
molécula. La formación de tumores cutáneos y la activación de la
ornitina descarboxilasa inducida por TPA también fueron fuertemente
inhibidas por algunos inhibidores de LO (Aizu et al., 1986).
E. Fosfolipasa C
No hay mediciones directas del efecto de los flavonoides en
fosforilación de PLC- gramo se requiere para la activación de al., 1989). Inhibición de la leucemia murina de Moloney la
enzima; en consecuencia, la inhibición de PTK con tales cepas de RT por baicaleína (5,6,7-trihidroxiflavona) fue
683
flavonoides ya que la genisteína bloquea la activación del PLC y
mación de trifosfato de inositol (IP 3) y diacilglicerol
(TROZO DE CUERO). Un trabajo anterior de Cockcroft (1982) indicó
indirectamente la inhibición de la quercetina de la actividad de PLC en
mastocitos de rata estimulados, pero no se estableció el mecanismo de
acción.
F. Fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos
Los nucleótidos cíclicos, cAMP y cGMP, median
muchos procesos biológicos a través de su capacidad para estimular las
proteínas quinasas dependientes de nucleótidos cíclicos, que
a su vez fosforilan sustratos de proteínas celulares y
evocar respuestas específicas. cAMP y cGMP se forman a partir
de ATP y GTP por la actividad catalítica de adenilato y guanilato
ciclasas estimuladas por diversos agonistas. Su actividad es
terminada por las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos
(PDE). Los nucleótidos cíclicos participan en la regulación de
muchos procesos celulares, como la división celular, la
Descargado de
contractilidad del músculo liso, las funciones secretoras, los
procesos inmunológicos y la agregación plaquetaria, por
nombrar algunos. Se ha descrito la inhibición por flavonoides
de las PDE de muchas fuentes celulares (Ruckstuhl
y Landry, 1981; Beretz y col., 1986). El mínimo
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Los requisitos estructurales para la actividad del inhibidor de
PDE incluyen un esqueleto de flavona, flavonol o flavylium
(Beretz et al., 1979). Ferrell y col. (1979) propuso que la
actividad inhibidora de flavonoides en PDE podría atribuirse a
la imitación estructural del anillo de pirimidina en cAMP y el
anillo de piranona de flavonoides activos.
G. Adenilato ciclasa
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Landolfi y col. (1984) informaron que la flavona, crisina,
y la apigenina disminuyó la respuesta del AMP cíclico plaquetario a
la prostaciclina, un efecto atribuido a la inhibición de la adenilato
ciclasa. La isoflavona prunetina también fue activa, mientras que
las flavonas 7-hidroxiflavona, apigenina, galangina y kaempferol
fueron menos activas.
H. Transcriptasa inversa
Flavonoides naturales seleccionados se han
(Spedding et al., 1989) inhibe tres transcriptasas inversas (RT) [RT de
mieloblastosis aviar, RT del virus 2 asociado a Rous y RT del virus de la
leucemia murina de Moloney (MMLV)] cuando el oligo poli (rA) (dT)
12-18 o ARNm de globina de conejo se utilizaron como molde. La
amentoflavona, la escutelareína y la quercetina fueron los compuestos
más activos y su efecto dependió de la concentración. Las enzimas
exhibieron una sensibilidad diferencial a los efectos inhibidores de los
flavonoides. Estos flavonoides también
inhibió la síntesis de ADN catalizado por RT de MMLV dirigida por
ARNm de globina de conejo. La amentoflavona y la escutelareína
inhibieron la síntesis de ADN nuevo en curso catalizada por
Virus-2 asociado a Rous RT. Se realizaron estudios cinéticos
684 MIDDLETON ET AL.

descrito por Ono et al. (1989). La inhibición de la RT por ratón) suprimió notablemente el efecto estimulante del
baicaleína fue competitiva con respecto al cebador molde (rA) n TPA sobre la actividad de ODC y sobre la formación de
(dT) 12-18 y no competitiva con respecto al sustrato dTTP. En tumores cutáneos en ratones iniciados con
otros experimentos, Ono et al. (1990) encontraron que la dimetilbenzantraceno. Tal inhibición puede estar
baicaleína, quercetina, quercetagetina y mirictina eran relacionada con la activación del sitio catalítico, que está
inhibidores potentes (hubo una actividad significativa en 1-2 metrobajo regulación no convencional por moléculas
g / ml) de RT del virus de la leucemia murina Rauscher y VIH. La pequeñas (Theoharides y Canellakis, 1975). Además, se
inhibición observada con la baicaleína fue muy específica, demostró que el flavonoide sintético, ácido acético
mientras que la quercetina y la quercetatina demostraron ser flavona, inhibe la actividad de la ODC en linfocitos de
también potentes inhibidores de la ADN polimerasa. B y ADN sangre periférica humana estimulados y linfocitos de la
polimerasa I, respectivamente. La baicalina también inhibió la lámina propia del colon humano (Elitsur et al., 1990).
RT del virus-2 asociado a Rous y murino de Moloney (Baylor et Nakadate y col. (1985a) informaron que la quercetina
al., 1992). Esta flavona provocó una inhibición dependiente de suprimió la inducción de ODC por la teleocidina. La
la concentración de la replicación del virus de la leucemia de aplicación tópica del flavonoide silimarina a ratones
células T humanas tipo 1 (HTLV-1) en las células T y B infectadas inhibió la actividad de ODC epidérmica inducida por TPA
e inhibió selectivamente la proteína gag p19 del HTLV-1 sin y la expresión de ARNm de ODC inducida por TPA
afectar adversamente a las células. Inoue et al. (1989) (Agarwal et al., 1994). La aplicación tópica de apigenina,
encontraron actividad inhibidora contra la mieloblastosis aviar un pariente químico cercano de la quercetina,

Descargado de
RT con fisetina, quercetina, miricetina y baicaleína. El efecto de
los flavonoides en MMLV RT fue estudiado por Chu et al. (1992), L. Topoisomerasa
quienes encontraron que los flavonoles y flavonoles eran Las ADN topoisomerasas son enzimas que introducen
activos, mientras que las flavonas y flavanonas no lo eran. No rupturas transitorias en secuencias lineales de ADN. Participan
había ningún requisito para un doble enlace en C2-C3. Nakane en varios procesos relacionados genéticamente, incluyendo

y Ono (1990) encontraron dos componentes del té verde, a
saber ( 2) - galato de epigalocatequina y ( 2) -
galato de epicatequina, para inhibir diferencialmente las
actividades de la RT y las polimerasas de ADN y ARN celulares. La
RT se inhibió más fuertemente, al igual que las ADN polimerasas. a
y B. Los autores sugirieron la posibilidad de que estos compuestos
pudieran ejercer una inhibición selectiva de la RT del VIH en
pharmrev.aspetjournals.org
replicación, transcripción, recombinación, integración,
y transposición (Okura et al., 1988). La ADN topoisomase II es
un objetivo celular importante para varios intercaladores y no
intercaladores de ADN antineoplásicos. Los flavonoides
aparentemente tenían efectos diferentes sobre estas enzimas.
Markovits y col. (1989) encontraron que la genisteína inhibía la
ADN topoisomerasa II de mamífero así como la proteína
tirosina quinasa. Dos flavonas, fisetina y quer-

por invitado el 20 de septiembre de 2011

concentraciones apropiadas. cetina, también mostró la misma actividad (Yamashita et al.,
1990). Okura y colaboradores (1988) demostraron que tanto la
I. Proteinasa del VIH-1 topoisomerasa I como la II eran sensibles a la genisteína por
Esta enzima es un componente necesario para el aumentando el complejo ADN-enzima en las células L1210 e
procesamiento y la replicación del VIH-1. Brinkworth y col. interfiriendo con la relajación del ADN inducida por enzimas
(1992) sugirió que ciertas flavonas pueden ser inhibidores (ADN pBR22). La genisteína suprimió selectivamente el
no peptídicos potenciales de la enzima. Gardenin A, myrice- crecimiento de las células NIH 3T3 transformadas con ras, pero
tin, morin, quercetin y fisetin exhibieron actividad con no las células NIH 3T3 normales, e inhibió la hidrólisis de ATP
IC 50 valores en el 10 al 50 metro Gama M. El análisis de Lineweaver-Burk catalizada por topoisomerasa II (Robinson et al., 1993). En
indicó una inhibición competitiva para fisetina y contraste, la baicaleína, quercetina, quercetagetina y mir-
quercetina. La icetin, inhibidores conocidos de la RT, desenrollaba el ADN y
parecía promover la escisión del ADN específico del sitio mediado
J. Integrasa del VIH-1 por topoisomerasa del ADN de mamíferos (Austin et al., 1992).
La quercetina podría inhibir otra enzima implicada en
la replicación del VIH, a saber, la integrasa (Fesen et al., M. glutatión S-transferasa
1993). Esta inhibición requirió al menos un par orto de Glutatión S- las isoenzimas transferasas (GST) participan
grupos hidroxilo fenólicos y al menos uno o dos grupos en los procesos de desintoxicación catalizando la formación de
hidroxilo adicionales (Fesen et al., 1994). conjugados de xenobiótico-glutatión (GSH). Las isoenzimas GST
aniónicas y catiónicas fueron inhibidas diferencialmente en
K. Ornitina descarboxilasa diversos grados por quercetina in vitro (Das y Ratty,
Los efectos de los flavonoides sobre la ornitina descarboxilasa (ODC) no 1986). Sin embargo, la administración de flavonoides in vivo
se han estudiado en profundidad. ODC cataliza la transformación de ornitina indujo esta actividad (Trela y Carlson, 1987). Hígado de rata
en bases policatiónicas, putresina, espermina y espermidina; estos
compuestos ejercen efectos reguladores sobre el crecimiento celular. Los
estudios de Kato et al. (1983) mostró que la quercetina (10-30 metro mol / patrón de hidroxilación y presencia de un doble enlace
C2-C3 (Merlos et al., 1991).
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
N. epóxido hidrolasa
La epóxido hidrolasa cataliza la hidratación de los óxidos de
areno (generados por las enzimas del citocromo P450) para
producir dihidrodioles, que pueden convertirse en epóxidos de diol
mediante oxidasas multifunción dependientes del citocromo P450
(MFO). Los epóxidos de diol generados a partir de hidrocarburos
aromáticos polinucleares (HAP), como el benzo [a] pireno (BP),
pueden funcionar como carcinógenos finales (Dipple et al., 1984).
Tanto la flavona como la 7,8-benzoflavona estimularon la actividad
epóxido hidrasa, y la flavona administrada a ratas aumentó la
actividad de la enzima en los microsomas hepáticos (Alworth et al.,
1980).
O. Glyoxalasa
Los sustratos de glioxalasa pueden ser importantes en la regulación
de la división celular. Las glioxalasas desintoxican a- cetoaldehídos
(glioxalasa I) facilitando su oxidación a inerte a- hidroxiácidos (glioxalasa
II). La quercetina, fisetina, miricetina y varios otros flavonoides fueron
potentes inhibidores de la glioxalasa I (Klopman y Dimayuga, 1988).
P. xantina oxidasa
La xantina oxidasa cataliza la formación de urato y anión
superóxido a partir de xantina. Bindoli y col. (1985), en los primeros
experimentos, demostró la acción inhibidora de la quercetina
sobre la actividad de la xantina oxidasa y la xantina
deshidrogenasa. Hayashi y col. (1988) también encontraron que
varios flavonoides son inhibidores efectivos de la xantina oxidasa
de la leche de vaca. La quercetina y varios otros flavonoides fueron
débiles (100 metro M) inhibidores de la enzima; La actividad
inhibidora no se correlacionó de manera consistente con el
citocromo inducido por flavonoides. C reducción (Iio et al.,
1986). Chang y col. (1993) también encontraron que la baicaleína y
la quercetina eran potentes inhibidores de la xantina oxidasa. Estos
autores también observaron que los niveles séricos de xantina
oxidasa aumentaron en pacientes con hepatitis y tumor cerebral;
sugirieron que los flavonoides seleccionados podrían ser útiles en
el tratamiento de estos trastornos.
Q. Aromatasa
La conversión de androstenediona en estrona es
catalizada por la aromatasa. Kellis y Vickery (1984)
describieron la inhibición de la aromatasa (estrógeno
sintetasa humana) por varios flavonoides naturales (que
incluyen quercetina, crisina, apigenina y otros). La
flavona sintética 7,8-benzoflavona fue la más activa. La
aromatización de la androstenediona se vio afectada por
varios flavonoides, de los cuales la 7-hidroxiflavona y la
7,4-dihidroxiflavona fueron los más potentes (Ibrahim y
Abul-Hajj, 1990). La inhibición por 7-hidroxiflavona fue
competitiva con respecto al sustrato androstenediona.
Según Moochhala et al. (1988), flavonoides del
kaempferol flavonoide inhibió la actividad de la enzima aromatasa
competitividad en un cultivo de células de glioxalasa humana distribuidas en la naturaleza. Muchas sustancias endógenas,
685
sistema (Wang et al., 1994). Tales resultados sugieren que
Las dietas ricas en estos compuestos podrían contribuir al control
de afecciones dependientes de estrógenos, como el cáncer de
mama.
R. 11- B- Hidroxiesteroide deshidrogenasa
Esta enzima oxida la hidrocortisona a corticosteroides inactivos.
sone. También es un regulador clave de K renal 1 autorización.
Se observó una ligera inhibición de la actividad enzimática con
morina y quercetina (Song et al., 1992).
S. Catecol-O-metiltransferasa
Los primeros estudios demostraron que ciertos flavonoides
tienen una acción ahorradora de epinefrina (Clark y Geissman,
1949) que probablemente se atribuya a la inhibición de
la enzima metabolizadora de catecolaminas catecol- O-
metiltransferasa (COMT) (Gugler y Dengler, 1973;
Borchardt y Huber, 1975). Se aislaron tres inhibidores de
Descargado de
isoflavonas de COMT de un filtrado de cultivo de
Streptomyces (Chimura et al., 1975).
T. Aldosa reductasa
La aldosa reductasa del cristalino se ha implicado en la
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patogenia de las cataratas en animales diabéticos y
galactosemiantes. La enzima cataliza la reducción de glucosa y
galactosa a sus polioles, que se acumulan en grandes
cantidades en el cristalino y finalmente conducen a opacidades
maduras del cristalino. Varias bioflavonas clave tienen actividad
contra esta enzima (Iwu et al., 1989). En 1977, Varma et al.
encontró que la administración oral de quercitrina disminuyó la
acumulación de sorbitol en el cristalino del roedor
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Ocrodon degus; se observó un efecto similar con la quercetina en
la rata neonatal galactosemica. La acumulación de opacidades del
cristalino podría ser anulada parcialmente por ciertos flavonoides.
En un estudio de 30 flavonas, 4 isoflavonas y 13 cumarinas, se
encontraron muchos inhibidores potentes, pero
5,7,3 9, 4 9- tetrahidroxi-3,6-dimetoxiflavona y 6,3 9, 4 9-
trihidroxi-5,7,8-trimetoxiflavona fueron especialmente ac-
tivo (Varma, 1986). En un estudio posterior (Okuda et al.,
1984) de 3 9, 4 9- dihidroxiflavonas, se descubrió otro
potente inhibidor: 3 9, 4 9- dihidroxi-5,6,7,8-tetrame-
toxiflavona (Okuda et al., 1982). La inhibición de la aldosa
reductasa por los compuestos no fue competitiva con respecto
a ambos DL- gliceraldehído y la forma reducida de NADP. Los
efectos inductores de hipoglucemia (conejos) y la inhibición de
la actividad aldosa reductasa del cristalino de rata de una
mezcla de biflavanonas fueron informados por Iwu et al. (1989).
U. Monoamino oxidasa (que contiene FAD)
Flavonas, cumarinas (neoflavonoides) y otros oxi-
Se encontró que los compuestos que contienen genes inhiben
las monoamino oxidasas A y B de una manera reversible e
independiente del tiempo (Thull y Testa, 1994).
La reducción de carbonilo es una vía metabólica ampliamente
686 MIDDLETON ET AL.

tales como prostaglandinas, aminas biogénicas y esteroides,
junto con productos químicos xenobióticos de diversas
variedades, se transforman en los correspondientes alcoholes
antes de su posterior metabolismo y eliminación. Se investigó
la reducción de carbonilo en varias líneas celulares continuas
utilizando metirapona como sustrato cetona. Se informó que la
quercitrina inhibe la carbonil reductasa (Maser y Netter,
1991).
W. Hialuronidasa
Las hialuronidasas despolimerizan el ácido hialurónico en
oligosacáridos rompiendo los enlaces glucosaminídicos, se han
denominado "factor de propagación" y posiblemente estén
implicadas en la invasividad de las células tumorales. Rodney y
colaboradores (1950) describieron el efecto inhibidor de una serie
de flavonoides sobre la hialuronidasa y algunas otras enzimas
relacionadas. Más recientemente, Kuppusamy et al. (1990)
AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO. Aldehído y alcohol deshidrogenasas
Un extracto de R. puerariae, una hierba que se ha utilizado durante mucho tiempo en
La medicina china tradicional para la adicción al alcohol y la
intoxicación, suprimió la ingesta de etanol de libre elección
de los hámsteres dorados sirios que prefieren el etanol
(Keung y Vallee, 1994). Los isoflavonoides daidzeína (4 9, 7-dihidroxiis
y daidzina (7-glucósido de daidzeína)
Se demostró que los aislados del extracto (Keung, 1993)
explican este efecto al inhibir la alcoholdeshidrogenasa
humana. Daidzin y daidzein, en dosis que
ingesta de etanol prensado, no mostró ningún efecto sobre el
metabolismo general del acetaldehído y el etanol en hámsters,
aunque inhibieron la aldehído deshidrogenasa mitocondrial
humana y la deshidrogenasa de alcohol gamma-gamma in
vitro. Estas observaciones distinguen claramente la acción o
acciones de estas isoflavonas de las de los inhibidores clásicos
de acción amplia de la aldehído deshidrogenasa y de las

reexaminaron los efectos de 31 flavonoides que representan varias
clases químicas sobre la actividad de la hialuronidasa de testículo
bovino. Kaempferol y silibina fueron los más activos. El análisis
cinético reveló que estos compuestos actuaron de manera
competitiva.
Descargado de
enzimas alcohol deshidrogenasa de clase 1. En consecuencia, la
daidzina y la daidzeína representan una nueva clase de
compuestos prometedores como agentes terapéuticos seguros
y eficaces para el abuso del alcohol.
CAMA Y DESAYUNO. Amilasa

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X. Histidina descarboxilasa y DOPA descarboxilasa Estimulación de la secreción de amilasa de células acinares pancreáticas de rata.

el octapéptido de colecistoquinina, carbacol o TPA fue inhibido

Los primeros experimentos (Martin et al., 1949) sugirieron que la
por quercetina; sin embargo, la secreción inducida por
histidina descarboxilasa era inhibida por flavonoides seleccionados
polipéptidos intestinales vasoactivos no se vio afectada (Lee et
como la quercetina y ( 1) - catequina, mientras que los glucósidos
al., 1988).
flavonoides estaban inactivos. La histamina estimula la secreción
de ácido gástrico, lo que hace que la inhibición informada de la CC. Polimerasas de ARN y ADN
secreción gástrica inducida por histamina por el ácido
Los experimentos de Nose (1984) demostraron que

por invitado el 20 de septiembre de 2011

flavona-6-carboxílico sintético de interés (Pfister et al.,
1980). Parmar y col. (1984) describieron la actividad la quercetina, el kaempferol y la fisetina inhibieron la
antisecretora gástrica del derivado de flavano 3-metoxi transcripción con la ARN polimerasa II en fibroblastos
5,7,3 9, 4 9- tetrahidroxiflavano, un compuesto que parece ser un humanos normales permeabilizados (células Wl-38); la
inhibidor específico de la histidina descarboxilasa en ratas y es flavona y la crisina exhibieron una actividad débil. La
tan eficaz como la cimetidina para reducir la secreción de ácido adición de quercetina a una reacción de transcripción en
gástrico. Este flavano también redujo el contenido de curso la detuvo rápidamente, lo que sugiere que la
histamina del tejido gástrico en ratas (Parmar y Hennings, quercetina inhibía el paso de elongación. Los efectos de
1984; Parmar et al., 1984). La naringenina, la aglicona de la varios flavonoides (quercetina, quercetatina, miricetina y
naringina, era un inhibidor débil de la histidina descarboxilasa baicaleína) exhibieron interacciones complejas con
y también exhibía cierta actividad antiulcerosa gástrica polimerasas de ADN y ARN, según el flavonoide particular y
la especie de enzima (Ono y Nakane, 1990).
(Parmar, 1983). Umezawa y col. (1975) informó orobol y 3 9, 4 9, 5,7-
La tetrahidroxi-8-metoxi isoflavona de cultivos filtrados de
DD. ADN ligasa I humana
hongos y estreptomyces fueron inhibidores eficaces de la
DOPA descarboxilasa, y el orobol tuvo un efecto hipotensor En un esfuerzo continuo por identificar fármacos contra el
significativo en ratas espontáneamente hipertensas. cáncer clínicamente útiles, Tan et al. (1996) examinaron el
efecto de varios productos naturales por su capacidad para
Y. malato deshidrogenasa interrumpir la función de la ADN ligasa I humana, que cataliza
la unión covalente de roturas monocatenarias en doble cadena.
La malato deshidrogenasa fue inhibida por quercetina, ADN trenzado. Curiosamente, una flavonoxantona glu-
que Seddon y Douglas (1981) también mostraron podría coside, swertifrancheside (aislado de Swerua franche-
producir un marcaje covalente fotoinducido de la enzima. tiana), función enzimática inhibida con IC 50 de 11 metro METRO.

Grisiola et al. (1975) encontraron que estas enzimas eran Mori y Noguchi (1970) estudiaron los efectos de los
inhibidas con bastante eficacia por la quercetina. flavonoides sobre la ribonucleasa 1 pancreática bovina.
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 687

que las flavonas y flavonoles con sustituciones de hidroxi en las farmacoterapia de trastornos pulmonares crónicos
posiciones 7, 3 9, y 4 inhibieron drásticamente la actividad de la caracterizados por infiltración leucocitaria.
ribonucleasa 1. Un grupo ceto en la posición 4 también fue
importante. II. Óxido nítrico sintasa
El recientemente reconocido e intrigante mediador
FF. Sialidasa químico, el óxido nítrico (NO), posee muchos importantes
La sialidasa (neuraminidasa) cataliza la hidrólisis de residuos actividades fisiológicas, por ejemplo, relajación del músculo
de ácido siálico de sialoglicoconjugados y puede tener un liso, lisis de células tumorales y destrucción de
efecto sobre funciones biológicas como la presentación de microorganismos, entre muchas otras (Lowenstein y Snyder,
antígenos y la función del receptor. La sialidasa de hígado de 1992; Nathan, 1992; Moncada y Higgs, 1993). Su síntesis a
ratón fue inhibida de forma no competitiva por isoscutellareína partir de arginina es catalizada por una enzima inducible, la
8- O- glucurónido (IC 50, 40 metro M), mientras que la sialidasa del virus de óxido nítrico sintasa (iNOS). Es de gran interés la observación
la influenza solo se inhibió débilmente (Nagai et al., 1989). de que la genisteína y otros dos inhibidores de PTK (herbicina y
Las estructuras de flavanona y chalcona esencialmente tirfostina) inhiben la generación de NO y la inducción de iNOS
carecían de actividad contra la enzima hepática. En estudios de en macrófagos murinos (Dong et al., 1993). Tanto la NO sintasa
influenza sialidasa, Nagai y colaboradores (1990, 1992) inducible dependiente de LPS como de citocina fueron
examinaron el efecto de otros flavonoides derivados de Scutellanabloqueadas por genisteína en células de glioma C6 (Feinstein et

Descargado de
baicalensis. 5,7,4 9- Trihidroxi-8-metoxiflavona probado al., 1994). Se demostró que varios compuestos polifenólicos de
ser un compuesto moderadamente activo entre 103 probados. Dado que la unión la dieta atenúan la producción de NO en cultivos de células de
del virus de la influenza a las células diana tiene lugar a través de residuos de astrocitos C6. Los compuestos flavonoides activos incluyeron
ácido siálico en la glicoproteína de la envoltura viral, es de interés que 5,7,4 9- La quercetina, galato de epigalocatequina, morina, apigenina,
trihidroxi-8-metoxiflavona también inhibió la infección por el virus de la influenza A taxifolina, fisetina, y catequina (Soliman y Mazzio, 1998). Chiesi
y Schwaller (1995) encontraron que el tanino y la quercetina

/ PR / 8/34 de las células renales caninas de Madin-Darby y la replicación del virus
en sacos alantoideos de huevo embrionados.
GG. Sistemas de citocromo P450
Los estudios sobre la influencia de los flavonoides en las
enzimas del citocromo P450 se comentan en otra parte. Un estudio
reciente ha examinado la relación entre las propiedades
electroquímicas de los flavonoides y la influencia sobre la fenol
pharmrev.aspetjournals.org
inhiben la actividad de la NO sintasa de
tres isoformas de la enzima.
Es difícil especular sobre la amplia capacidad de los
flavonoides para inhibir la actividad de tantos sistemas de
enzimas diferentes. El aparente requisito de un C2-C3
El doble enlace y la hidroxilación del anillo B apuntan hacia
alguna interacción estereoespecífica, especialmente en lo
que respecta a las interferencias competitivas con el sitio de

por invitado el 20 de septiembre de 2011

unión de ATP de las quinasas. Sin embargo, es poco
hidroxilasa de los microsomas hepáticos de rata. Se encontró que
probable que enzimas muy diferentes requieran la misma
el efecto de los flavonoides sobre esta actividad hidroxilasa
orientación tridimensional.
dependiente de P450 se correlaciona bien con el potencial de
Otra posibilidad es que los flavonoides se unan a proteínas,
oxidación de las agliconas flavonoides (Hendrickson et al., 1994).
cambiando así sus orientaciones y haciendo inaccesible su lugar de
Los flavonoides fácilmente oxidables inhibieron la actividad de la
actividad. Por ejemplo, aproximadamente el 98% de la quercetina
fenol hidroxilasa microsomal de una manera dependiente de la
en el plasma humano estaba unida a proteínas (Gugler et al.,
dosis, y el grado de inhibición se correlacionó con la facilidad de
1975). Además, ha habido un informe reciente de un
oxidación. Por el contrario, los flavonoides con alto potencial de
estable complejo flavonoide-proteína in vivo (Manach et al.,
oxidación estimularon la actividad hidroxilasa de manera
1998).
independiente de la dosis. No fue aparente correlación entre las
propiedades electroquímicas y los efectos sobre la actividad de la
benceno hidroxilasa microsomal. III. Modulación de las funciones inflamatorias.
Células

S.S. Elastasa El sistema inmunológico es un sistema muy complejo e intrincado.

Un flavonoide único, 3 9- hidroxifarrerol (6,8-dimetil- grupo regulado de células cuya función integrada es esencial
5,7,3 9, 4 9- tetrahidroxiflavanona (también conocida como IdB103l), para la salud. Las células del sistema inmunológico pueden
inhibió la elastasa de neutrófilos humanos, pero solo débilmente interactuar de una manera célula a célula y también pueden
(IC 50, aproximadamente 200 metro M), actuando con un modo de responder a mensajes intercelulares que incluyen hormonas,
inhibición reversible y no competitivo (Meloni et al., 1995). citocinas y autacoides elaborados por diversas células. Los
Además, este compuesto redujo significativamente el factor de autacoides suelen incluir histamina, quininas, leucotrienos,
necrosis tumoral (TNF) - a y generación de IL-8 en lipopoly- prostaglandinas y serotonina. El sistema inmunológico puede

erties, junto con su capacidad para inhibir las vitaminas y los flavonoides humanos. Algunos efectos de la elastasa de
flaneutrófilos lo convierten en un posible candidato para vonoides en la función de las células T, células B, macrófagos,
688 MIDDLETON ET AL.
Las células NK, basófilos, mastocitos, neutrófilos, eosinófilos y
plaquetas se describen a continuación.
Es evidente que los flavonoides muestran, en una medida variable, una notable
variedad de acciones bioquímicas y farmacológicas que sugieren que ciertos miembros
de este grupo de compuestos afectan significativamente la función del sistema
inmunológico y las células inflamatorias (Middleton y Kandaswami , 1992). Varios
flavonoides afectan específicamente la función de los sistemas enzimáticos que participan
críticamente en la generación de procesos inflamatorios, especialmente tirosina
(Nishizuka, 1988; Hunter, 1995) y proteína quinasas serina-treonina, revisadas
anteriormente. Recientemente, se ha hecho evidente que estas enzimas están
íntimamente involucradas en los procesos de transducción de señales y activación celular
que involucran células del sistema inmunológico, así como otras células activadas por
hormonas, autocoides, neurotransmisores y factores de crecimiento. Weber y col. (1997)
revisaron el amplio tema de la regulación de la transducción de señales por fármacos. La
complejidad del proceso de transducción de señales se ilustró en la revisión de Gomez et
al. (1998) sobre eventos celulares inducidos por IL-2. Los posibles efectos de los
flavonoides en los diversos componentes de la vía de transducción de señales se
revisaron recientemente, y los diversos estudios relevantes se resumieron en una bonita
tabla (Packer et al., 1998). La importancia potencial de tales acciones sobre la
proliferación celular y el crecimiento del cáncer se discute en secciones posteriores. Los
posibles efectos de los flavonoides en los diversos componentes de la vía de transducción
de señales se revisaron recientemente, y los diversos estudios relevantes se resumieron
en una bonita tabla (Packer et al., 1998). La importancia potencial de tales acciones sobre
la proliferación celular y el crecimiento del cáncer se discute en secciones posteriores. Los
posibles efectos de los flavonoides en los diversos componentes de la vía de transducción
de señales se revisaron recientemente, y los diversos estudios relevantes se resumieron
en una bonita tabla (Packer et al., 1998). La importancia potencial de tales acciones sobre la proliferación celular y el la sensibilidad
A. Linfocitos T
El trabajo reciente sobre la naturaleza del reconocimiento de
antígenos de las células T y las investigaciones de la
transducción de señales en las células T y B han conducido a
nuevos conceptos fundamentales. La proliferación de células T
sigue la interacción cooperativa del determinante de
agrupamiento 4 (CD4), CD8 y el complejo receptor de células T
(TCR) - CD3 tras la exposición a un antígeno extraño y en
asociación con moléculas apropiadas del complejo principal de
histocompatibilidad. . Ahora se entiende que la señal
proliferativa es generada por miembros de una familia de PTK
que catalizan la fosforilación de sustratos celulares, lo que a su
vez conduce a la proliferación de células T (Rudd, 1990). Las
tirosina fosfatasas desfosforilan las fosfoproteínas, devolviendo
la célula a las condiciones iniciales (Fisher et al., 1991; Hunter,
1995). Ciertos flavonoides afectan la actividad de las PTK, pero
las PTK de diferentes fuentes celulares no se ven afectadas
uniformemente por varios flavonoides (Geahlen et al., 1989). Se
sabe poco sobre su posible efecto sobre las tirosina fosfatasas
(Van Wart-Hood et al., 1989).
La estimulación de los linfocitos T a través del receptor de
antígeno provoca la activación temprana de una tirosina
quinasa (Samelson et al., 1986; Patel et al., 1987; Trevillyan et
al., 1990) y la generación de fosfatidilinositol (PI) bifos-
phate (PIP 2) - segundos mensajeros derivados, a saber, IP 3
y DAG, mediante la activación de la fosfolipasa C (Koretzky et
al., 1990; Ledbetter y col., 1991). Varios sustratos
celulares están fosforilados, incluido TCR-x a través de la
activación de PTK p56. lck. Trevillyan y col. (1990)
mostró que la isoflavona genisteína, una PTK selectiva
inhibidor (Akiyama et al., 1987), bloqueó la actividad de
p56 lck de una manera dependiente de la concentración (IC 50, 40
metro METRO). La inhibición de la actividad enzimática correlacionada con la
indujo la secreción de IL-2 y la expresión de IL-2R, pero no con la
hidrólisis de PI mediada por TCR. Los estudios con los inhibidores
de PTK conocidos como tirfostinas apoyan el argumento de que la
fosforilación de tirosina es un evento obligatorio en la secreción de
IL-2 (Stanley et al., 1990).
Rao y col. (1995) encontraron que la rápida inducción de
La hidrólisis de fosfatidilcolina en células NIH 3T3
transfectadas, estimuladas por IL-3 humana, fue inhibida
por genisteína, pero no por inhibidores de PKC.
Atluru y Atluru (1991) compararon la inmunosupresión
efectos presivos de la genisteína con ciclosporina A sobre la
estimulación por anticuerpos monoclonales anti-CD28 de la
proliferación de células T, la formación de IL-2 y la expresión de los
Descargado de
receptores de IL-2. La genisteína inhibió la proliferación de células
T, la síntesis de IL-2 y la expresión del receptor de IL-2 sin efectos
tóxicos sobre las células T en las concentraciones estudiadas (1-100
metro METRO). Se sugirió el uso potencial de genisteína
como agente inmunosupresor junto con ciclosporina en el
rechazo de aloinjertos.
pharmrev.aspetjournals.org
Namgoong y col. (1993) encontraron resultados generalmente similares
resultados en estudios de proliferación de linfocitos murinos y linfocitos
mixtos inducidos por concanavalina A y LPS
cultivo, aunque
crecimiento a se
del cáncer losdiscute
flavonoides de
en secciones los tres
posteriores.
estímulos mi- togénicos varió considerablemente. Este último
punto sugirió fuertemente que la sensibilidad flavonoide refleja
utilización de diferentes vías de activación celular. Como describen
Dibirdik et al. (1991), el acoplamiento del receptor de IL-7 por la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
IL-7 humana recombinante conduce a una fosforilación de tirosina
notablemente mejorada asociada con un rápido aumento en la
generación de trifosfato de inositol en blastos de leucemia
linfoblástica aguda. Estos cambios fueron bloqueados por
genisteína, pero no por H-7, un inhibidor de PKC. Por tanto, la IL-7
puede desempeñar un papel importante en la regulación de la
leucemia linfoblástica aguda y el efecto de la genisteína puede
indicar posibles aplicaciones terapéuticas.
Recientemente, se ha demostrado que el tipo CD45
La fosfatasa de rosina es esencial para acoplar el receptor
del antígeno de células T a la vía de PI (Koretzky et al.,
1990). Los experimentos de Ledbetter et al. (1991) y otros demostraron
que la tirosina fosfatasa CD45 puede servir como un regulador de la
activación de la fosfolipasa C mediada por el complejo TCR en linfocitos
de sangre periférica humana. CD45 inhibió el aumento de Ca
citoplasmático 2 1
concentración, lo que sugiere que la hidrólisis de PI es regular
lated por CD45. Además, la ligadura de CD45 inhibió la
fosforilación de tirosina en sustratos específicos durante la
activación de las células T. Será importante determinar los
efectos de los flavonoides sobre la tirosina fosfatasa CD45. Pro-
fosforilación de tirosina teína y movilización de calcio
selección tímica negativa (Turka et al., 1991). Rous pp60
inhibidor de quercetina src La tirosina quinasa también tiene
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
se ha encontrado en plasma humano (Haas et al., 1986). Dado que
se sabe que la fosforilación de la proteína tirosina se ve afectada
por al menos dos flavonoides, la genisteína (Akiyama et al.,
1987) y quercetina (Glossmann et al., 1981; Levy et al.,
1984), parece probable que este proceso fundamental que
determina la selección tímica sea un mecanismo sensible a los
flavonoides.
El recambio de fosfatidilinositol es un fenómeno central
en la transducción de señales intracelulares, que ocurre en
respuesta a neurotransmisores, factores de crecimiento y
hormonas (Berridge e Irvine, 1984, 1989; Bradford,
1998). La transformación inducida por oncogenes por ras, src, erb, fms
y fes también aumenta el recambio celular de PI (Nishioka et al., 1989).
Una enzima importante en el recambio de PI es la PI quinasa, que
fosforila el resto inositol de PI en la posición 4 y se denomina
fosfatidilinositol 4-quinasa. Curiosamente, Nishioka y colaboradores
(1989) encontraron que la isoflavona orobol era un potente
inhibidor de la PI quinasa de Streptomyces con un CI 50 de
0,25 metro g / ml; la quercetina tenía un CI 50 valor de 1,8 y fisetina
de 2,0 metro g / ml. El análisis cinético reveló que orobol es
competitivo con respecto a ATP y no competitivo con respecto a PI. Otro
isoflavonoide relacionado con la genisteína,
C- tectorigenina y orobol, demostró ser un potente inhibidor
de la renovación de PI inducida por EGF en células A431 con un IC 50 de
aproximadamente 1 metro g / ml (Imoto et al., 1988). Esta com-
libra inhibió el recambio de PI sin afectar la actividad de la tirosina
quinasa del receptor de EGF. Los flavonoides con estas
propiedades bioquímicas deberían ser sondas útiles en el análisis
funcional del recambio de PI y su relación con la función de las
células inmunes. Agullo et al. Llevaron a cabo un estudio de
estructura-actividad de la inhibición de flavonoides de la
fosfatidilinositol 3-quinasa. (1997), incluidas comparaciones con la
inhibición de PTK y PKC. Los compuestos activos fueron miricetina,
luteolina, apigenina, quercetina y fisetina. Los patrones de
hidroxilación del anillo B y el estado de saturación del enlace C2-C3
demostraron ser determinantes importantes de la actividad, como
se muestra para la inhibición de otros procesos celulares.
Además de PTK, el omnipresente generalmente Ca 2 1-
y enzima fosforilante de serina treonina multifuncional
dependiente de fosfolípidos PKC, que participa en una
amplia gama de actividades celulares, incluida la promoción
de tumores y la función de los linfocitos T (Nishizuka,
1986, 1995; Patel et al., 1987), también es inhibido por ciertos
flavonoides in vitro (Graziani et al., 1981; Gschwendt et al.,
1983; Ferriola et al., 1989). Fisetina, quercetina y luteolina
fueron los compuestos más activos en el estudio de Ferriola et
al. (1989), mientras que un congénere isoflavónico de la
genisteína, la formononetina, estaba inactivo. Se demostró que
la fisetina bloquea competitivamente el sitio de unión de ATP
en la unidad catalítica de PKC (Ferriola et al., 1989). Huang y col.
(1996) demostraron que la apigenina suprime el TPA en
sistema inhibido por flavonoides seleccionados (por ejemplo, fosforilación de ferrosina y aumento de la actividad de PLC. On riola
et al., 1989). Los efectos diferenciales y el equilibrio de la estructura, todas estas observaciones apoyan la noción de que
689
Las relaciones de actividad de los flavonoides como inhibidores
de tirosina quinasas y proteína quinasas serina-treonina han
sido discutidas por Hagiwara et al. (1988).
Bagmasco y col. (1989) estudiaron la señal transmembrana
curación por moléculas de superficie de células T humanas
CD3 y CD2 y la implicación de la translocación de PKC. T
activación celular por anticuerpos monoclonales (mAbs) dirigidos
contra el complejo CD3 / TCR y la molécula CD2 resultó
en el rápido aumento de Ca ionizado intracelular 2 1. Además,
se demostró en la línea de células T leucémicas humanas
Jurkat que la activación con
Los mAbs anti-CD2 priados indujeron la generación de IP 3 y
DAG del desglose de PIP 2. La aparición de estos
segundos mensajeros sugirió que la molécula CD2
cule, como el complejo CD3 / TCR, puede estar vinculado a PLC.
Estos investigadores demostraron que la activación de las células
Jurkat por mAb anti-CD2 también estaba acompañada por la
Descargado de
translocación de la actividad de PKC a la membrana celular en
asociación con un aumento de Ca intracelular 2 1. Por analogía con
los efectos de los flavonoides sobre la PTK, cada uno de los pasos
de estos experimentos es potencialmente sensible a los
flavonoides.
Una pregunta importante es si la activación de PTK es una
pharmrev.aspetjournals.org
requisito previo para la activación del PLC o si estas dos vías de
transducción de señales están reguladas de forma independiente.
Aparece de los experimentos de June et al. (1990a, b) que la
actividad de PTK rápidamente aumentada se puede medir antes de
la activación de PLC (según lo determinado por la apariencia)
ance de la propiedad intelectual 3) después de la ligación del complejo del receptor
de células T con mAb anti-CD3. Esta actividad de PTK es sensible a la
efectos de la herbimicina, un antibiótico de ansamicina
por invitado el 20 de septiembre de 2011
benzoquinonoide que bloquea la transformación
oncogénica por pp60 v-src. Mustelin et al. (1990) obtuvieron
resultados similares, pero utilizaron la isoflavona genisteína
como inhibidor de la PTK. A concentraciones que inhiben la
fosforilación de tirosina de la subunidad TCR-x, pero no
Actividad del PLC (IP 3 aumento), genisteína bloqueó TCR-CD3-
activación mediada por PLC, proliferación de células T y
expresión de receptores de IL-2. Los efectos no se relacionaron con
la toxicidad de la genisteína. Nishibe y colaboradores (1990)
demostraron que PLC- gramo 1, una isoenzima de la familia PLC
específica de fosfoinosítidos, fue un excelente sustrato para el
receptor de tirosina quinasa de EGF y que EGF provocó la
fosforilación de tirosina de PLC- gramo 1 acompañado de
PEPITA 2 hidrólisis en varias líneas celulares. Los datos de apoyo
fueron proporcionados por Uckun et al. (1991b), quien observó
abrogación genisteína de la actividad de PTK y estimulación de PLC
en células B humanas expuestas a un anticuerpo monoclonal
dirigido contra el receptor de células pan-B CD40 / Bp5O.
SOCIEDAD ANÓNIMA- gramo 1 también se ha detectado en Jurkat humano
células T de leucemia como fosfoproteína (Granja et al.,
1991). La activación de CD3 de las células T causa tirosina fos-
690 MIDDLETON ET AL.
La activación del PLC es un proceso dependiente de PTK y sensible a la
genisteína.
Traganos et al. (1992) estudiaron los efectos de la genisteína
sobre el crecimiento y la progresión del ciclo celular de
linfocitos humanos normales y células leucémicas humanas
MOLT-4 y HL-60. Exposición a corto plazo de las células
leucémicas a genisteína (5-20 metro g / ml) célula suprimida
progresión a través de S o S y G 2 fases, mientras que un tratamiento
similar no tuvo ningún efecto sobre la proliferación de linfocitos.
Transición inducida por mitógenos de linfocitos de G 0 a
GRAMO 1 La fase fue extremadamente sensible a la genisteína (IC 50, 1,6
metro g / ml). Luton y col. (1994) demostró una genisteína
actividad de PTK sensible que parecía controlar la
redistribución e internalización del complejo TCR / CD3
inducida por ligando en un clon de cloruro de CD8
5-ciano-2,3-ditoiltetrazolio, otra indicación de que la función de
los leucocitos puede verse afectada por esta isoflavona.
El desarrollo del repertorio inmunológico depende de la muerte
celular selectiva y la eliminación de células que expresan antígenos
extraños. La ligadura del antígeno Fas induce la fosforilación rápida
(1 min) de múltiples proteínas celulares en la leucemia de células T
de Jurkat, el linfoma histiocítico humano U937 y las células de
leucemia mielógena humana K562 con una disminución a la línea
de base después de 30 min, presumiblemente debido a la actividad
de la tirosina fosfatasa . La genisteína bloqueó la fragmentación del
ADN inducida por Fas y prolongó la supervivencia celular. Los
resultados apoyan la afirmación de que la activación de PTK es un
evento temprano obligatorio en la apoptosis inducida por Fas
(Eischen et al., 1994). El crecimiento de las células de leucemia
linfoide T fue inhibido por la baicaleína, al igual que la actividad de
la PTK. La actividad de PKC, estimulada por PMA, también fue
reducida por este flavonoide (Huang et al., 1994a).
Sin embargo, la inhibición de las PTK por la genisteína puede
no ser universal, ya que la PTK de timocitos bovinos purificada
(denominada p40) no se vio afectada (Geahlen et al., 1989). Se
han preparado análogos de flavonoides sintéticos reactivos a
PTK (Ogawara et al., 1989; Cushman et al., 1991) y, al igual que
la genisteína, podrían ser potentes inmunosupresores,
especialmente en leucocitos en división activa.
Si bien estos resultados demuestran claramente que tanto la
PTK como la PKC, así como la PI quinasa, pueden ser inhibidas in
vitro por ciertos flavonoides, se requieren más experimentos in
vivo para mostrar claramente un efecto sobre alguna faceta de la
función inmunitaria.
La función efectora citotóxica de los linfocitos T depende, al
menos en parte, de la actividad del producto del gen 1 de
resistencia a múltiples fármacos, la glicoproteína P (Pgp). La acción
de Pgp, que es una bomba de eflujo activa en líneas celulares
cancerosas resistentes a múltiples fármacos, se puede eludir en
ciertas células cancerosas resistentes a fármacos en cultivo de
tejidos mediante el flavonoide luteolina y se acompaña de
inhibición de la proliferación celular (Gupta et al., 1992).
Mookerjee y colaboradores (1986) demostraron que tanto la quercetina
como la tangeretina, un flavonoide polimetoxilado, podrían deprimir la
expresión de antígenos de histocompatibilidad (DR) de clase II en monocitos
de sangre periférica humana que procesan la estreptolisina O como
antígeno. Clase II
La expresión del antígeno se midió determinando la
unión del anticuerpo OK-la-1 por radioinmu-
ningún ensayo. El efecto flavonoide fue reversible. Estos
investigadores también observaron que ciertos flavonoides
inhibían reversiblemente las respuestas proliferativas de linfocitos
a fitomitógenos, antígenos solubles y ésteres de forbol al bloquear
uno o más eventos que siguen a la exposición al estímulo. Además,
se encontró que la quercetina y la tangeretina inhiben el transporte
de timidina en los linfocitos estimulados. Estos hallazgos son
consistentes con los resultados de investigaciones anteriores
(Hume et al., 1979) que demuestran la inhibición de la quercetina
de la captación de glucosa por linfocitos en células estimuladas por
mitógenos. La quercetina también inhibió la 2-desoxiglucosa y la 3- O-
captación de metilglucosa en una preparación de fibroblasto
diploide humano cultivado (Salter et al.,
1978). También se informó que la quercetina inhibe la incorporación
poración de [ 3 H] timidina en el ADN de linfocitos cultivados
citos de ratones C3H / HCJ y en líneas celulares linfoides
Descargado de
humanas (Daudi y Bristol-8) (Jung et al., 1983). La inhibición
observada pareció revertirse parcialmente mediante la
adición de cationes divalentes. El hallazgo de que un
flavonoide como la quercetina inhibía la captación de
timidina por los linfocitos confirmó informes anteriores de
pharmrev.aspetjournals.org
Graziani y Chayoth (1979).
Okada y col. (1990) estudiaron la posible implicación
de quercetina en la inmunidad de las células tumorales. Después de la
exposición de las células del tumor metastásico BMT-11 I-9 (un clon de BMT-
11, un fibrosarcoma de ratón trasplantable) a quercetina, se obtuvieron
clones que retrocedieron espontáneamente en hospedadores singénicos
normales. Los posibles mecanismos de regresión de estos clones se
estudiaron midiendo citotóxicos
por invitado el 20 de septiembre de 2011
La actividad de los linfocitos T generada durante la mezcla de linfocitos
cultivo de células tumorales / citos de células de bazo obtenidas de
ratones portadores de tumores. Estos estudios mostraron la capacidad
potencial de los flavonoides para causar alteraciones enzimáticas que
pueden resultar en la producción de variantes tumorales que exhiben
respuestas inmunológicas modificadas.
La albúmina de suero bovino derivatizada con rutina estimula
una respuesta de IgE a la albúmina de suero bovino pero sin
anticuerpos hemaglutinantes. Los datos sugirieron que la
rutina ejerce un efecto regulador sobre la expresión del isotipo.
Posteriormente, se demostró que la glicoproteína que contiene
polifenoles del tabaco estimulaba la producción de IL-4 por
células Th2 murinas, lo que explica el aumento
Formación de IgE (Baum et al., 1990). En ratones, la
transglutaminasa de próstata intradérmica estimula una
respuesta IgE prolongada (Francus et al., 1983).
En otros experimentos, Schwartz et al. (1982) y
Schwartz y Middleton (1984) describieron el efecto de la quercetina
y varios otros flavonoides sobre la generación y función efectora de
linfocitos citotóxicos. Cierto
flavonoides inhibidos en una concentración dependiente de man-
ner la generación de linfocitos citotóxicos en murinos
La adición de Cu bloqueó la inhibición observada
sólo por ciertos flavonoides, lo que demuestra que la química
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
lación de cationes divalentes como Cu 2 1 no puede explicar la
acción de todos los flavonoides en estos sistemas.
Yamada y col. (1989) encontraron que el glucosido de flavanona,
plantagósido, inhibía la respuesta inmune in vitro de las células del
bazo de ratón a los glóbulos rojos de oveja de una manera
dependiente de la concentración. El plantagósido también inhibió
la respuesta proliferativa de las células del bazo BALB / c al
mitógeno de células T concanavalina A, pero no tuvo ningún efecto
sobre la actividad mitógena del lipopolisacárido o la
fitohemaglutinina, lo que demuestra que los dos últimos
mitógenos probablemente usan vías de activación que son
insensible a este flavonoide en particular. Plantagoside es un a- inhibidor
de manosidasa, y es de interés que otro inhibidor de manosidasa,
swainsonina, podría restaurar la función inmunológica en ratones
inmunosuprimidos (Hino et al., 1985; Kino et al., 1985).
El perfil inmunofarmacológico de un flavonoide único
ha sido descrito por Li et al. (1991). Baohuo- lado-1
(3,5,7-trihidroxi-4 9- metoxi-8-prenilflavona-3-
O- a- L- ramnopiranósido) significativamente suprimido
quimiotaxis de neutrófilos humanos, transformación de linfocitos
inducida por mitógenos, cultivo de linfocitos mixtos, actividad
citotóxica de células NK y síntesis de IL-2 (línea celular leucémica
Gibbon MLA-144); este efecto fue dependiente de la concentración
y no fue causado por la citotoxicidad directa del compuesto. El
trabajo adicional de Li y colaboradores (1990) reveló que el
baohuosido también tenía efectos citotóxicos y citoestáticos en seis
líneas de células cancerosas acompañadas de inhibición de la
síntesis de ADN y ARN, pero no de la síntesis de proteínas.
En ratones tratados con los glicósidos de flavonol, mauritanina y
miricitrina, las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado al
dinitrofluorobenceno, pero no a los glóbulos rojos de oveja, se
redujeron en ratones sometidos a carcinogénesis en dos etapas
iniciada con 7,12-dimetilbenz [a ] antraceno (DMBA) seguido de
promoción con TPA (Takeuchi et al., 1986; Yasukawa et al., 1990).
Curiosamente, los efectos de los derivados flavonoides sobre la
inflamación inducida por TPA (Yasukawa et al., 1989) fueron
aproximadamente paralelos a sus actividades inhibidoras sobre la
promoción de tumores en ratones (Yasukawa et al., 1990).
Gerritsen y col. (1995) describieron el efecto inhibidor de la
apigenina sobre las respuestas de hipersensibilidad de tipo
retardado en ratones y en el edema de pata de rata inducido por
carragenina.
La silimarina aumentó significativamente la respuesta de los
linfocitos de sangre periférica en pacientes con cirrosis
alcohólica a la estimulación con concanavalina A y
fitohemaglutinina A, mientras que disminuyó la citotoxicidad
celular dependiente de anticuerpos, la actividad de las células
NK y redujo el porcentaje de T8. 1 células en la sangre periférica
(Lang et al., 1988). Este grupo de investigadores también
examinó el efecto de la silimarina sobre la actividad de
superóxido dismutasa (SOD) de eritrocitos y linfocitos de pa-
principalmente tras la exposición in vitro a silimarina, así como aumentar el grado de fosforilación de la tirosina de proteínas
después de la administración oral de 210 mg al día. en fibroblastos de embrión de pollo normal y en embrión de pollo
691
McCabe y Orrenius (1993) informaron que la genisteína
inducía la apoptosis en un subconjunto de timocitos humanos
(CD3 2, CD4 1, CD8 1), sensible a la apoptosis inducida por
glucocorticoides. La herbimicina, un inhibidor de la PTK como
la genisteína, no logró inducir la apoptosis en estas células, lo
que llevó a los investigadores a concluir que el efecto inhibidor
de la genisteína sobre la PTK no podía explicar su acción
apoptótica. Más bien, la actividad de la genisteína como
inhibidor de la topoisómeras II posiblemente podría explicar su
efecto inductor de apoptosis.
Es evidente a partir de los hallazgos resumidos anteriormente.
que los flavonoides podrían tener principalmente efectos inhibidores, pero
también algunos estimulantes, sobre los linfocitos T. Estos hallazgos requieren una
mayor aclaración y pueden derivar de diferentes mecanismos de acción, como la
unión a proteínas,
interferencia del sitio activo o efectos antioxidantes.
Descargado de
B. Linfocitos B
Reticulación de inmunoglobulina de membrana de células B (J),
el receptor del antígeno de las células B, inicia la señal para la
activación y maduración de las células B. La activación de los
linfocitos B, como la activación de las células T, se acompaña de la
pharmrev.aspetjournals.org
fosforilación de la tirosina en determinadas proteínas de las células
B (Campbell y Sefton, 1990; Gold et al., 1990; Lane et al., 1991;
Yamanashi et al., 1991) . La agregación de células B inducida por
ligandos del MHC de clase II se acompaña de fosforilación de
tirosina (Fuleihan et al., 1992). Para estudiar la posibilidad de que I
entrecruzamiento en células B se acople a la activación de PLC
ción y Ca 2 1 movilización secundaria a la activación de un
PTK, Cambier y col. (1991) examinaron la capacidad de los
por invitado el 20 de septiembre de 2011
inhibidores de PTK genisteína y herbimicina para inhibir la
activación de estas respuestas. Cada inhibidor redujo el Ca
dependiente de I 2 1 respuesta, pero la concentración de genisteína
utilizada fue alta (60 metro g / ml). Carter y col. (1991b) también
mostró que la genisteína inhibía el aumento de Ca intracelular de
linfocitos B 2 1 y generación de trifosfato de inositol mediante PLC
activado en células activadas por el complejo CD19 / CR2.
Cumella y col. (1987) encontraron que la quercetina, pero no
taxifolina (dihidroquercetina), inhibió la secreción de inmunoglobulina
estimulada por mitógenos de IgG, IgM e IgA
isotipos in vitro con un CI 50 de aproximadamente 30 metro M para
cada isotipo. En estudios de precursores de células B humanas,
Uckun y col. (1991a) encontraron que la ligadura del receptor de IL-7
con IL-7 humana recombinante causó un aumento de la
fosforilación en la tirosina de múltiples proteínas de sustrato,
estimuló el recambio de fosfatidilinositol con un aumento
IP 3 generación (activación de PLC), y también síntesis de
ADN. La genisteína anuló eficazmente la tirosina quinasa
actividad y el consiguiente aumento de la PI 3. Curiosamente,
el inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa, por lo que
ortovanadato de sodio, productos de fosforilación de proteína
tirosina sostenidos permitidos tras la exposición de las células
692 MIDDLETON ET AL.
fibroblastos transformados por el virus del sarcoma de Rous (Van
Wart-Hood et al., 1989).
Un ejemplo de fosforilación y desfosforilación simultáneas
en curso se ve en los experimentos de Carter et al. (1991a), que
estudió la fosforilación de tirosina de PLC- gramo 1 en células
linfoblastoides L4B. De 0 a 30 min, hubo una clara evidencia de
fosforilación seguida de desfosforilación de varias proteínas
celulares. Estos investigadores también estudiaron los
inhibidores de PTK genisteína, tirfostina y herbimicina.
Descubrieron que la genisteína reducía el aumento del Ca
citosólico 2 1 en linfocitos B después de la ligadura de IgM de
membrana y también observó la dependencia de PTK de la
activación de PLC. El recambio de PI aumentó el Ca citosólico 2 1 y
proliferación según lo observado por Lane et al. (1990). En
concentraciones no citotóxicas, la genisteína inhibió la
activación del virus de Epstein Barr (VEB), según lo
determinado por la inducción del antígeno temprano (EA) del
VEB y del ARNm de BZF1 temprano del VEB y su producto
proteico ZEBRA, en la línea celular de linfoma de Burkitt Akata
estimulada con antígeno IgG (Daibata et al., 1991). La inducción
estimulada por promotores tumorales de la expresión de EA en
células linfoblastoides portadoras del genoma del VEB (células
Raji) y los efectos de los flavonoides fueron estudiados por
Oka- moto et al. (1983). La quercetina (y el retinol) inhibieron
eficazmente la expresión de EA mientras a- la naftoflavona, un
flavonoide sintético, tuvo un efecto más débil. Varios otros
flavonoides naturales estaban inactivos. Como describen Polke
et al. (1986), y de acuerdo con las observaciones de Trevillyan
et al. (1990) con células T, ciertos flavonoides inhibieron la
expresión potenciada de los receptores de IL-2 y la secreción
de inmunoglobulina estimulada por TPA a partir de sublíneas
de una línea de células B humanas inmortalizadas con EBV.
En estudios de activación de PAF de una línea celular
linfoblastoide B humana positiva para EBV, Kuruvilla et al.
(1993) observaron que la genisteína inhibía la incorporación
inducida por PAF de 32 P en PI y disminuyó la generación de
fosfatos de inositol y Ca intracelular 2 1. Además, la inducción
de la expresión del protooncogén, c-fos,
se redujo sustancialmente.
C.Células asesinas naturales
El ácido flavónico acético, un flavonoide sintético, exhibió
actividad antitumoral in vivo dependiente de la dosis contra ciertos
tumores sólidos en ratones. Este compuesto aumentó la actividad
de las células NK murinas in vivo a través de la inducción de
interferón a síntesis (Hornung et al., 1988a, b). Las células del bazo
de los ratones tratados con flavona ácido acético demostraron una
rápida expresión de interferón a ARNm (Hornung et al., 1988b). El
efecto del ácido acético de la flavona fue selectivo, ya que no hubo
regulación al alza del ARNm esplénico para interferón. B, Se detectó
IL-1 o IL-2 después de la administración de ácido flavónico acético
(Mace et al., 1990). El ácido flavónico acético también exhibió
actividad antitumoral a través de su capacidad para causar cierre
vascular en tumores. Este efecto se atribuyó a la rápida inducción
de TNF; El pretratamiento con anticuerpos anti-TNF anuló el efecto
sobre la expresión de TNF.
(Mahadevan et al., 1990; Pratesi et al., 1990). Una breve
informe (Wleklik et al., 1987) sugirió que los ratones tratados
con amentoflavona o quercetina desarrolló un contenido
sérico medible de interferón. La actividad antitumoral
(Verma et al., 1988) y antiviral (Selway, 1986) de los
flavonoides naturales podría atribuirse a las propiedades
inmunomoduladoras de los interferones inducidos con el
aumento asociado de la función de las células NK.
Actividad citocida de células NK contra K562 sensible a NK
y las células diana tumorales U937 se acompañaron de un aumento
temprano de la incorporación de 32 P en PI, lo que sugiere la activación de la
fosfolipasa C (Steele y Brahmi, 1988). Quercetina (100 metro M) inhibió
profundamente el aumento del metabolismo del PI y también inhibió la
actividad destructora. Ng y col. (1987) estudió el Ca 2 1- Dependencia de la
actividad citotóxica de linfocitos T y células NK usando quercetina y Ca 2 1
antagonistas del canal. La citólisis podría inducirse mediante
estimulación simultánea con TPA y el ionóforo A23187, lo que
Descargado de
sugiere que la activación de la PKC está implicada. La
quercetina inhibió el Ca 2 1- muerte dependiente posiblemente a
través de su acción sobre PKC (Graziani et al., 1981; Gschwendt
et al., 1983; Ferriola et al., 1989).
Aquí, nuevamente, los flavonoides parecían tener opuestos
pharmrev.aspetjournals.org
comportamiento. Sin embargo, una acción estimulante indirectamente
a través de la síntesis de interferón podría distinguirse de una acción
inhibidora sobre la actividad citotóxica de las células NK. Diferentes
concentraciones de flavonoides y / o diferentes condiciones podrían
explicar los resultados aparentemente opuestos.
D. Macrófagos y monocitos
Relativamente pocos estudios sobre el efecto de los flavonoides sobre la ación por
por invitado el 20 de septiembre de 2011
han aparecido la función de los macrófagos. Generación oxirradical
monocitos de sangre periférica fueron suprimidos por
catequina como lo señalaron Berg y Daniel (1988). Un
derivado lipofílico sintético, 3-palmitoil- ( 1) - catequina,
aumentó la actividad fagocítica de las células de Kupfer de
cobaya in vivo según Piazza et al. (1985).
La síntesis de IL-2 y LTB 4 por periférico humano
Las células mononucleares sanguíneas fueron estudiadas por Atluru et al.
(1991). A una concentración no citotóxica, la genisteína inhibió
la proliferación celular inducida por fitohemaglutinina A
y formación de IL-2. Esta isoflavona también bloqueó la LTB 4
generación en células estimuladas por A23187, mientras que H-7, un pro-
inhibidor de teína quinasa C, no tuvo ningún efecto. LTB 4 La formación
de exudados intrapleurales inducidos por carragenina en ratas fue
reducido por inyección intraperitoneal de quercetina y
quercitrina, pero no por apigenina o luteolina, las cuales
carecen de un grupo hidroxilo de 3 posiciones (presente
en quercetina). La baicaleína, el componente principal
del remedio tradicional chino Quing-Fe-Tang (Seihai-to),
también era un inhibidor bastante potente de la al-
veolar macrófago LTB 4 síntesis y quimioluminiscencia
dependiente de lucigenina (Tanno et al., 1988). Shapira et
hombre monocitos. Los experimentos preliminares mostraron que
TNF- a expresión génica en humanos periféricos normales
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
monocitos sanguíneos fue inhibida por quercetina (Nair et al.,
1997).
Fosforilación de proteína tirosina y Ca 2 1 La movilización por leucocitos mononucleares (Patarroyo y Jondal, 1985). Los
reticulación del receptor Fc en la línea celular de leucemia
monocítica THP-1 se redujo de una manera dependiente de la
concentración por los inhibidores de PTK genisteína,
herbimicina y erbstatina (Rankin et al., 1993). Sin embargo, la
concentración de genisteína utilizada fue muy alta (370 metro METRO).Endocitosis en la línea celular promonocítica humana
Estimulación con mitógenos de mononucleares mixtos bovinos. La THP-1 fue inhibida por genisteína que
proliferación de células claras, síntesis de IL-2 y LTB 4 la
producción fueron inhibidas por la genisteína (Atluru y
Gudapaty, 1993). La fosforilación de PTK p56 lck
también se inhibió, y la genisteína superó el efecto de
aumento de la mitogénesis de la IL-2 agregada, lo que
implica un efecto del flavonoide en el resultado de la
interacción IL-2-IL-2R.
Como lo demostraron Geng y colaboradores (1993), la activación
de PTK es necesaria para la inducción de LPS y la liberación de
citocinas como IL-1. B, IL-6 y TNF- a de monocitos de sangre
humana. El aumento de más de 10 veces en el ARNm de estas
citocinas fue bloqueado en un 80% por genisteína (37 metro METRO);
Asimismo, se inhibió la síntesis de proteína IL-6 y la bioactividad.
Significativamente, la genisteína también redujo la activación del
factor nuclear inducida por LPS X B, un factor de transcripción
involucrado en la expresión de genes de citocinas que incluyen IL-6
y TNF- a, ilustrando una vez más una interacción flavonoide-gen
potencialmente muy importante.
De Whalley y colaboradores (1990) demostraron que
fisetina y quercetina fueron potentes inhibidores (IC 50, 1-2
metro M) de modificación de macrófagos de lipopro-
teínas (LDL). Los flavonoides aparentemente modulaban la
oxidación de LDL estimulada por macrófagos, posiblemente a
través de la inhibición de la generación de hidroperóxidos
lipídicos. Curiosamente, los compuestos flavonoides también
fueron muy activos en la conservación de la a- contenido de
tocoferol de LDL, y retrasaron el inicio de la peroxidación
lipídica mensurable. Los fenólicos del vino diluidos eran
antioxidantes tan activos como 10 metro M quercetina (Frankel
et al., 1993). El mecanismo de acción preciso de los flavonoides
para inhibir la oxidación de LDL es incierto, pero pueden
reducir la formación o liberación de radicales libres en los
macrófagos o proteger la a- tocoferol en LDL por oxidación por
complejación de metales y captación de radicales. La
protección de las líneas de células linfoides contra el estrés
peroxidativo inducido por LDL oxidada se ha demostrado
utilizando una combinación de a- tocoferol, ácido ascórbico y el
glucósido de quercetina, rutina (Negre-Salvayre et al., 1991a,
b). Más recientemente, estos investigadores (Negre-Salvayre y
Salvayre, 1992) concluyeron que la quercetina y la rutina en
concentraciones bajas eran eficaces para prevenir la acción
citotóxica de las LDL oxidadas en las líneas de células linfoides
irradiadas con UV. Los flavonoides con propiedades
antioxidantes también pueden proteger contra la linfotoxicidad
de las lipoproteínas plasmáticas oxidadas (Cathcart et al.,
1985). Los flavonoides también pueden actuar como el ácido
ascórbico, que se ha demostrado que reacciona con los
radicales tocoferilo y regenera el tocoferol (Bendich, 1990).
693
La quercetina inhibió significativamente la agregación / adhesión celular
inducida por 12,13-dibutirato de forbol en humanos.
autores atribuyeron el efecto de la quercetina a la inhibición
de las ATPasas celulares, pero también es posible que el
efecto de la quercetina se deba a su actividad como
inhibidor de LO y / o PKC.
simultáneamente inhibió la fosforilación de tirosina de
varias proteínas celulares (Ghazizadeh y Fleit, 1994).
E. Mastocitos y basófilos
Los mastocitos juegan un papel central en la patogenia
enfermedades como asma alérgica, rinoconjuntivitis,
de la urticaria, anafilaxia y mastocitosis sistémica; ellos
también pueden ser actores importantes en otros trastornos
inflamatorios crónicos como la enfermedad inflamatoria
Descargado de
intestinal y la artritis reumatoide (Galli, 1993; Theoharides,
1996). Los mastocitos también pueden participar en afecciones
inflamatorias estériles exacerbadas por el estrés, como
dermatitis atópica, cistitis intersticial, síndrome del intestino
irritable, migrañas y esclerosis múltiple (Theoharides,
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1996). Los basófilos, el “equivalente” circulante de los
mastocitos tisulares, ahora se consideran células importantes
en la patogenia de las reacciones alérgicas de fase tardía (Le-
manske y Kaliner, 1988; Grant y Li, 1998).
La proliferación de mastocitos está regulada de manera importante.
principalmente por el factor de células madre, un ligando para el receptor
c-kit (Galli, 1993). Los primeros trabajos de Nagai y colaboradores (1975)
mostraron que la baicaleína y algunos de sus derivados podrían inhibir la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
proliferación de mastocitos. Nagai y col. (1995) mostraron más tarde que la
genisteína inhibía la liberación de histamina inducida por el factor de células
madre de los mastocitos peritoneales de rata.
En los primeros experimentos, Moss et al. (1950) describió
inhibición de la anafilaxia en cobayas tratados con catequina.
La quercetina (por administración oral) podría inhibir
sustancialmente el desarrollo de broncoconstricción en
conejillos de indias sensibilizados desafiados con antígeno en
aerosol (Dorsch et al., 1992). También se encontró que la
silibina inhibe el choque anafiláctico en ratas sensibilizadas al
ovalbumin (Lecomte, 1975).
Tanto los mastocitos como los basófilos poseen alta afinidad
receptores de IgE (Fc mi RI) en sus membranas plasmáticas. La
reticulación de estos receptores es esencial para desencadenar
la secreción de histamina y otros mediadores preformados
asociados a los gránulos y para iniciar la generación de
mediadores derivados de fosfolípidos recién formados (Galli,
1993). Se ha demostrado que varios flavonoides en varios sistemas
inhiben este proceso secretor (Middleton,
1986). La evidencia definitiva de la regulación de la secreción de
flavonoides fue proporcionada por primera vez por Fewtrell y
Gomperts (1977a, b) en estudios de la secreción de histamina de
obtenido en el lanzamiento de B- glucuronidasa de leucocitos
de conejo estimulados (Bennett et al., 1981). Quercetina
694 MIDDLETON ET AL.

Se descubrió que el kaempferol y la miricetina inhiben la
liberación de histamina de mastocitos de rata. La floretina
también demostró ser un inhibidor eficaz de la liberación de
histamina (Grossman, 1988). Middleton y col. (1981, 1982)
llevaron a cabo un examen del efecto de varios flavonoides
naturales sobre la secreción de histamina de basófilos
humanos. La quercetina inhibió la liberación de histamina de
basófilos humanos estimulada por antígenos (Middleton et al.,
1981) de una manera dependiente de la concentración y tuvo
un inicio de acción instantáneo. Este efecto no se vio
significativamente afectado por el aumento de Ca extracelular 2 1
concentraciones o por teofilina, lo que sugiere que la inhibición
no fue un proceso cíclico dependiente de AMP.
Experimentos posteriores revelaron relaciones
estructura-actividad críticas que gobiernan el efecto flavonoide agonistas sugiere fuertemente que existe una vía final común
sobre la liberación de histamina inducida por antígenos
(Middleton y Drzewiecki, 1982). La actividad inhibidora se
asoció con las siguientes características estructurales: un grupo
sorprendentemente, la quercetina puede inhibir otro estímulo más de la
liberación de histamina de basófilos, es decir, el factor de liberación de
histamina (Ezeamuzie y Assem, 1984). La naturaleza del estímulo para la
liberación de histamina y la estructura de flavonoides específicos parecen
determinar si un compuesto en particular ejercería actividad inhibidora.
Parece que los flavonoides activos eran generalmente aquellos compuestos
con una conformación plana (Cody et al., 1988). Los resultados sugirieron
que cada uno de los secretogogos puede utilizar una vía diferente de
activación celular (transducción de señales) y que estas vías pueden ser
diferencialmente sensibles a la acción de flavonoides particulares. La
efecto de la quercetina para inhibir uniformemente la hista-
La secreción de minas estimulada por una variedad de
utilizada por cada uno de estos agonistas que es sensible a la
quercetina y otros flavonoides estructuralmente apropiados.
Estimulación de Ca 2 1- proteína fosforilada dependiente

Descargado de
ceto C4, un doble enlace insaturado en la posición C2-C3 en el gramo-
Durante la exocitosis inducida por secretogogo en mastocitos
anillo de pirona y un patrón apropiado de hidroxilación en el de rata fue descrita por Sieghart et al. (1978) y Theoharides et
anillo B. Estas características eran casi idénticas a las al. (1981). Mastocitos peritoneales de rata purificados, que se
identificadas para otras actividades inhibidoras. Los glucósidos habían marcado con 32 P y luego estimulado por la adición del
flavonoides, rutina y naringina, estaban inactivos, al igual que compuesto 48/80, dio como resultado la fosforilación de cuatro

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las flavanonas (enlace C2-C3 reducido), taxifolina y hesperetina. proteínas de pesos moleculares aparentes de 78.000, 68.000,
Morin, catequina y cianidina también estuvieron inactivas. Los 59.000 y 42.000. La fosforilación de las proteínas con pesos
compuestos polimetoxilados como la nobiletina y la moleculares aparentes de 68.000, 59.000 y 42.000 fue evidente
tangeretina mostraron menor o ninguna actividad inhibidora 10 s después de la adición de 48/80; fosforilación del mol. peso
contra la liberación de histamina inducida por antígenos (en Sin embargo, 78.000 proteínas no fueron evidentes hasta 30 a
comparación con su actividad como inhibidores de la activación 60 s después de la adición del secretogogo. Estos experimentos
de linfocitos (Mookerjee et al., 1986). La Figura 1 muestra las indicaron claramente que la exocitosis de los mastocitos estaba
estructuras de algunos flavones-3. Es importante señalar que, asociada con la fosforilación de ciertas proteínas, mientras que

por invitado el 20 de septiembre de 2011

si bien la quercetina, el kaempferol y la miricetina eran la recuperación de la secreción estaba relacionada con la
potentes inhibidores de la liberación de histamina de los fosforilación de una proteína única. El mismo grupo de
mastocitos peritoneales de rata, la morina no lo era. (1999) investigadores (Theoharides et al., 1980) demostró entonces
demostraron que los mismos flavonoles podrían inhibir la que el “estabilizador de mastocitos”, fármaco antialérgico,
secreción e inducir la maduración de las células de leucemia cromoglicato de disodio (cromolín), que está estructuralmente
basófila de rata (RBL), una acción ausente solo cuando se usaba relacionado con los flavonoides (Fig. 2), promovió la
morina. La adición de un solo grupo hidroxilo en la posición 2 9 incorporación de fosfato radiactivo en una única proteína de
( se muestra en un cuadrado) parece ser suficiente para evitar mastocitos de rata con un peso molecular aparente de 78.000.
que inhiba la secreción de mastocitos. Este grupo hidroxilo El curso del tiempo y la dependencia de la dosis de la
puede interactuar con el oxígeno en la posición 1, formando fosforilación de esta proteína fueron muy similares a la
una estructura cíclica que posiblemente interfiera con algún inhibición de los mastocitos.
evento biológico clave. secreción (Theoharides et al., 1980). Este hallazgo pro-
Se realizaron más estudios para determinar el efecto de los flavonoides Brindó una idea del mecanismo de inhibición por cromolín de la secreción de
sobre la liberación de histamina de basófilos estimulada por diferentes mastocitos desencadenada por un estímulo inmunológico, IgE anti-rata. En
desencadenantes: 1) anti-IgE o concanavalina A (agentes liberadores de experimentos posteriores, estos autores señalaron brevemente que la
histamina dependientes de IgE); 2) el péptido quimioatrayente, f-MetLeuPhe quercetina y el kaempferol (10 metro M), inhibidores conocidos de la
o el éster de forbol promotor tumoral, TPA (tanto el f-MetLeuPhe como el secreción de histamina de mastocitos de rata, también aumentaron la
TPA son agentes liberadores de histamina dependientes del receptor, incorporación de fosfato radiactivo en una única banda de proteína con un
independientes de IgE); y 3) el catión divalente ionóforo A23187 (evita los peso molecular aparente de 78.000 (Sieghart et al.,
procesos dependientes del receptor y transporta Ca 2 1 directamente en el
citoplasma). Los resultados mostraron que el efecto liberador de histamina 1981). Recientemente, el mismo grupo de investigadores (Cor-
de cada uno de estos secretogogos podría ser inhibido por algunos, pero no reia et al., 1998) demostró que el mastocito de 78 kDa
todos, de los 11 flavonoides que representan 5 clases químicas diferentes
(Middleton y Drzewiecki, 1984). No
mayr et al., 1992), que recientemente se ha demostrado que regulan la
transducción de señales mediante el acoplamiento de la superficie celular
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
al citoesqueleto (Tsukita et al., 1997). Se demostró que la fosforilación
de esta proteína tiene lugar mediante una isoenzima PKC
independiente del éster de calcio y forbol (Wang et al., 1999). Más
recientemente, se clonó esta fosfoproteína de 78 kDa y se demostró
que era idéntica a la moesina (Theoharides et al., 2000); Además, se
demostró que su fosforilación por cromolina indujo algún cambio
conformacional que permitió la unión covalente a la actina y resultó en
un agrupamiento preferencial alrededor de los gránulos secretores de
los mastocitos, lo que posiblemente les impidió experimentar exocitosis
(Theoharides et al., 2000). Debido a su aparente participación en la
inhibición de los mastocitos, esta proteína también se denominó
“Agente inhibidor de la degradación de la MAst CEll, MACEDONIA
(Theoharides,
1996). La posible participación del citoesqueleto en la acción inhibidora de la
quercetina también fue sugerida por el hallazgo de que bloquea la liberación
de histamina inmunológica inducida por agua pesada de los basófilos. De
hecho, el aug-
efecto menting de D 2 O en la liberación de histamina de basófilos
inducida por antígenos (Gillespie y Lichtenstein, 1972), que
es presumiblemente debido a un efecto de D 2 O en el ensamblaje
de microtúbulos, fue bloqueado por quercetina (Middleton et al.,
1981), lo que sugiere un efecto del flavonoide sobre elementos
citoesqueléticos. También se informó que la fosforilación de
moesina se produce sólo en treonina-558, el dominio de unión de
actina de los extremos carboxilo, durante la activación de trombina
de las plaquetas humanas (Nakamura et al., 1995).
Una pregunta aún sin resolver es qué componente celular en los
mastocitos activados o basófilos interactúa primero con el
cromoglicato o los flavonoides activos para inhibir el proceso
secretor. Fewtrell y Gomperts (1977b) y Middleton et al. (1981)
demostraron que solo los mastocitos activados o los basófilos
activados se veían afectados por la quercetina y otros flavonoides
inhibidores (es decir, las células no estimuladas podían exponerse
a los flavonoides, lavarse y, posteriormente, mostrarse que
reaccionaban normalmente a un secreto-gogue con liberación de
histamina.) Fewtrell y Gomperts (1977b) también observaron que el
pretratamiento de mastocitos de rata con cromolín (30 metro M)
durante 30 min abolió por completo la inhibición normalmente
observada en la exposición posterior a la quercetina (30 metro M),
añadido junto con el antígeno. Este hallazgo sugirió que el
cromoglicato y la quercetina actuaron en el mismo sitio molecular
o en un sitio molecular estrechamente asociado. La posible
naturaleza de ese sitio podría haber sido aclarada por los
experimentos de Pecht y colaboradores que describieron en detalle
una proteína de unión a cromolín aislada de células RBL cultivadas,
pero no de células no basófilas (Mazurek et al., 1980, 1982, 1983). ,
1984). Sin embargo, este trabajo tenía ciertos inconvenientes: 1) el
cromolín no inhibe la secreción de RBL, lo que sugiere que el sitio
de unión del cromolín del RBL puede ser irrelevante; y 2) esta
proteína de unión aparentemente constituía un canal de calcio,
mientras que el cromolín puede inhibir la secreción de mastocitos
inducida por 48/80
la proteína puede ser la enzima nucleósido difosfato kilal., 1988). Marone y col. (1980) encontraron que la hisnasa de
basófilos (Martin et al., 1995). La liberación de tamina fue inhibida por el ácido eicosatetrainoico, un
695
Los basófilos podrían estar expuestos a la quercetina (50 metro M) por 30
min y se lavó dos veces, se resuspendió y luego se encontró que
respondía normalmente al antígeno con liberación de histamina.
Sin embargo, si se iniciaba la reacción secretora de histamina y se
agregaba un flavonoide activo como la quercetina a los 2, 5, 10 o
15 minutos después de la adición del antígeno, en cada momento
se producía un cese inmediato de la liberación adicional de
histamina ( Middleton y col., 1981). Estas observaciones indicaron
que la activación antigénica de los basófilos dio como resultado la
generación de una sustancia o sustancias sensibles a los
flavonoides, cuya interacción con el flavonoide alteró notablemente
el resultado del proceso de activación. Se desconoce la naturaleza
de las sustancias que reaccionan a los flavonoides.
Otra evidencia sugirió que la calmodulina puede estar
involucrado en el mecanismo de secreción de histamina a
partir de gránulos de mastocitos y basófilos (Marone et al.,
1986). Por tanto, es de interés que la quercetina pareciera
Descargado de
interactuar con el Ca 2 1- complejo de calmodulina con la
inhibición resultante de Ca 2 1- actividades dependientes,
incluidos los efectos de los promotores de tumores (Nishino et
al., 1984a, b, c).
Ternatin (5,4 9- dihidroxi-3,7,8,3 9- tetrametoxi-fla-
pharmrev.aspetjournals.org
vone), aislado en 1989 de las flores de Egletes viscosa, fue
encontrado por Souza et al. (1992) para ser un inhibidor
bastante potente de la piel cutánea pasiva dependiente de IgE
anafilaxia en ratones y también para reducir la gravedad de
la prueba de pleuresía con carragenina en ratas después de la
administración intraperitoneal.
En otros experimentos, Ogasawara et al. (1986) de
inhibición descrita de H inducida por anti-IgE 2 O 2 generación y
por invitado el 20 de septiembre de 2011
liberación de histamina basófila humana por quercetina,
apigenina y taxifolina. Los tres flavonoides inhibidos
la generación de H 2 O 2, pero solo la quercetina y la apigenina
inhibieron la liberación de histamina inducida por anti-IgE. Estos re
Los resultados, junto con los datos descritos anteriormente, sugirieron
que la quercetina y la apigenina poseen las características estructurales
necesarias para la inhibición de la secreción de histamina, mientras que
los tres compuestos poseen características estructurales.
requerido para la inhibición de H 2 O 2 generación (Bors et al.,
1990).
Varios otros investigadores también han descrito inhi-
bición de la liberación de histamina de los mastocitos por
ciertos flavonoides (Ennis et al., 1980; Kubo et al., 1984;
Amella et al., 1985; Bronner y Landry, 1985; Grossman,
1988), incluidos algunos dímeros flavonoides estructuralmente
únicos como la amentoflavona (una biapigenina). Los mastocitos
contienen una alta concentración de ácido ascórbico, que se oxida
a especies de radicales libres en las células estimuladas (Ortner,
1980), lo que sugiere que puede funcionar como un eliminador de
radicales, protegiendo así contra el daño oxidativo de la membrana
durante la exocitosis. Los flavonoides también pueden actuar de
manera similar.
696 MIDDLETON ET AL.
inhibidor de LO único, y sugirió que algún producto derivado
de LO del metabolismo del ácido araquidónico puede ser
necesario para la liberación de histamina de basófilos.
Curiosamente, muchos flavonoides inhibidores de la liberación
de histamina también son buenos inhibidores de LO. Varios
flavonoides son inhibidores relativamente selectivos de 5-LO,
que inicia la biosíntesis de leucotrienos, considerados de
importancia en la liberación de mediadores, la inflamación y las
reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (Lewis y
Austen, 1984; Lewis et al. 1990). Cirsiliol (3 9, 4 9, 5-trihidroxi-6,7-dimetoxiflavona)
fue un potente inhibidor de LO y provocó una inhibición del
97% de la enzima parcialmente purificada a partir de células
RBL. A las 10 metro M, el compuesto provocó una supresión del menos eficaz en los mastocitos pulmonares humanos. La genisteína
99% de la liberación inmunológica de leucotrienos de
pulmón de cobaya sensibilizado sutilmente (IC 50, aproximadamente
0.4 metro M) (Yoshimoto y col., 1983). Almacén de mastocitos dérmicos
la citoquina proinflamatoria TNF- a en sus gránulos, que se
libera tras la activación de los mastocitos. TNF derivado de
mastocitos a puede inducir directamente la expresión de la
molécula 1 de adhesión leucocitaria endotelial, un evento
crítico en el desarrollo del proceso inflamatorio. Cromolyn, el
inhibidor de la desgranulación de mastocitos y bis-cromona
relacionado con flavonoides, bloqueó la inducción de la
molécula de adhesión de leucocitos endoteliales-1, al igual que
el antisuero contra TNF- a ( Klein y col., 1989). El papel de las
moléculas de adhesión en el reclutamiento de eosinófilos y
basófilos ha sido bien discutido por Bochner y Schleimer (1994).
Además, Gaboury et al. (1995) indicaron que la desgranulación
de mastocitos inducida por 48/80 inducía el rodamiento de
leucocitos dependiente de P-selectina. Según lo revisado por
Hamawy et al. (1994), las moléculas de adhesión actúan como
reguladores de la función de los mastocitos y basófilos; por
tanto, es importante que ciertos flavonoides también puedan
modular la expresión de moléculas de adhesión (Anné et al.,
1994; Gerritsen et al., 1995).
Se ha establecido la participación de la familia PTK de enzimas
quinasas en la liberación de histamina de los mastocitos
(Sagi-Eisenberg et al., 1984; Benhamou et al., 1990). Morita y col.
(1988) demostraron la participación de PKC en la secreción de
histamina de las células RBL. Además, el recambio de PI
dependiente de la tirosina quinasa y las respuestas funcionales en
la Fc mi La vía de señalización de RI fue estudiada en células de
leucemia basófila de rata RBL-2H3 por Deanin et al. (1991).
Recambio de PI inducido por antígeno, secreción de [ 3 H]
serotonina, rizado y polimerización de actina fueron inhibidos por
genisteína (100 metro METRO). Estos investigadores también
demostraron que la ortovanada, un inhibidor de la tirosina
fosfatasa, imitaba la estimulación del antígeno, un buen ejemplo
de los efectos opuestos de la fosforilación y la desfosforilación en
una función celular específica. Orthovanadate imitó a Fc mi Activación diferentes tipos de células.
R1 del PLC- gramo 1 en células RBL permeabilizadas al cambiar el
estado de la célula a una fosforilación de proteína tirosina
aumentada (Atkinson et al., 1993). Basado en estudios de
minado que tanto la fosforilación de tirosina de la cetina celular de la fosfolipasa A 2 y los procesos implicados en las proteínas Ca
y la activación de la PKC eran necesarios antes de la absorción. Sin embargo, O'Rourke et al. (1992) encontró que
diciones para la hidrólisis y exocitosis de fosfolípidos de inositol (Yamada et
al., 1992). Kawakami y colaboradores (1992) encontraron que la genisteína,
añadida a los mastocitos de la médula ósea de ratón sensibilizados antes
que el antígeno, inhibía la PTK
activación, IP 3 formación y liberación de histamina; Estos datos
apoyaron el concepto de que la activación de PTK pre
cede la activación del PLC.
Lavens et al. (1992) también estudiaron los efectos
de cuatro inhibidores diferentes de PTK sobre la liberación de histamina
dependiente de IgE de mastocitos y basófilos pulmonares humanos. La genisteína
inhibió la reacción inducida por anti-IgE.
arrendamiento de histamina de basófilos (IC 50, 8 metro M) pero fue
el glucósido, la genistina y otra isoflavona, la daidzeína, no
afectaron la liberación de histamina inducida por anti-IgE en
ninguno de los tipos de células. El efecto de la genisteína no
pareció deberse a la inhibición de la PKC porque no logró alterar la
Descargado de
liberación de histamina de los basófilos desafiados con PMA. Los
autores sugirieron que diferentes inhibidores de las PTK inhiben la
liberación de histamina dependiente de IgE de los mastocitos y
basófilos pulmonares humanos al afectar diferentes mecanismos
de transducción de señales en los dos tipos de células.
Ciertos flavonoides, en particular la quercetina, interfirieron con
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la actividad de las ATPasas de transporte de membrana,
incluida la Ca 2 1- ATPasa dependiente, que es uno de los
mecanismos celulares intrínsecos que mantienen bajos niveles
de Ca citosólico 2 1 concentraciones. Fewtrell y Gomperts (1977a)
encontraron una muy buena correlación entre la capacidad de
ciertos flavonoides para inhibir la secreción de histamina de
mastocitos de rata y la inhibición de Ca 2 1- actividad de ATPasa
dependiente. Sugirieron que el efecto de la quercetina para
por invitado el 20 de septiembre de 2011
inhibir la secreción de las células estimuladas se debía a su
efecto inhibidor sobre el Ca de la membrana plasmática. 2 1- ATPase.
Racker (1986) sugirió que las ATPasas de transporte de células
Las membranas son entidades estructurales independientes que constituyen
Tute las bombas de iones dependientes de ATP. Algunos
flavonoides, incluida la quercetina, inhiben la glucólisis aeróbica y
el crecimiento de ciertas células tumorales al modular el sistema de
transporte de ATPasa (Suolinna et al., 1974). La proteína de "unión
a cromoglicato" de las células RBL, la superficie celular Ca 2 1-
La ATPasa y la fosfoproteína de mastocitos de 78.000 de peso
molecular pueden estar unidas de alguna manera.
Basado en estudios recientes, Kilpatrick et al. (1995) contra
cluyó que el cromoglicato inhibía en los neutrófilos estimulados
el ensamblaje de una NADPH oxidasa activa, que es necesaria
para la generación de los tejidos que dañan los tejidos.
oxirradical O .2 . Ésta es una observación significativa que en
indica que el cromolín, que está estructuralmente relacionado con
los flavonoides, pueden tener diferentes mecanismos de acción en
Experimentos preliminares (Middleton y Foreman,
1984) mostró que los mastocitos de rata estimulados con
anti-IgE liberaban menos histamina y [ 3 Ácido h] araquidónico,
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
la quercetina inhibió la liberación de ácido araquidónico en células RBL
estimuladas por antígenos sin afectar los niveles de producción de fosfato de
inositol. El último hallazgo sugirió que la quercetina no tuvo ningún efecto sobre el
PLC en estos experimentos. El crecimiento de basófilos derivados de la sangre del
cordón umbilical humano fue inhibido por la baicaleína según Tanno et al. (1989),
una observación que sugiere que la estimulación del crecimiento celular
dependiente de citocinas es sensible a flavonoides seleccionados. Del mismo
modo, Alexandrakis et al. (1999) informaron que la quercetina, la miricetina y el
kaempferol, pero no la morina, inhibían el crecimiento y la secreción basal de las
células RBL e inducían la maduración.
F. Neutrófilos
El efecto inhibidor de los flavonoides sobre los procesos
secretores no se limita a los basófilos y mastocitos. Bennett y
col. (1981) y Showell et al. (1981) demostraron que varios
flavonoides eran capaces de inhibir la liberación estimulada de
enzimas lisosomales de neutrófilos de conejo. Además,
Schneider et al. (1979) y Berton y colaboradores (1980)
informaron que la quercetina inhibía la secreción de enzima
lisosomal inducida por concanavalina A a partir de leucocitos
polimorfonucleares de cobayas albino y voluntarios humanos
sanos; este flavonoide no tuvo ningún efecto sobre la unión de
la concanavalina A a los receptores de la membrana celular. La
rutina y la morina estaban inactivas, de acuerdo con los
hallazgos de los experimentos con basófilos humanos.
Inducción de fosforilación de tirosina por TNF- a en neutrófilos
humanos adherentes activados por mitógenos fue inhibida por
genisteína (Rafiee et al., 1995).
Los radicales libres de oxígeno y los intermediarios de
oxígeno reactivos no radicales liberados por los neutrófilos y
otros fagocitos se han implicado cada vez más en los
trastornos inflamatorios / inmunitarios (Fantone y Ward, 1982;
Ward et al., 1991). Se sabe que diferentes clases de flavonoides
eliminan los radicales libres de oxígeno (Bors et al., 1990). Los
flavonoides podrían afectar profundamente la producción de
intermediarios de oxígeno reactivos por los neutrófilos y otras
células fagocíticas. Esto se puede lograr mediante la
interferencia con NADPH oxidasa, una poderosa enzima
productora de oxidantes localizada en la membrana superficial
de los neutrófilos (Tauber et al., 1984). Los flavonoides también
podrían inhibir la mieloperoxidasa de neutrófilos (MPO), una
fuente de intermedios clorados reactivos (Pincemail et al.,
1988). El efecto de los flavonoides sobre la producción de
intermediarios de oxígeno reactivos por los neutrófilos se
analiza a continuación. La alteración por los flavonoides de la
producción de intermediarios de oxígeno activo por los
neutrófilos y otros fagocitos podría contribuir a la actividad
antiinflamatoria de estos compuestos.
Lee y col. (1982) examinaron el efecto de la quercetina en la
liberación de B- glucuronidasa de neutrófilos humanos
estimulados con zymosan opsonizado y encontró que la
quercetina inhibía la liberación de B- glucuronidasa, aunque el
efecto no fue fuerte. Sin embargo, estos autores encontraron
que el lanzamiento de [ 3 El ácido h] araquidónico de neutrófilos
preetiquetados también fue inhibido por la quercetina,
697
sugiriendo fuertemente un efecto inhibidor del flavonoide
sobre fosfolipasa A 2 y de acuerdo con los hallazgos de
Lanni y Becker (1985). De considerable interés es el
encontrar que la fosfolipasa A del líquido sinovial humano 2 C.A-
la actividad también fue inhibida por la quercetina in vitro; Los
retinoides como la retina, el retinol, el ácido retinico y el acetato de
retinol produjeron una inhibición similar del líquido sinovial humano.
fosfolipasa A 2. Estos investigadores también describieron
hibición del Ca 2 1- fosfolipasa A dependiente 2 preparación a
partir de plasma humano. La actividad enzimática en
Naja massambica mossambica veneno estaba igualmente
hibitado (Fawzy et al., 1988).
Los experimentos realizados por Busse y colaboradores
(1984) mostraron que la quercetina y la chalcona eran débiles
inhibidores de neutrófilos B- secreción de glucuronidasa estimulada por
zimosán opsonizado. Estos investigadores también describieron que la
quercetina y varios otros flavonoides eran inhibidores bastante eficaces de la
Descargado de
generación de anión superóxido estimulada por el zimosano opsonizado.
Long y col. (1981) encontraron que la quercetina tenía al menos tres efectos
separados sobre los leucocitos polimorfonucleares humanos: 1) inhibía el Mg 2
1- ecto-ATPasa dependiente en un nocom-
moda petitiva; 2) inhibió O 2 consumo, oxidación de glucosa
pharmrev.aspetjournals.org
y yodación de proteínas en células expuestas a op-
zimosán y TPA sonizados; y 3) inhibió el transporte del análogo
de glucosa no metabolizable, [ 3 H] 2-desoxiglucosa. Tordera y
col. (1994) evaluaron los efectos de 24 flavonoides, que se
informó que son antiinflamatorios, sobre la secreción de
enzimas lisosales y la liberación de ácido araquidónico en ratas.
neutrófilos. Amentoflavona, quercetagetina-7- O- glu-
coside, apigenina, fisetina, kaempferol, luteolina y quercetina fueron los
por invitado el 20 de septiembre de 2011
inhibidores más potentes de B- liberación de glucuronidasa y lisozima. Estos
flavonoides inhibieron significativamente la liberación de ácido araquidónico
de las membranas, y hubo una correlación entre la desgranulación y la
descomposición.
liberación de ácido acidónico (PLA 2 activación).
La quercetina inhibió la activación del peritoneal de conejo.
neutrófilos estimulados por f-MetLeuPhe, según se determina
midiendo la desgranulación y la formación de superóxido; la
quercetina también inhibió la fosforilación de tirosina, la
proteína quinasa activada por mitógenos y la fosfolipasa D
(Takemura et al., 1997). La fosforilación de la tirosina de la
proteína de los neutrófilos estimulada por factores
quimiotácticos fue disminuida por la genisteína (Rollet et al.,
1994), mientras que la toxina de la tos ferina bloqueó la
respuesta de fosforilación de la tirosina a f-MetLeuPhe.
La citocinesis de neutrófilos se acompaña de cambios en
Fluidez y polaridad de la membrana causada por el movimiento
de microfilamentos activos hacia el borde de ataque del
celular en movimiento. Curiosamente, fisetina, kaempferol, crisina,
El flavonol, la morina y la quercetina (en orden decreciente de
actividad) mejoraron la migración aleatoria y dirigida por
f-MetLeuPhe en neutrófilos murinos in vitro, mientras que
administrado por vía intraperitoneal en ratas reduce de una
manera dependiente de la dosis la migración de leucocitos al
698 MIDDLETON ET AL.
exudados pleurales inducidos por enina (Mascolo et al., 1988).
Este flavonoide también redujo la síntesis de PGE 2 y LTB 4 por las y una acetil transferasa en mastocitos, basófilos, eosino-
células inflamatorias, mientras que la apigenina y la luteolina
disminuyeron la acumulación de leucocitos y la PGE 2
síntesis, pero no LTB 4 formación. Estos resultados sugirieron que había
cierta estereoselectividad de flavonoides
inhibición de las vías CO y LO del metabolismo del ácido araquidónico.
La generación de leucocitos polimorfonucleares humanos por
quimioluminiscencia potenciada con luminol estimulada por zimosano
opsonizado, PMA y f-MetLe-uPhe fue inhibida en cada caso por silibina
(0,5-25 mg /
ml). No hubo ningún efecto sobre la fagocitosis o la respuesta a los
estímulos quimiotácticos (Minonzio et al., 1988). Baicaleína inhibió
polimorfonucleares humanos inducidos por ionóforos
leucocitos LTB 4 y LTC 4 síntesis y desgranulación con
acompañamiento B- liberación de glucuronidasa, todo en un
de manera no cíclica dependiente de AMP (Kimura et al., 1987). A partir
de estos diversos experimentos, queda claro que la acción de los
flavonoides sobre la liberación y el metabolismo del ácido araquidónico
es compleja y está relacionada con el tipo de célula y el estímulo de
activación.
G. Eosinófilos
La secreción de eosinófilos inducida por ionóforo A23187
de proteína cristal de Charcot-Leyden y proteína catiónica
eosinófila fue inhibida por quercetina, pero no por
taxifolina (dihidroquercetina), de una manera dependiente
de la concentración (Sloan et al., 1991). Por tanto, el
eosinófilo activado parece responder a estos flavonoides de
la misma manera que los basófilos y los mastocitos. Queda
por determinar si la desgranulación de eosinófilos
estimulada por otros estímulos inmunológicos o no
inmunológicos, como alérgenos o PAF, sería inhibida por
flavonoides seleccionados. La desgranulación de eosinófilos
estimulada por perlas recubiertas de IgA o IgG fue inhibida
por genisteína; al mismo tiempo, se redujo la cantidad de
varias proteínas fosforiladas y se inhibió la activación de
PLC (Kato et al., 1995).
H. Plaquetas
Además de su papel en la hemostasia y la trombosis, hay
pruebas considerables que implican a las plaquetas como
elementos celulares inflamatorios (Weksler, 1983; Metzger y
Page, 1998). Varios mediadores proinflamatorios se
Derivado de plaquetas, incluido el tromboxano A 2 y
serotonina, así como TGF- B, PDGF y metabolitos LO,
algunos de los cuales están implicados en la patogenia del asma
(Metzger y Page, 1998). Las plaquetas también son participantes
clave en la aterogénesis. La concentración de factor 4 plaquetario
aumenta en el plasma de los asmáticos alérgicos después de la
provocación bronquial con un antígeno específico, pero no con el
estímulo broncoconstrictor no inmunológico, la metacolina (Knauer
et al., 1981). El número de plaquetas en sangre puede disminuir en
pacientes que se someten a un desafío con alérgenos (Maestrelli et
al., 1990).
El factor activador plaquetario (PAF) es un mediador proinflamatorio bien
reconocido derivado del fosfato de membrana.
folípidos por la actividad enzimática de la fosfolipasa A 2
phils y células endoteliales. Activación acoplada al receptor PAF
ción de fosfolipasa C específica de fosfoinositido y
Se ha informado de la fosforilación de varias proteínas
celulares. Dhar y sus colegas (1990) utilizaron la genisteína
isoflavonoide para investigar la posible participación de la
tirosina quinasa en plaquetas estimuladas por PAF y la
relación entre la fosforilación de proteínas y la activación de
PLC. El PAF solo estimuló la actividad de PLC, medida por el
producción de PI 3. La genisteína (0,5 mM) disminuyó la actividad de PLC
estimulada por PAF para controlar los niveles. En esta concentración,
la genisteína también bloqueó la agregación plaquetaria estimulada por PAF. Además, la
genisteína también redujo la fosforilación de proteínas de mol inducida por PAF. peso
20.000 y 50.000. Tomados en conjunto, estos resultados sugirieron fuertemente que la
genisteína inhibía la PTK en una etapa temprana de la transducción de señales, dando
como resultado la inhibición (o asociada con la inhibición) de la PLC; esta acción podría, a
Descargado de
su vez, resultar en una disminución de la activación de PKC a través de la reducción de la
formación catalizada por PLC de
TROZO DE CUERO. Por tanto, los efectos combinados darían como
resultado una reducción de la fosforilación de proteínas. Sobre la base
de estos y otros experimentos, los autores concluyeron que la tirosina
pharmrev.aspetjournals.org
La fosforilación está involucrada en la activación de PLC
acoplada al receptor de PAF. Es tentador especular que puede
haber otros compuestos isoflavonoides o flavonoides, tanto
naturales como sintéticos, que podrían afectar el resultado de
estados patológicos estimulados por PAF.
A la luz de lo anterior, es de interés que varios
flavonoides significativamente (1-10 metro M) inhibió la
adhesión, agregación y secreción de plaquetas. Este tema ha
por invitado el 20 de septiembre de 2011
sido revisado en detalle (Beretz y Cazenave, 1988). Los efectos
de los flavonoides sobre las plaquetas se han relacionado con
la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico por el CO
(Corvazier y Maclouf, 1985). Alternativamente, ciertos
flavonoides son potentes inhibidores de la fosfodiesterasa de
AMP cíclico, y esto puede explicar en parte su capacidad para
inhibir la función plaquetaria. El efecto de flavonoides seleccionados sobre la
agregación / adhesión plaquetaria es similar a su efecto sobre la adhesión de
células mononucleares, como se describió anteriormente, y
es otro ejemplo de su capacidad potencial para regular la
expresión y actividad de moléculas de adhesión (Beretz et al.,
1982). La fisetina (a concentraciones relativamente altas)
inhibió completamente la agregación de plaquetas humanas
lavadas inducida por dos serina proteasas, trombina y
catepsina G (Puri y Colman, 1993). Los experimentos de Tzeng
et al. (1991) demostraron que varios flavonoides podrían actuar
como inhibidores de la formación de tromboxano, así como
como antagonistas del receptor de tromboxano.
Aunque la genisteína inhibió la agregación plaquetaria
y la secreción de serotonina, la fosforilación de tirosina
estimulada por la trombina sólo se vio afectada débilmente
(Nakashima et al., 1990). Por otro lado, esta isoflavona
gen y tromboxano A estable 2 análogos. Estos resultados indican que los
efectos de los flavonoides podrían depender de la
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 699

tipo de estímulo, así como el tipo de célula. Curiosamente, la
genisteína inhibió competitivamente la unión de
el estable tromboxano A 2 análogo U46619 a plaquetas lavadas.
Daidzeína, una isoflavona que carece de 5 posiciones
grupo hidroxilo, también era capaz de inhibir la unión de U46619,
aunque estaba inactivo como inhibidor de PTK (Nakashima et al.,
1990). La agregación plaquetaria inducida por U46619 también fue
antagonizada por fisetina, kaempferol, morina y quercetina. Se
sugirió que el efecto antiplaquetario de los flavonoides puede
explicarse tanto por la inhibición de la síntesis de tromboxano
como por el antagonismo del receptor de tromboxano (Tzeng et
al., 1991). Un papel de las tirosina quinasas en el control de Ca 2 1 La
entrada en plaquetas humanas estimuladas fue proporcionada por
Sargeant et al. (1993), quien informó que la fosforilación de
proteínas inducida por ADP y [Ca 2 1] aumento fueron bloqueados
por genisteína. La daidzeína no tuvo ningún efecto en ninguno de
los procesos, otro ejemplo más de diferencias notables en las
4 9, Se encontró que la 5,6,7-tetrametoxiflavanona reduce significativamente el
tiempo de tromboplastina parcial activada, mientras que no tiene ningún efecto
sobre el tiempo de protrombina o el tiempo de trombina. Este resultado sugirió
que este compuesto podría actuar para mejorar la coagulación sanguínea al
afectar posiblemente a los factores XII, XI, IX y VIII. Se encontró que varios
flavonoides (p. Ej., Baicaleína y oroxilina A) eran potentes inhibidores de NAD (P) H:
oxidorreductasa aceptor de quinona (Chen et al.,
1993). La mayoría de los anticoagulantes orales son inhibidores de esta
enzima y antagonizan la vitamina K. En consecuencia, los flavonoides
seleccionados pueden ser fármacos anticoagulantes potencialmente
útiles.
Hispidulina (4 9, 5,7-trihidroxi-6-metoxiflavona), una
flavonoide natural derivado de las partes de floración de Árnica
montana, inhibió la agregación plaquetaria humana
estimulada por monofosfato de adenosina, ácido
arquidónico, PAF y colágeno (Bourdillat et al.,

relaciones estructura-actividad. A través de los efectos sobre el
recambio de polifosfoinositidos, la genisteína atenuó el Ca inducido
por trombina 2 1 movilización en plaquetas humanas (Ozaki et al.,
1993). La fosforilación de proteínas inducida por la trombina no se
vio afectada por la genisteína, lo que sugiere que su actividad
inhibidora contra los polifosfoinosítidos no estaba relacionada con
Descargado de
1988). El potencial de este y otros flavonoides relacionados como
agentes antiplaquetarios útiles aún no se ha probado.
Expresión de la molécula de adhesión
El desarrollo de un proceso inflamatorio requiere
que las células endoteliales locales se activen y expresen

la inhibición de la tirosina quinasa. Murphy y col. (1993) encontró
que
California 2 1 movilización y afluencia, PI 3 generación y fosforilación
de varias proteínas plaquetarias de conejo que estimulan
Lactados por PAF fueron inhibidos por genisteína. Por otro lado,
mientras que la estimulación con a- trombina, ionomicina o TPA
mostraron un perfil de fosforilación de proteínas inhibible por
genisteína similar al inducido por PAF, las respuestas funcionales no
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moléculas de adhesión en su superficie; estos interactúan
con moléculas relacionadas en la superficie de los
leucocitos circulantes activados, que luego se adhieren
firmemente al endotelio y transmigran al sitio inflamatorio
(Aplin et al., 1998). Exposición de células endoteliales a
citocinas como IL-1, TNF a, interferón gramo, o LPS estimula
la expresión de ciertas moléculas de adhesión como la
molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). Gerritsen y

por invitado el 20 de septiembre de 2011

fueron inhibidas por genisteína. Las plaquetas humanas tratadas con
genisteína y expuestas a trombina sólo se inhibieron ligeramente con
respecto a la agregación y la liberación de serotonina. Sin embargo, el
aumento de Ca intracelular 2 1 la concentración se redujo
sustancialmente (Ozaki et al., 1993). La genisteína también inhibe
ited la vía del CO y la acumulación de IP 3 de una manera
dependiente de la concentración.
Robbins (1988) informó que las flavonas cítricas y Vaccinium
myrtillus ( Los antocianósidos del arándano inhibieron la
agregación plaquetaria en un estudio ex vivo. En estudios de
agregación plaquetaria humana, la epigalocatequina inhibió
moderadamente la agregación y la síntesis de tromboxano,
mientras que la gallocatequina-3- O- galato y epicatequina-3- O- galón-positiva de ICAM-1 en todos los tejidos, pero en un grado variable. La
tarde fueron bastante activos como inhibidores de H 2 O 2- lesión
inducida de células endoteliales (Chang y Hsu, 1991). En lo alto
concentraciones, la quercetina inhibió la agregación plaquetaria
porcina (Tomasiak, 1992). Finalmente, tenga en cuenta que la
genisteína inhibió significativamente la fosforilación de
fosfoinositido en plaquetas humanas estimuladas con un análogo
de endoperóxido, mientras que la flavona y la biocanina A no
tuvieron efecto (Gaudette y Holub, 1990).
col. (1995) demostraron que la apigenina (y varios otros
flavonoides) bloqueaban la expresión inducida por citocinas
de ICAM-1, molécula de adhesión de células vasculares-1 y
E-selectina en células endoteliales humanas. La apigenina
también demostró ser un agente antiinflamatorio activo en
el modelo de carragenina de pata de rata y en una prueba
de sensibilidad por contacto en ratones. Anné et al.
(1994) donde la quercetina inhibió la generación de
ICAM-1 en células endoteliales de la vena umbilical (HUVEC)
estimuladas con LPS, con la consiguiente reducción de la adhesión de
linfocitos a las células endoteliales. Panés et al. (1996) caracterizaron el
efecto de la apigenina sobre la expresión de ICAM-1 estimulada por TNF
en diferentes tejidos de rata in vivo. La apigenina bloqueó la regulación
naringenina, relacionada estructuralmente con la apigenina, no tuvo
ningún efecto, lo que indica relaciones significativas entre estructura y
actividad.
Como se señaló con otros procesos celulares, diferentes
Las clases de flavonoides se comportan de manera diferente con
respecto a la expresión de moléculas de adhesión. Por ejemplo, Tiisala
et al. (1994) encontraron que la genisteína mejoraba la ICAM-
Adhesión mediada. De hecho, indujo la expresin de

tana y col. (1991). Esta planta se ha utilizado durante mucho tiempo como TNF e interferón (IFN). gramo. McGregor y colaboradores
hemostáticos en la medicina tradicional tailandesa. Un compuesto, (1994) encontró que la genisteína inhibía la regulación positiva de
700 MIDDLETON ET AL.
adherencia de neutrófilos y monocitos, pero no tuvo efecto sobre la
adherencia de linfocitos en HUVEC estimuladas con las citocinas IL-1 y
TNF. Por el contrario, la apigenina y la quercetina inhibieron la
adherencia de los linfocitos. Los posibles lugares de acción para el
efecto de los flavonoides activos son los siguientes: 1) interacción del
TNF con su receptor celular, 2) activación de fosfolipasas acoplada a
proteína G, 3) generación de radicales libres y 4) daño al ADN nuclear
por endo- nucleasas (Larrick y Wright, 1990). Tanetina
(6-hidroxicaempferol 3,7,4 9- trimetil éter), un flavonol lipófilo nuevo que ovoalbúmina (Fanning et al., 1983). La inhibición de la
se encuentra en la antigua planta medicinal tradicional, la matricaria,
contribuyó a las propiedades antiinflamatorias de la planta inhibiendo
la generación de derivados proinflamatorios del ácido araquidónico
(Williams et al., 1995 ). También se investigaron los efectos de los
flavonoides sintéticos sobre la expresión y síntesis de genes de
moléculas de adhesión (Wölle et al., 1996).
En las investigaciones de la inflamación de la piel en ratas, el
apigenin-7-glucósido demostró ser un agente antiinflamatorio
eficaz en estos animales tratados con diferentes generadores
de especies reactivas de oxígeno y radicales libres (Fuchs y
Milbradt, 1993). Gabor y Razga (1991) encontraron que varios
flavonoides son inhibidores activos del edema de oído inducido
por aceite de croton y del edema de pata inducido por
carragenina. La miricetina y la delfinidina también exhibieron
efectos antiinflamatorios marcados. Otro biflavonoide, llamado
procianidina (en realidad una bicatequina), fue un inhibidor
moderadamente eficaz del edema de la pata de rata inducido
por serotonina, carragenina o PGE (Blazsó y Gábor,
1980). La genisteína modificó favorablemente una ileítis crónica de
cobayas estimulada inmunológicamente (que se asemeja a la
enfermedad de Crohn), con reducción de la infiltración de
granulocitos, reducción de la producción de NO y mejora de la
arquitectura mucosa (Sadowska-Krowicka et al., 1998). Estas
observaciones que muestran un efecto inhibidor de los flavonoides
de bajo peso molecular sobre la inflamación son importantes
porque sugieren que el consumo de flavonoides en la dieta puede
tener propiedades de prevención de enfermedades inflamatorias.
Estos resultados también apuntan al posible desarrollo de nuevos
agentes terapéuticos.
IV. Efectos de los flavonoides en otras células
A. Células del músculo liso y del músculo cardíaco
Los primeros estudios (Gabor, 1979) sugirieron que algunos flavonoides
podrían afectar la contractilidad del músculo liso en respuesta a varios
agonistas. Por ejemplo, Foucard y Strandberg (1975) observaron que los
derivados de la floretina antagonizaban la actividad contráctil de los
bronquios humanos.
músculo liso estimulado con prostaglandina F 2 a en concentraciones que
no tuvieron efecto sobre la respuesta de la
mismo músculo liso a la histamina. Además, el fosfato de
polifloretina inhibió la liberación de histamina inducida por
antígenos del tejido pulmonar humano que había sido
sensibilizado pasivamente con anticuerpos IgE del suero de
individuos alérgicos al polen de abedul o caspa de caballo.
Se demostró que varios flavonoides poseen moderadamente
actividad potente (10–50 metro M) contra las respuestas contráctiles
inducidas por agonistas del músculo liso longitudinal ileal de cobaya
estimulado por histamina, acetilcolina y
PGE 2 ( Macander, 1986). La quercetina inhibió tanto la fase
inicial como los componentes tónicos sostenidos de un
contracción anafiláctica inducida por antígeno del músculo
liso longitudinal del íleon de cobayas sensibilizadas con
contracción anafiláctica dependía de la concentración.
con un CI 50 de aproximadamente 10 metro M. La parte inicial de la
respuesta contráctil está relacionada con la disponibilidad de
Ca unido a la membrana 2 1, mientras que la fase tónica (sostenida)
está relacionada con la disponibilidad de Ca extracelular 2 1
(Chang y Triggle, 1973). Los resultados de estos experimentos
sugirieron que la quercetina podría afectar el
disponibilidad de Ca 2 1 a la maquinaria contráctil del
Descargado de
músculo liso, pero no se descartaron efectos sobre sistemas
enzimáticos cruciales, como la miosina quinasa de cadena ligera,
por ejemplo.
La quercetina estimula la secreción en un ser humano
línea de células tumorales de colon (T 84) ( Nguyen y col., 1991).
pharmrev.aspetjournals.org
Usando el mismo modelo in vitro de secreción colónica, Nguyen y
Canadá (1993) estudió el efecto de varios cítricos
vonoides en T colónica 84 secreción celular. La tangeretina y la nobiletina
estimularon la secuencia sostenida de cloruro electrogénico
creación. Los compuestos glicosilados naringina y
hesperidina fueron esencialmente inactivos. La secreción
estimulada por los flavonoides polimetoxilados fue
sinérgica con el carbacol, pero no con el péptido intestinal
vasoactivo. Estos flavonoides no estimularon la formación
por invitado el 20 de septiembre de 2011
de cAMP. La quercitrina aumentó la absorción de líquido
colónico en ratones y ratas (efecto antidiarreico), pero solo
en presencia de secretogogos como PGE 2. ( Galvez y col.,
1993).
Stern et al. (1989) demostraron que la
leína, un potente inhibidor de la LO, redujo notablemente la respuesta contráctil in
vitro de los anillos arteriales a la angiotensina
II, a diferencia de la norepinefrina, que no tuvo ningún efecto. Eso
Por tanto, parecía que el bloqueo de LO conducía a una inhibición
directa y selectiva de la vasoconstricción inducida por angiotensina
II y que los productos de la vía de LO podrían desempeñar un
papel importante en la mediación del efecto presor de la
angiotensina II.
En estudios que utilizaron músculo liso vascular aislado de rata,
Duarte y col. (1993) encontraron que las respuestas contráctiles
inducidas por niveles altos de KCl, Ca 2 1, y PMA fueron inhibidos por
quercetina de una manera dependiente de la concentración. Los
autores consideraron que la acción vasodilatadora estaba relacionada
principalmente con la inhibición de la PKC.
El efecto espasmolítico de los extractos metanólicos de
Psidium gujava L se ha atribuido a la quercetina, un
íleon de cobaya previamente contraído por una solución
despolarizante de KCl (Morales et al., 1994). Quercetina
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 701

inhibió la contracción intestinal inducida por diferentes La exposición de las células pericárdicas de conejo al EGF y al factor de
concentraciones de calcio. crecimiento similar a insulina-I aumentó de manera cooperativa la hial-
La apigenina inhibió la respuesta contráctil de la aorta torácica de actividad sintasa de ácido urónico y síntesis de ácido hialurónico. El
rata a varios agonistas. Causó relajación en el músculo precontraído, pretratamiento con genisteína afectó la actividad del factor de
que era independiente del nucleótido cíclico del endotelio. La apigenina crecimiento pero no tuvo ningún efecto directo sobre la actividad de la
aparentemente causó relajación en esta preparación al disminuir el Ca 2 1 sintasa del ácido hialurónico (Honda et al., 1991).
afluencia a través de Ca operado por voltaje y por receptor 2 1 canales (Ko La morera es la fuente de dos flavonoides complejos, ku-
et al., 1991). La acción espasmolítica de la quercetina puede explicarse wanon G y H, que pueden antagonizar la unión del péptido
por su inhibición de Ca 2 1 entrada en las células del músculo liso liberador de gastrina a los receptores de bombesina que
prefieren el péptido liberador de gastrina en fibroblastos
(Morales y Lozoya, 1994). Una flavanona descrita recientemente, 7- O- metileriodctyol,
aislado de Artemesia monosperma, también poseído suizos 3T3 murinos (Mihara et al., 1995). Se ha descrito un
efecto citoprotector, antiulceroso (gastroprotector) del
flavonoide cítrico naringina (Martin et al., 1994).
actividad relajante del músculo liso en varias preparaciones para Los efectos de la flavona en el miocardio postisquémico.
ratas (Abu-Niaaj et al., 1993). Cirsiliol también demostró inhibir el Ning et al. (1993) estudiaron la recuperación de la reperfusión. Los

íleon aislado de rata estimulado con acetilcolina a través de un corazones de conejo se sometieron a una modesta hipotermia (34 ° C) y

efecto sobre los movimientos de calcio (Mustafa et al., se evaluó la recuperación funcional del ventrículo izquierdo.
Uu. El tratamiento con flavonas provocó una mejor

Descargado de
1992).
El vanadato de sodio, un potente inhibidor de las proteínas
cobertura de la presión desarrollada del ventrículo izquierdo;
tirosina fosfatasas, provocó la contracción del músculo liso y
las presiones telediastólicas fueron significativamente más
bajas en el grupo tratado con flavona en comparación con el
aumentó la fosforilación, eventos que parecen estar acoplados;
control. Además, el consumo de oxígeno del miocardio fue
ambos procesos fueron inhibidos por genisteína (Di Salvo et al.,
mayor en el grupo tratado con flavona. Los efectos saludables

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1993). Huckle y Earp (1994) encontraron que la fosforilación de
de la infusión de flavonas fueron abolidos por SKF 525-A, un
tirosina inducida por ionóforos en células epiteliales de hígado de
inhibidor de P450, lo que indica una relación entre el efecto de
rata aumentaba notablemente con una combinación de vanadato
la flavona y el metabolismo de P450. La respuesta hipertrófica
más flavonoides que contenían núcleos de catecol. Trabajando en
de los miocitos ventriculares de rata cultivados a la fenilefrina
líneas similares, Lutterodt (1989) encontró que la quercetina causa
fue evitada por la genisteína (Thorburn y Thorburn, 1994).
una inhibición similar a la morfina de la liberación de acetilcolina
La genisteína también inhibió la acción inducida por fenilefrina.
del íleon de cobaya estimulado. Curiosamente, la quercetina es un
Activación de tres promotores: fos, factor natriurético auricular y MLC-2,
componente importante de varias plantas utilizadas durante siglos
todos los cuales se activan en la hipertrofia
como remedios antidiarreicos.

por invitado el 20 de septiembre de 2011

En las células de la arteria pulmonar de rata y conejo, el
voltaje de K 1 la corriente se bloqueó de una manera
dependiente de la concentración (20-100 metro M) por
genisteína, pero no por su pariente químico cercano, daidzeína
(Smirnov y Aaronson, 1995). El flavonoide hispidulina (5,7,4 9- trihidroxi6-metoxiflavona)
tiene efectos variables sobre el músculo liso vascular traqueal,
ileal y pulmonar de cobaya. Los autores consideraron que este
compuesto puede actuar interfiriendo con el agonista-Ca 2 1 acoplamiento
de proteína receptora (Abdalla et al., 1988). La liberación
exocitótica estimulada por isoproterenol de amilasa de las
células acinares parótidas fue inhibida por genisteína, pero no
por daidzeína, la isoflavona estrechamente relacionada. La
genisteína también inhibió la acción exocitótica de dos
derivados de cAMP (Takuma et al., 1996).
respuesta fica. La fenilefrina también indujo la activación de
MAP quinasas Erk 1 y Erk 2 y también inhibe la carga de
GTP de las proteínas Ras (Thorburn y Thorburn,
1994). Tomados en conjunto, estos resultados sugirieron que
un paso sensible a la genisteína puede ser crítico para la
activación de la vía de la cinasa Ras-MAP por la fenilefrina.
El efecto protector de la silibina sobre la hidratación espontánea
Chen et al estudiaron ratas tensas sometidas a oclusión aguda
de la arteria coronaria. (1993). La silibinina redujo la mortalidad
y la presión arterial, así como la gravedad de la hipertrofia
ventricular. La baicaleína es un componente de la medicina
herbal japonesa tradicional (Kampo, TJ-960) que se utiliza para
el tratamiento de la epilepsia (Hamada et al., 1993).
B. Efectos sobre las células nerviosas

Estimulación eléctrica del mientérico del conejillo de indias

La amentoflavona biflavonoide (biapigenina) pareció tener
propiedades antiulcerogénicas en ratas y cobayas; tales propiedades
parecen ser de interés con respecto al efecto adverso de la ulceración
gástrica, que se desarrolla comúnmente en sujetos que toman
fármacos antiinflamatorios (Gambhir et al., 1987). También se demostró
que la quercetina oral tiene actividad antiulcerosa y gastroprotectora;
Además, la quercetina también provocó un marcado aumento del moco
gástrico (Alarcón de la Lastra et al.,
1994).
la preparación del plexo provoca la liberación de acetilcolina y
la contracción del músculo liso; Es de interés que la quercetina
inhibiera efectivamente la liberación de (precargado) [ 3 H] colina
así como la respuesta contráctil (Kaplita y Triggle, 1983). Es
intrigante que la liberación de acetilcolina impulsada
eléctricamente, un proceso secretor aproximadamente
Según Nielsen et al. (1988), el cerebro posee receptores de
benzodiazepinas, que se unen al biflavonoide
702 MIDDLETON ET AL.
amentoflavona con un CI 50 de 6 metro M in vitro, una afinidad
comparable con el diazepam. Amentoflavona, sin embargo,
no inhibió [ 3 Unión de H] flunitrazepam a los receptores de
benzodiazepina del cerebro. Otro flavonoide con actividad de
unión al receptor central de benzodiazepinas fue la crisina
(5,7-dihidroxiflavona). En un sistema de prueba murino, la
crisina demostró tener actividad ansiolítica, sin inducir
sedación ni relajación muscular (Wolfman et al., 1994). Otra
observación de verdadero interés en este sentido es el hecho
de que la 7-bromoflavona era un ligando de alta afinidad por el
receptor central de benzodiazepinas y tenía una actividad
ansiolítica equivalente a la del diazepam (Marder et al., 1996). El
inicio de la síntesis de proteínas neuronales fue deprimido por
la genisteína, pero a concentraciones bastante altas. No
obstante, este hallazgo llevó a los investigadores a considerar
que una proteína tirosina quinasa en las neuronas estaba
implicada al afectar la actividad del factor de iniciación
eucariota 2 (Hu et al., 1993).
El factor de crecimiento nervioso estimula la extensión de las fibras
nerviosas del feocromocitoma PC12 con un aumento acompañante del
metabolismo del ácido araquidónico. El inhibidor de LO baicaleína (pero
no los inhibidores de CO) demostró ser un potente bloqueador del
crecimiento de las fibras nerviosas (DeGeorge et al.,
1988). La apigenina inhibió la proliferación (en G2 / M) de células
neuronales B104 de rata e indujo la diferenciación morfológica de
estas células (Sato et al., 1994). La quercetina protegió las células
ganglionares sensoriales de la muerte inducida por el agotamiento
de GSH (Skaper et al., 1997).
La captación de amina en líneas celulares neuronales y
neuroendocrinas humanas ha sido investigada por Sher et al.
(1992). La concentración de diosmetina, pero no del glucósido
diosmina, inhibió de forma dependiente la absorción de [ 3 H] hacer-
pamín (IC 50, 4 metro M), lo que indica un efecto de ciertos flavonoides
sobre los transportadores de aminas de la membrana plasmática. En
por otro lado, Morita et al. (1988) descubrieron que la flavona
aumentaba notablemente la captación de tirosina en las células
cromafines suprarrenales bovinas cultivadas, mientras que la apigenina
causaba un efecto moderado. La miricetina, la floretina, la luteolina y
varios otros flavonoides demostraron ser inhibidores relativamente
débiles (100 metro M) de Ca dependiente de ATP 2 1 captación por
vesículas de membrana plasmática de hígado de rata (Thiyagara-jah et
al., 1991).
C. Homeostasis del calcio
Los efectos de los flavonoides se extienden a los osteoclastos. La
ipriflavona, una isoflavona sintética, inhibió la resorción ósea en
cultivos de órganos óseos; la osteoclastogénesis parecía estar
inhibida, pero sin efecto sobre los osteoclastos maduros (Notoya et
al., 1993). Sin embargo, Albanese et al. (1994) afirmaron que la
ipriflavona inhibía la actividad osteoclástica en osteoclastos
aislados a través de un efecto sobre el Ca libre intracelular. 2 1. Se ha
demostrado que este compuesto es activo en entornos clínicos de
mujeres osteopénicas y osteoporóticas.
tratado con ipriflavona durante un año. Las concentraciones de genisteína en la orina de sujetos que consumían un alimento tradicional
japonés que inhibía la proliferación de la línea celular de osteoblastos, rica en soja, se encontraban en el rango micromolar,
G292 estimulado por EGF (Stephan y Dziak, 1994). Ca
inhibido por genisteína 2 1 afluencia mediada por tapsigar-
gina (Yule et al., 1994).
Gineste et al. (1984) informaron que 5,7,3 9, 4 9-
tetrahydroxyflavan fue un compuesto eficaz en el
tratamiento de la periodontitis experimental en el hámster
dorado. No estaba claro si el efecto de este compuesto fue
causado por la preservación de una microcirculación
eficiente del hueso y la encía. El flavonoide sí disminuyó la
pérdida de hueso alveolar, como se demostró
histológicamente, y por lo tanto pareció ralentizar el
proceso de resorción ósea.
La ipriflavona inhibió la diferenciación y la actividad.
de los osteoclastos, sino que también promovió la diferenciación de las
células del linaje osteoplasto, un enfoque de doble cañón para evitar la
osteoporosis (Ozawa et al., 1992). Los experimentos de Yamazaki y Kinoshita
(1986) mostraron que
ipriflavona aumentó la sensibilidad de la glándula tiroides
Descargado de
al estrógeno para secretar calcitonina en respuesta al calcio.
Mousavi y Adlercreutz (1993) demostraron que la genisteína era un
estimulador eficaz de la formación de globulina transportadora de
hormonas sexuales por las células del hepatocarcinoma humano,
lo que indica la capacidad de este isoflavonoide para regular al alza
pharmrev.aspetjournals.org
el gen responsable de la producción de globulina transportadora
de hormonas sexuales. La genisteína también inhibió la
proliferación de estas células en cultivo de tejidos.
V. Efectos endocrinos y metabólicos
Los efectos de los flavonoides sobre los receptores de estrógenos son
discutido en la sección que trata sobre sus efectos sobre las células
por invitado el 20 de septiembre de 2011
tumorales dependientes de estrógenos.
Un síndrome de infertilidad de las ovejas, descrito por primera vez en
Australia occidental, se reconoce que es causada por la ingestión de ciertas
especies de trébol que contienen el isoflavonoide fitoestrógeno
formononetina, que es transformado por la microflora intestinal en equol
(Bennetts et al., 1946). Equol tiene propiedades estrogénicas y se absorbe en
la circulación. Además, equol antagonizó competitivamente el estradiol-17- B Unión
a receptores de estrógenos citoplasmáticos. Quizás de importancia clínica
para la infertilidad humana es el
hallazgo de excreción urinaria de equol en orina humana mediante
cromatografía de gases-espectrometría de masas y RMN (Axelson
et al., 1982).
En estudios relacionados, Adlercreutz et al. (1993) medido
las concentraciones de varios isoflavonoides (genisteína, daidzeína,
equol y O- desmetilangolensina) en plasma de hombres japoneses y
finlandeses. Los niveles medios geométricos fueron de 7 a 110 veces
más altos en los japoneses que en los finlandeses, lo que se
correlaciona con la alta ingesta de fuentes dietéticas de isoflavonoides,
particularmente soja, harina de soja y tofu, por parte de los japoneses.
Tomado junto con el antiproliferativo y otras actividades de
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
mientras que estas concentraciones eran 1/30 o menos de las
de la orina de omnívoros (Adlercreutz et al., 1991). Bannwart y
col. (1984) describieron la presencia del fitoestrógeno
daidzeína en la orina humana mediante GC-MS. Se ha
demostrado que los fitoestrógenos isoflavónicos se unen con
afinidades relativamente altas a los receptores de estrógenos
de las células tumorales mamarias humanas (Martin et al.,
1978). Por lo tanto, pueden estar implicados en la inhibición del
crecimiento de células de carcinoma de mama mediado por
estrógenos. Las concentraciones plasmáticas de los
fitoestrógenos isoflavonoides genisteína, daidzeína y equol se
han medido en mujeres australianas posmenopáusicas y se
encontró que aumentaban cuando la dieta se complementaba
con soja (Morton et al., 1994).
La acacetina y la luteolina por administración oral mostraron
una capacidad dependiente de la dosis para inhibir la implantación
de huevos fertilizados en ratas albinas Wistar (Hiremath y Rao,
1990). Las propiedades antifertilidad de los flavonoides requieren
más estudios.
Se estudiaron las isoflavonas, en forma de una dieta rica en proteína de soja, por su
efecto sobre el ciclo menstrual de las mujeres premenopáusicas (Cassidy et al., 1994). Los
aumentos a mitad del ciclo de la hormona luteinizante y la hormona estimulante del
folículo se redujeron significativamente durante la intervención dietética. Las isoflavonas
como la genisteína podrían, debido a sus efectos antiestrógenos, ser útiles especialmente
en el tratamiento de mujeres con alto riesgo de cáncer de mama y también pueden
ayudar a explicar la incidencia relativamente baja en mujeres japonesas y chinas con un
alto consumo de soja. Los extractos de algunas plantas contienen componentes
antihormonales, lo que explica algunos usos de larga data en la medicina tradicional.
Miksicek (1995) examinó las características estructurales de los fenoles policíclicos
asociados con la actividad estrogénica. Los estrógenos naturales pertenecen a varias
clases relacionadas químicamente: chalcones, flavanonas, flavonas, flavonoles e
isoflavonas. Auf'mkolk y col. (1986) observaron la acción de las auronas de extractos de
plantas para inhibir la yodotironina desyodasa de hígado de rata, el regulador del
metabolismo de la tiroxina extratiroidálica. Algunas auronas produjeron una potente
inhibición dependiente de la concentración de tres vías metabólicas de monodesyodación
diferentes catalizadas por la yodotironina desyodasa microsomal de tipo I de hígado de
rata. Los inhibidores derivados de plantas más potentes del desiodi- inhibición
dependiente de la concentración de tres vías metabólicas de monodesyodación
diferentes catalizadas por la yodotironina desyodasa microsomal de tipo I de hígado de
rata. Los inhibidores derivados de plantas más potentes del desiodi- inhibición
dependiente de la concentración de tres vías metabólicas de monodesyodación
diferentes catalizadas por la yodotironina desyodasa microsomal de tipo I de hígado de
rata. Los inhibidores derivados de plantas más potentes del desiodi-
sistema nase (IC 50, 0,50 metro M) fueron los 3 9, 4 9, 4,6- (tetra)
trihidroxiauronas. Estudios de modelado gráfico por computadora
se utilizaron para confirmar las conformaciones de auronas con la
conformación de las hormonas tiroideas y sugirieron la posibilidad
de usar este procedimiento para diseñar otros inhibidores de
desiodinasas (Koehrle et al., 1986).
La genisteína inhibió fuertemente el efecto de un A 1- agonista del
receptor de adenosina en la hormona estimulante de la tiroides
Activación de PLC inducida en células de tiroides FRTL-5. La
genisteína también inhibió competitivamente la acumulación
de AMPc inducida por adenosina en células tratadas con toxina
pertussis (Okajima et al., 1994).
La quercetina demostró ser un inhibidor eficaz de la fosforilación
de un receptor de insulina catalizada por tirosina quinasa
703
copolímero aleatorio de ácido glutámico-tirosina, mientras que la insulina
autofosforilación estimulada del propio receptor. En
adipocitos de rata, la quercetina inhibe el transporte de glucosa, la
oxidación y la incorporación a los lípidos (Shisheva y Shechter,
1992). Con respecto a la alteración de los sistemas de transporte
transmembrana, vale la pena señalar que la quercetina inhibió el
transporte de hexosa en una línea celular de fibroblastos diploides
humanos (Salter et al., 1978). Vera y col. (1996) también
demostraron que la genisteína era un inhibidor del transporte de
hexosa y ácido deshidroascórbico a través del transportador de
glucosa GLUT.
Davis y col. (1983) informaron que la quercetina suprimió
Estimulación con tiroxina del Ca de glóbulos rojos humanos 2 1-
la actividad de la ATPasa in vitro e interfirió con la unión
de la hormona a las membranas de los glóbulos rojos en el
rango de concentración de 1 a 50 metro M. En contraste, sin
embargo, la quercetina estimuló Ca 2 1- Actividad de ATPasa a
bajas concentraciones e inhibió la ATPasa a 50 metro M en el
Descargado de
ausencia de cualquier hormona tiroidea. Curiosamente, el efecto
efectos de la quercetina en concentraciones bajas (estimulación de Ca 2 1- ATPasa
e inhibición de la unión a la membrana de la hormona tiroidea)
imitaban a las de la tiroxina. Los resultados se consideraron
consistentes con la estructura similar a la tiroxina de la quercetina.
pharmrev.aspetjournals.org
Varios otros flavonoides, incluyendo fisetin, hesperetin, tangeretin y
chalcone, también demostraron reducir la sensibilidad de la membrana
Ca 2 1-
ATPasa a la estimulación hormonal. En informes preliminares,
Richardson y Twente (1987) demostraron que
La cetina era capaz de inhibir in vitro e in vivo la Silibinina, un
estimuló la secreción de hormona de crecimiento pituitaria de rata.
flavonoide antioxidante de la Unión Europea.
por invitado el 20 de septiembre de 2011
cardo mariano, tuvo un efecto bifásico sobre la secreción de esteroides
de las glándulas suprarrenales adenomatosas, hiperplásicas y
atrofiadas. Las concentraciones altas de silibinina fueron inhibidoras,
mientras que las concentraciones bajas aumentaron significativamente
la secreción de varios corticosteroides en las células hiperplásicas y
adenomatosas estimuladas con adrenocorticotropina (Rácz et al., 1990).
En estudios sobre el papel de la vía LO en la angiotensina II
estimulación de la secreción de aldosterona del tejido glomeruloso
suprarrenal, Natarajan et al. (1988) demostraron que la baicaleína,
un inhibidor de la 12-LO, inhibía la secreción de aldosterona
mediada por angiotensina II.
Ikeda y col. (1992) estudiaron los componentes flavonoides
de té, a saber, las catequinas del té: ( 2) - epicatequina, 2) -
epigalocatequina, 2) - galato de epicatequina, y ( 2) - galato
de epi-gallocatequina (EGCG). Se han atribuido a estos
compuestos diversas actividades farmacológicas,
incluyendo antioxidantes, antimutagénicos y antihiperten-
efectos sivos (Ikeda et al., 1992). Estos investigadores encontraron que
las mezclas de catequinas parcialmente purificadas redujeron la
absorción de colesterol del intestino de la rata (medido por el contenido
del conducto torácico) debido a la reducción del colesterol.
inhibidor de baicaleína (0,1 metro M) mitigó la inhibición de la
secreción de paratiroides inducida por Ca alta mientras que el 5-LO
704 MIDDLETON ET AL.
vía, el ácido nordihidroguaiarético, antagonista de 12-LO, no
restauró la secreción hormonal, que fue inhibida por altos niveles
de Ca 2 1. Por tanto, los productos 12-LO podrían actuar como
segundos mensajeros en las células paratiroideas. Ong y Khoo
(1996) estudiaron las propiedades insulinomiméticas de la
miricetina y encontraron que este flavonol polihidroxilado
estimulaba la lipogénesis y el transporte de glucosa en adipocitos
de rata. El compuesto no tuvo efecto sobre la autofosforilación del
receptor de insulina o la captación de glucosa. Los autores
especularon que la miricetina podría desempeñar un papel en el
tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente. En
estudios de liberación de insulina de las células MIN6, una línea
celular de insulinoma sensible a la glucosa, Ohno et al. (1993)
encontraron que la genisteína aumenta la liberación de insulina
estimulada por glucosa en un calcio. 2 1- moda dependiente. Este
efecto se acompañó de la acumulación de AMPc, que se consideró
posiblemente relacionada con la inhibición de la fosfodiesterasa.
La relación de los flavonoides con el sistema endocrino
humano ha sido revisada por Michael Baker (1997). Ahora se
reconoce que los flavonoides pueden interactuar con algunas
proteínas transportadoras de hormonas y enzimas
inactivadoras, todo lo cual puede alterar las concentraciones
tisulares de hormonas como esteroides, prostaglandinas,
tiroides y retinoides. El análisis de secuencia ha revelado que
las dihidroflavonol 4-reductasas (necesarias para la formación
del pigmento flavonoide) comparten un ancestro común con
las 3-reductasas humanas. B- hidroxiesteroide deshidrogenasa.
También se han descubierto otras relaciones similares (Baker,
1990, 1992, 1995). Por ejemplo, genisteína (IC 50, 10 metro M)
inhibió la estimulación de proteínas mediada por lactógenos y
Síntesis de ADN en células Nb2 (una línea celular de rata anterior a T)
(Carey y Liberti, 1993).
VI. Efectos antivirales
Los flavonoides naturales con actividad antivírica se han reconocido
desde la década de 1940 (Selway, 1986), pero sólo recientemente se
han hecho intentos de realizar modificaciones sintéticas de compuestos
naturales para mejorar la actividad antiviral. Se ha informado que la
quercetina, morina, rutina, dihidroquercetina (taxifolina),
dihidrofisetina, leucocianidina, cloruro de pelargonidina, apigenina,
catequina, hesperidina y naringina poseen actividad antiviral contra
algunos de los 11 tipos de virus (Selway,
1986). La actividad antiviral parece estar asociada con compuestos
no glucosídicos, y la hidroxilación en la posición 3 es
aparentemente un requisito previo para la actividad antiviral.
Ishitsuka y colaboradores (1982) aislaron 4 9, 5-di-hidroxi-3,3 9 7-trimetoxiflavona
de la hierba medicinal china Folio Agastache y actividad antiviral
detectada contra representantes del picornavirus
grupo (IC 50 valores en el rango de 0,09 a 1,45 metro METRO).
Entre otros derivados sintetizados, solo 4 9, 6-diclo-
Se observó que roflavan tiene una alta actividad in vitro (IC 50
valores en el rango de 0,007 a 10 metro M) contra el rinovirus
serotipos (Bauer et al., 1981). Desafortunadamente, este
compuesto no tuvo éxito en los ensayos clínicos.
Aunque hubo una sugerencia temprana de que ( 1) -
cianidanol-3 [( 1) - catequina] puede ser beneficioso en la
hepatitis viral (Blum et al., 1977), el verdadero valor de este
compuesto en el tratamiento de la hepatitis aún debe
evaluarse a fondo junto con otros flavonoides
hepatoprotectores como la silimarina.
En Bélgica, se observó una pronunciada actividad antiviral en
extractos de Euphorbia grantii se aisló en cuatro 3-metoxiflavonas
relacionadas que exhibían actividades significativas contra los picornavirus y
el virus de la estomatitis vesicular (Van Hoof et al., 1984). Todos los
compuestos antivirales activos fueron derivados de 3- O- metilquercetina. En
cultivo de tejidos, se logró una inhibición del 90% de los virus de la
poliomielitis tipo 1 y coxsackie B a concentraciones de aproximadamente
0,01 mg / ml, en comparación con un 50% de cito-
Descargado de
concentración tóxica de 40 mg / ml. Los ratones estaban protegidos
de viremia e infección letal por coxsackie B 4 vi- rus por 3- O-
metilquercetina administrada a una dosis diaria
de 20 mg / kg durante un período de 9 días (Van Hoof et al.,
1984). El mecanismo de acción de 3- O- metilquercetina y
3,3 9- la dimetilquercetina, otro derivado activo, sugirió que
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estas sustancias previenen una parada inducida por virus de la
síntesis de proteínas del huésped (Van Hoof et al., 1984; Vrijsen
et al., 1987).
Más estudios del mecanismo de acción de 3- O-
metilquercetina de Rombaut et al. (1985) condujeron a una
comparación de los efectos del flavonoide y el agente antivírico arildona
(4- [6- (2) -cloro-4-metoxifenoxi) -hexil] -3,5-heptanodiona). En una etapa
temprana de replicación, estos compuestos inhibieron los virus de la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
poliomielitis. Aunque
Se sabe que la arildona inhibe la eliminación del recubrimiento del virus de la
poliomielitis, otros experimentos revelaron que 3- O- La metilquercetina y la
arildona interactuaron directamente con la cápside del virus. La
desnaturalización térmica de los viriones de la poliomielitis y la alteración
alcalina de las procapsidas a subunidades más pequeñas se vieron afectadas
afectado. En las células infectadas por el virus de la poliomielitis, la síntesis
de proteína viral y ARN se redujo notablemente siempre que 3- O- Se añadió
metilquercetina entre 1 y 2 h después de la infección con el virus (Vrijsen et
al., 1987).
Ocurre naturalmente 4 9- hidroxi-3-metoxiflavonas
poseía actividad antiviral contra los virus de la rino y la
poliomielitis. La comparación con derivados sintéticos
indicó que una alta actividad antiviral se asoció con el 4 9-
grupos hidroxilo y 3-metoxilo, un sustituyente en la
posición 5 y un anillo A polisustituido (De Meyer et al.,
1991).
Mucsi y Pragai (1985) demostraron la inhibición
efecto de cuatro compuestos flavonoides en virus del
herpes simple tipo I y Suid (a) virus del herpes tipo I (virus
de la pseudorrabia); hubo una relación entre la inhibición
viral y la capacidad de los flavonoides para aumentar
de quercetina, quercitrina, rutina y hesperedina y
la capacidad de estimular la síntesis de AMP cíclico en las células
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 705

parecía existir. La quercetina y la quercitrina fueron los
compuestos más activos, aunque se requirieron altas
concentraciones.
Se ha estudiado el efecto de la quercetina, naringina, hesperetina y
catequina sobre la infectividad y replicación del VHS-1, el virus de la polio
tipo 1, el virus de la parainfluenza tipo 3 y el virus sincitial respiratorio en
monocapas de cultivo celular utilizando la técnica de reducción de placa viral.
Kaul y col. (1985) observaron que la quercetina provocó una reducción
dependiente de la concentración en la infectividad de cada virus y, además,
la replicación intracelular de los virus se redujo cuando las monocapas se
infectaron y posteriormente se cultivaron en un medio que contenía
quercetina. La hesperetina no tuvo efecto sobre la infectividad, pero redujo
la replicación intracelular de cada virus. La infectividad, pero no la replicación
del virus sincitial respiratorio y HSV-1, se observó con la catequina, un
compuesto que tenía efectos insignificantes sobre los otros virus. La
naringina no tuvo ningún efecto sobre la infectividad o la replicación de
ninguno de los virus estudiados. La base estructural de la actividad antiviral
La ginkgetin disminuyó la síntesis de proteínas virales y
suprimió fuertemente la transcripción de
genes sin evidencia de citotoxicidad a baja concentración
ciones. Otros estudios de este grupo (Li et al., 1993) establecieron
que la baicalina inhibía 1) la formación de sincitio en las células
monocapa CEM-ss, 2) la expresión del antígeno central p24
específico del VIH-1 y 3) la RT del VIH-1 de 119 células infectadas.
Claramente, la baicalina y los flavonoides relacionados requieren
una mayor investigación clínica.
La actividad antiviral del TNF aumentó considerablemente.
por quercetina con virus de la estomatitis vesicular, virus de la
encefalo-miocarditis y HSV-1 en células WISH (Ohnishi y Bannai,
1993). La luteolina, la genisteína, el kaempferol y la rutina no
tuvieron efecto. Anticuerpos contra IFN- B bloqueó totalmente
la actividad antiviral inducida por TNF o TNF / quercetina. Este
hallazgo indicó que el estado antivírico inducido por TNF o TNF
/ quercetina estaba mediado por la inducción de IFN- B. Además,
2 9, 5 9- La oligo-adenilato sintetasa se incrementó notablemente

de los flavonoides naturales fue estudiada más a fondo por Wleklik et al.
(1988). Se examinó la inhibición de la replicación de HSV-1 en células RK-13.
Hidroxilación en las posiciones 3 9, 4 9, 3, 5 y 7 se asoció con la mayor
actividad antiviral. Genisteína (.25 metro M) inhibió la replicación de HSV-1
acompañada de fosforilación de residuos de tirosina en péptidos virales
particulares (Yura et al., 1993). La daidzeína estaba inactiva, mientras que la
Descargado de
en aquellas células que estaban expuestas tanto al TNF como a
la quercetina. En particular, esta actividad se derogó en
presencia de anticuerpos contra IFN- B.
Por lo tanto, la inducción de la sintetasa por TNF o TNF /
quercetina pareció estar mediada por IFN- inducida por

prunetina, también un inhibidor de la PTK, mostró una actividad similar a la
genisteína.
La posibilidad de efectos antivirales sinérgicos cuando los
flavonoides se combinan con otros agentes antivirales fue
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TNF. B.
Hu et al. (1994) encontraron que una glicina de acacetina
El cosido aislado del crisantemo inhibió la replicación del VIH
en las células H9. Otro flavonoide, la crisina, también fue un
potente inhibidor. En general, los estudios antivirales sugieren
que los flavonoides dietéticos seleccionados pueden tener efectos profilácticos
actividad contra determinadas infecciones virales. Se justifican los
estudios epidemiológicos.

por invitado el 20 de septiembre de 2011

sugerida por el trabajo de Mucsi (1984) y Veckenstedt et al.
(1987). Quercetina en combinación con 5-etil-2 9-
la desoxiuridina tuvo actividad antiviral en la infección por
HSV-1 o pseudorrabia in vitro; quercetina junto con murina
a / b- el interferón también fue eficaz para el tratamiento de
ratones infectados con el virus Mengo. Se podría lograr una
actividad antiviral mejorada contra los virus del herpes en
cultivo celular combinando aciclovir con flavonoides como
quercetina, quercitrina y apigenina (Mucsi et al., 1992).
Vrijsen et al. Observaron una interacción interesante entre
el ascorbato y la quercetina. (1988). La quercetina exhibió
actividad antiviral sólo cuando el ascorbato inhibió la
degradación oxidativa. La luteolina fue tan activa como la
quercetina estabilizada con ascorbato.
Entre una gran cantidad de flavonoides aislados de
Scutellaria baicalensis, se encontró que dos tenían una
capacidad notable para inhibir la activación de EBV-EA
utilizando la línea celular linfoblastoide Raji portadora del
genoma del EBV. La activación de EBV-EA fue inducida por TPA
y, por lo tanto, los flavonoides podrían actuar como inhibidores catequina contra la lesión hepática aguda se extendió también
de PKC, que es directamente activada por TPA. Las flavonas
inhibidoras más activas fueron 5,7,2 9- trihidroxi y 5,7,2 9, 3 9- tetrahidro
VII. Efectos antitóxicos, hepatoprotectores y
citoprotectores
El hígado está sujeto a enfermedades agudas y potencialmente letales.
Lesión por varias sustancias, incluida la faloidina (el
componente tóxico del hongo Amanita phalloides),
CCl 4, galactosamina, etanol y otros compuestos. Se ha
demostrado que la silimarina tiene efectos hepatoprotectores.
en vivo. Se ha demostrado que tanto la silimarina como el
dihemisuccinato de silibina son agentes protectores eficaces.
contra la hepatotoxicidad de CCl 4, faloidina, y
a- amanitina (Hahn et al., 1968). Se consideró posible
que el flavonoide ejerce un efecto estabilizador de la membrana
acción, inhibiendo así la peroxidación lipídica (Greimel y Koch,
1977). La silimarina se ha utilizado ampliamente en Europa en
el tratamiento de la hepatopatía alcohólica y las enfermedades
asociadas con una mayor permeabilidad vascular y fragilidad
capilar (Perrissoud, 1986). El efecto protector de ( 1) - la
a la protección contra la galactosamina como describen
Perrissoud y Weibel (1980). Un doble controlado con placebo

actividad de virus antiherpes analizada así como actividad Buzzelli et al. (1993). El complejo silibina-lípido (una relación 1: 1
M contra citomegalovirus humano (Hayashi et al., 1992). Relación de silibina a fosfatidilcolina) se administró po,
706 MIDDLETON ET AL.
y después de siete días hubo una reducción significativa de la
concentración plasmática de tres enzimas hepáticas y
bilirrubina, pero no del malondialdehído (MDA), una medida de
peroxidación lipídica.
Se informó que el tratamiento in vivo con silimarina protegía contra la peroxidación
lipídica y la hemólisis inducida en eritrocitos de rata cuando se incubaron con
fenilhidrazina (Valenzuela et al., 1985a). Además, se demostró que el tratamiento in vivo
con dihemisuccinato de silibina inhibe la liberación de MDA inducida por fenilhidrazina en
el hígado de rata perfundido (Valenzuela y Guerra, 1985). La silimarina también previno el
agotamiento del glutatión en el hígado y la peroxidación de lípidos inducida por una
intoxicación aguda con etanol en la rata (Valenzuela et al., 1985b). Estos efectos dan fe de
la acción sugerida del flavonoide como agente citoprotector. La administración
intraperitoneal (50 mg / kg) de dihemisuccinato de silibina a ratas inhibió la peroxidación
de lípidos, la formación de metahemoglobina y la fragilidad osmótica inducida in vitro por
fenilhidrazina en eritrocitos (Valenzuela et al., 1987). Se pensaba que los efectos sobre la
fragilidad osmótica eran consecuencia de las propiedades estabilizadoras de la
membrana del flavonoide. Estos efectos también se atribuyeron a las propiedades
antioxidantes del flavonoide, ya que el estrés oxidativo espontáneo o inducido podría
labilizar las membranas celulares. La nueva acción farmacológica observada del
dihemisuccinato de silibina, utilizado principalmente en el tratamiento de enfermedades
hepáticas, podría tener otras implicaciones terapéuticas. Varios fármacos se metabolizan
a derivados de la hidracina produciendo no solo daño hepático, contra el cual se ha
demostrado que la silibina tiene un efecto protector (Valenzuela y Guerra, 1985), sino
también trastornos hematológicos. Se ha sugerido que el tratamiento profiláctico o
terapéutico con los flavonoides anteriores confiere protección contra estos efectos
deletéreos (Valenzuela et al., 1987). Se pensaba que los efectos sobre la fragilidad
osmótica eran consecuencia de las propiedades estabilizadoras de la membrana del
flavonoide. Estos efectos también se atribuyeron a las propiedades antioxidantes del
flavonoide, ya que el estrés oxidativo espontáneo o inducido podría labilizar las
membranas celulares. La nueva acción farmacológica observada del dihemisuccinato de
silibina, utilizado principalmente en el tratamiento de enfermedades hepáticas, podría
tener otras implicaciones terapéuticas. Varios fármacos se metabolizan a derivados de la
hidracina produciendo no solo daño hepático, contra el cual se ha demostrado que la
silibina tiene un efecto protector (Valenzuela y Guerra, 1985), sino también trastornos
hematológicos. Se ha sugerido que el tratamiento profiláctico o terapéutico con los flavonoides anteriores confiere protección contra estos efectos deletéreos (Valenzuela et al., 1987). Se pensaba qu
Los fibroblastos de rata 3Y1 pueden ser transformados
por el gen E1A del adenovirus tipo 12 (células E1A 3Y1) y
son muy sensibles al efecto citotóxico / citolítico del
1,3-dilinoleoilglicerol. El inhibidor de LO baicaleína redujo la
Citotoxicidad selectiva dependiente de 1,3-dilinoleoilglicerol; Los
inhibidores de CO no tuvieron ningún efecto. Los autores concluyeron
que la peroxidación de lípidos podría desempeñar un papel
fundamental en la citotoxicidad contra las células transformadas con
E1A y que la destrucción de múltiples poros de la membrana celular con
defectos redondos puede explicar la muerte celular (Matsuzaki y
colaboradores, 1989).
Se sabe que la irradiación X aumenta la permeabilidad
capilar. Parmar y Ghosh (1977) estudiaron el efecto de dos
compuestos flavonoides y una mezcla de "compuestos
bioflavonoides cítricos" sobre el aumento inducido por la
radiación X en la permeabilidad capilar del intestino de rata.
Las tres sustancias redujeron la fuga de colorante azul de
Evans al intestino irradiado, y algunas tenían grados bastante
altos de actividad protectora contra la irradiación X. Entre los
doce flavonoides estudiados por Shimoi et al. (1994), la
luteolina demostró ser el inhibidor más activo. Lo posible
La utilidad de los flavonoides como antagonistas de las lesiones
inducidas por la radiación requiere una mayor investigación.
Tuchweber y col. (1979) estudiaron el efecto de la silibina, un
flavonoide activo derivado de la leche europea
tle, sobre la hepatotoxicidad aguda inducida por faloidina en ratones suizos.
El pretratamiento con silibina previno la necrosis hemorrágica aguda del
hígado inducida por faloidina. Según lo determinado por microscopía
electrónica, los cambios iniciales inducidos por la faloidina se observan en la
membrana plasmática de los hepatocitos, seguidos por el desarrollo
subsiguiente de vacuolas citoplasmáticas. Estas alteraciones morfológicas en
los tejidos se correlacionan con un aumento de los niveles plasmáticos de
enzimas hepáticas. El pretratamiento con una sola dosis de silibina abolió los
cambios morfológicos inducidos por faloidina y redujo significativamente la
fuga de enzimas hepáticas al torrente sanguíneo. Iwu (1985) observó que las
biflavonas aisladas de las semillas de Garcinia kola fueron los principios
activos que previenen la lesión hepática inducida por faloidina en ratones.
Los estudios de Desplaces y colaboradores (1975) revelaron que la silimarina,
Descargado de
otro de los principios activos del cardo mariano europeo, era capaz de inhibir
drásticamente el daño hepático asociado con la intoxicación por faloidina de
una manera dependiente de la dosis. Los autores también afirmaron que
había una normalización considerable de las anomalías metabólicas que
acompañan a la toxicidad por faloidina.
pharmrev.aspetjournals.org
El efecto de los flavonoides en CCl 4- toxicidad inducida en
Los hepatocitos aislados de rata fueron estudiados por Perrissoud y
Testa (1986). La capacidad de interferir con CCl 4- inducido
Se probó la liberación de aspartato aminotransferasa con
55 compuestos flavonoides. La composición más hidrófila
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Se observó que las libras inhibían la CCl 4- toxicidad inducida,
mientras que los derivados más lipofílicos en realidad
tentó la toxicidad. En varios países, aunque no en los
Estados Unidos, la silibina y otros flavonoides son
ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades y trastornos hepáticos
alivia asociados con una mayor permeabilidad vascular y
fragilidad capilar (Perrissoud, 1986). Silimarina (50
mg / kg) administrados por vía oral previnieron completamente todos los CCl 4-
cambios inducidos en el metabolismo y la disposición de acetilsal-
ácido icílico en CCl 4- cirrosis inducida en ratas (Mourelle y
Favari, 1988). Además, corrigió el elevado
actividad esterasa hepática y sérica. La silimarina también se
ducido la cantidad de colágeno que se encuentra en CCl 4- cirrosis
inducida (Lapis et al., 1986). Ternatin, un tetrametoxi
flavona de Egletes viscosa Less., causado marcada inhi-
bición de CCl 4- elevación inducida de enzimas séricas y
cambios histológicos mórbidos en ratas, lo que indica que
posee actividad protectora del hígado (Rao et al., 1994).
Un informe de Harada et al. (1984) indicó que la consulta
La cetina suministrada en una concentración dietética del 1% a hámsteres dorados
sirios machos expuestos al humo del cigarrillo durante 13 semanas resultó en un
aumento de peso corporal mejorado y
tienen algunos efectos paliativos sobre el daño tisular provocado
por el humo del cigarrillo.
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
Aclaración del mecanismo del efecto protector.
de silimarina contra la hepatotoxicidad de CCl 4 ha suscitado
un interés considerable. Un breve informe mostró
mayores cantidades de conjugados de dieno en ratas pretratadas
con silimarina antes de la administración de CCl 4 ( Rauen depleción de glutatión en el hígado y la peroxidación de lípidos
y col., 1973). Los posibles mecanismos de protección inducida por la toxicidad aguda del paracetamol (Campos et al.,
efecto de la silimarina contra la hepatotoxicidad de CCl 4 fue1989).
aclarado por Letteron et al. (1990). Intraperito- Las micotoxinas del tricoteceno son una sustancia química relacionada
administración neal (800 mg / kg) de silimarina a ratones
protegió el hígado de CCl 4- peroxidación lipídica inducida y
hepatotoxicidad. La silimarina inhibió el metabolismo
activación de CCl 4 in vivo, como sugiere una unión covalente
disminuida de CCl 4 metabolitos a lípidos hepáticos en
vivo. Disminución de la activación metabólica de CCl 4 por
el citocromo P450 deprimiría la formación inicial del
radicales libres de triclorometilo y, por lo tanto, disminuyen el
inicio de la peroxidación lipídica. Silimarina (800 metro g / ml)
perjudicó la unión irreversible de CCl 4 metabolitos a
proteína microsomal hepática en sólo un 2%, aunque se
aumentó en un 72% la peroxidación lipídica in vivo mediada
por CCl 4 metabolitos. El tratamiento con silimarina in vivo disminuyó
ished la unión irreversible de CCl 4 metabolitos a lípidos
hepáticos en un 39% y deprimido en un 60% la exhalación
ción de etano durante la primera hora después de la administración
tración de CCl 4. Silimarina (800 metro g / ml) disminuyó en un 70%
peroxidación lipídica in vitro mediada por CCl 4 metabolitos y
disminuyó en un 90% la peroxidación lipídica mediada por
NADPH solo. En este sistema, se cree que la peroxidación de lípidos
está mediada por la reducción del hierro al estado ferroso (Labbe et al.,
1987). Anteriormente se informó que la silimarina podría prevenir la
peroxidación lipídica mediada por la adición de Fe 2 1- ascorbato,
hidroperóxido de cumeno o tert- butilhidroperóxido, lo que sugiere que
los flavonoides pueden actuar como antioxidantes rompecadenas
(Bindoli et al., 1977; Koch y Loffler, 1985; Valenzuela y Guerra, 1986;
Valenzuela et al., 1986; Kandaswami y Middleton, 1994). Letteron y col.
(1990) concluyó que
silimarina previno CCl 4- peroxidación lipídica inducida y
hepatotoxicidad en ratones por un mecanismo dual: por
Disminuir la activación metabólica de CCl. 4 en radicales
libres, así como eliminando los radicales libres.
Feher y col. (1988) demostraron que el tratamiento con
silimarina corrigió la disminución de la actividad SOD de los
eritrocitos y linfocitos en pacientes con cirrosis alcohólica,
ejemplificando así la potencial utilidad terapéutica del
flavonoide. Lang et al. (1993) demostraron que los linfocitos
y eritrocitos de pacientes con enfermedad hepática
alcohólica crónica respondían a la silimarina con un
aumento de la expresión de SOD. Especulan que las
propiedades hepatoprotectoras pueden deberse en parte a
esta actividad antioxidante.
Otro efecto protector de la silimarina se describió contra la
lesión hepática de rata inducida por isquemia (Wu et al.,
icaly reducido por el pretratamiento con silimarina. Además, sidaidzin. Por lo tanto, la actividad de la daidzina puede atribuirse a que su
limarina disminuyó la caída de la actividad antioxidante de la glucógeno fosforilasa (Xie et al., 1994).
707
actividad durante 60 min de isquemia in vitro. La hepatotoxicidad
del paracetamol se caracteriza por la depleción de glutatión,
muerte celular y, en ocasiones, por la inducción de peroxidación
lipídica. Curiosamente, la silibina protegió a las ratas contra la
grupo de metabolitos secundarios derivados de Fusarium
y algunos otros hongos y se sabe que son tóxicos tanto para los seres
humanos como para los animales. De hecho, estos compuestos han
sido implicados como la causa de intoxicación alimentaria inadvertida
después de la contaminación fúngica de ciertos productos alimenticios.
Los informes anecdóticos del sudeste asiático indican que los extractos
de plantas ricas en flavonoides pueden tener éxito en el tratamiento de
la micotoxicosis. Markham y col. (1987) observaron que la quercetina
era capaz de reducir el efecto citotóxico de la micotoxina T-2 en
Descargado de
timocitos murinos cultivados. Los ratones tratados simultáneamente
con micotoxina T-2 y quercetina tuvieron una mortalidad reducida en
comparación con los ratones que no recibieron quercetina.
Formación de lesión gástrica causada por la administración oral.
pharmrev.aspetjournals.org
La transmisión de etanol a las ratas podría prevenirse mediante un
pretratamiento parenteral con quercetina (Mizui et al., 1987).
Carroñeros de O 2. y OH, como benzoato de sodio y
dimetilsulfóxido, fueron ineficaces. Los autores sugieren
sugirió que una especie activa, probablemente derivada del hierro
movilizado por el sistema de xantina oxidasa, contribuyó a la
formación de lesiones en la mucosa gástrica después de la
administración de etanol.
El efecto del flavonoide hispidulina (6-metoxi-5,7,4 9-
por invitado el 20 de septiembre de 2011
trihidroxiflavona) sobre la hepatotoxicidad inducida por
bromobenceno en ratones (Ferrandiz et al., 1994). El compuesto
inhibió la lesión hepática y la peroxidación de lípidos. También
contrarrestó el agotamiento del glutatión inducido por el
bromobenceno en ratones hambrientos. Los efectos
hepatoprotectores podrían estar relacionados con las propiedades
antioxidantes del flavonoide.
Se descubrió que la morina es un hepatoprotector eficaz in
vitro e in vivo. Este compuesto prolongó la supervivencia
de hepatocitos de rata contra el daño oxidativo (Wu et al.,
1993). En un modelo de rata de reperfusión por isquemia en el
hígado, se encontró que la morina es hepatoprotectora. Durante
siglos en China, extractos de la vid comestible Pueraria labata
se han utilizado ampliamente como un disuasivo de la embriaguez no intoxicante.
Significativamente, Xie et al. (1994) encontraron que uno de los componentes principales,
la isoflavona daidzina, cuando se administraba por vía oral a ratas, provocaba un retraso
en alcanzar (además de reducir) las concentraciones máximas de alcohol en sangre. La
Los efectos fueron causados por el vaciado gástrico retrasado y no
sobre alcohol deshidrogenasa. Las posibles implicaciones clínicas
de estas observaciones son obvias. También es de destacar
708 MIDDLETON ET AL.

Sanz y col. (1994) examinaron la influencia de una serie de
flavonoides naturales aislados de plantas medicinales indias por su
efecto sobre los sistemas generadores de radicales libres y su
efecto oxidativo (hepatotoxicidad inducida por bromobenceno).
Todos los flavonoides inhibieron la peroxidación de lípidos in vitro
y algunos compuestos se comportaron como captadores de
radicales hidroxilo (ensayo de degradación de desoxirribosa). La
escutellareína y la nepetina inhibieron la xantina oxidasa, mientras
que la moreloflavona (un biflavonoide) eliminó los aniones
superóxido generados por el sistema xantina oxidasa /
hipoxantina. Varios compuestos protegieron a los ratones contra la
intoxicación por bromobenceno detectada por niveles disminuidos
de enzimas hepáticas en suero. Sólo kaempferol-3- O- el galactósido
redujo significativamente los productos de peroxidación de lípidos
hepáticos y aumentó los niveles reducidos de glutatión en el
hígado. Tenga en cuenta que la morelloflavona aumentó la
toxicidad del bromobenceno, lo que indica que no todos los
grupos y el doble enlace C2-C3. Los autores sugirieron
anteriormente que el O- estructura dihidroxi de polifenoles
era esencial para la protección contra H 2 O 2- citotoxicidad inducida
en las células V79, porque los antioxidantes que contienen sólo
un OH fenólico, como el éster metílico del ácido ferúlico y
a- tocoferol, no mostró efectos protectores (Nakayama et al.,
1992). La observación de que el kaempferol, que carece de la
estructura anterior, mostró un efecto protector, parece ser una
excepción. La conversión de kaempferol en quercetina por
hidroxilación en las condiciones experimentales utilizadas
podría explicar este efecto.
El efecto mutagénico de las fibras de amianto crisotilo, ze-
olita y partículas de látex en linfocitos humanos en sangre
completa fue inhibida por las enzimas antioxidantes SOD y
catalasa, así como por captadores de radicales como rutina,
ácido ascórbico y bemitil. Estos resultados sugirieron que
los efectos mutagénicos de las partículas fueron
mediada por radicales de oxígeno (Korkina et al., 1992). De

flavonoides naturales no son tóxicos.
La hepatotoxicidad inducida por talio se redujo
sustancialmente con silimarina y, por lo tanto, podría mejorar
la toxicidad de esta sustancia también en otros órganos. En
parte, su actividad podría atribuirse a sus propiedades
antioxidantes / captadoras de radicales (Mourelle et al., 1988).
Descargado de
Según los captadores de radicales estudiados, la rutina fue el
inhibidor más eficaz del efecto mutagénico de las fibras y polvos
minerales. El estudio de la quimioluminiscencia amplificada con
lucigenina y luminol de macrófagos peritoneales estimulados por
las partículas anteriores mostró que su acción mutagénica

Los efectos de otros fármacos hepatotóxicos, como estolato de
eritromicina, amitriptilina, nortriptilina y tert- El hidroperóxido
de butilo también disminuyó con la catequina y la silibina
(Davila et al., 1989). La silibina pareció ser menos eficaz que las
xantinas y xanthonolignoides seleccionados en la protección
contra tert- Toxicidad inducida por butilhidroperóxido en
hepatocitos aislados de rata (Fernandes et al.,
1995).
pharmrev.aspetjournals.org
probablemente estaba mediada por diferentes especies de
oxígeno. La rutina fue más potente que el ascorbato para inhibir la
quimioluminiscencia dependiente de luminol de los macrófagos
peritoneales activados por fibras de crisotilo o partículas de zeolita
(Korkina et al., 1992).
Kantengwa y Polla (1991) informaron que la eritrofia
agocitosis inducida en monocitos-macrófagos humanos
estaba acompañada de la síntesis de proteínas de estrés,

por invitado el 20 de septiembre de 2011

Se evaluó la actividad de la administración intravenosa de incluyendo la clásica proteína de choque térmico y hemo
una fracción purificada (S5682) que contenía 90% de diosmina oxigenasa. La quercetina y el kaempferol inhibieron esta inducción.
(un derivado de flavona) y 10% de hesperidina (un derivado de Los resultados sugirieron que 1) los radicales de oxígeno
flavanona) (25 mg / kg y 50 mg / kg) en la rata midiendo el relacionados con la eritrofagocitosis estaban involucrados en la
grado de hiperglucemia provocada por una inyección inducción de la respuesta al estrés en las células fagocíticas, 2) la
intravenosa de aloxano, cuyo metabolismo produce especies inducción de proteínas clásicas de choque térmico parecía, al
reactivas de oxígeno tóxicas para B- células del páncreas. Esta menos en parte, depender de la PKC, y 3) los efectos de los
preparación provocó una disminución de la hiperglucemia de flavonoides sobre la hemo oxigenasa se relacionaron con su
una manera dependiente de la dosis (Lonchampt et al., 1989). actividad depuradora más que con la modulación de la proteína
Los autores sugirieron que las propiedades captadoras de quinasa.
radicales de S5682 podrían explicar sus diversos efectos Citotoxicidad e inhibición de la comunidad intercelular
farmacológicos, tales como 1) la reducción de la permeabilidad Los cationes representan dos posibles mecanismos por los cuales
capilar inducida en ratas y conejos sensibilizados por inyección los promotores tumorales producen sus efectos promotores
de antígeno, aplicación de hisopos de cloroformo o por (Trosko y Chang, 1984). La prevención de estos efectos por los
irradiación y 2) los efectos antiedematosos observados en flavanos del té puede sugerir un mecanismo por el cual estas
granulomas inflamatorios en la rata (Lonchampt et al., 1989). catequinas inhiben la promoción de tumores in vivo.
El efecto citoprotector de tres flavonoides, catequina,
Los flavonoides quercetina, kaempferol, catequina y quercetina y diosmetina, se investigó en cultivos de hepatocitos
taxifolina suprimió la citotoxicidad de O. 2 y H 2 O 2 en de rata cargados con hierro, considerando dos parámetros, a
Células V79 de hámster chino, evaluadas con un ensayo de saber, la prevención del aumento inducido por hierro en la
formación de colonias (Nakayama et al., 1993). La quercetina y peroxidación de lípidos y la inhibición de la liberación
el kaempferol mostraron efectos protectores de 5 a 10 metro M, intracelular de lactato deshidrogenasa (Morel et al., 1993 ). La
mientras que para la prevención de la citotoxicidad eran
necesarias concentraciones mucho más altas de catequina y
taxifolina. La actividad protectora se atribuyó a la La determinación de la capacidad de los flavonoides anteriores para eliminar
O- estructura dihidroxi en el anillo B, o 3- y 5-OH el hierro de los hepatocitos cargados con hierro reveló que el hierro-
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
La capacidad quelante de los tres compuestos siguió el
mismo orden que su efecto citoprotector. Los autores
sugirieron que esta relación debe tenerse en cuenta en
el desarrollo ulterior de estos flavonoides protectores,
que podrían tener importantes aplicaciones en las
enfermedades humanas. Se ha informado que algunos
flavonoides pueden movilizar el hierro de la ferritina
(Boyer et al., 1988) y ser capaces de reducir el Fe 3 1 a Fe 2 1
(Aruoma, 1991). Se pensó que estas consideraciones eran
importantes, aunque algunos autores aparentemente descartaron
la posibilidad de que la acción antiperoxidativa estuviera
relacionada con una interacción de los flavonoides con los iones de
hierro (Bindoli et al., 1977; Kapus y Lukacs, 1986). Fuchs y Milbradt
(1993) examinaron el efecto de la apigenina-7-glucósido sobre la
inflamación de la piel inducida por diferentes generadores de
especies reactivas de oxígeno (ROS). La inflamación de la piel en
ratas fue inducida por aplicación intradérmica.
catión de xantina oxidasa / hipoxantina (O.
2 radical
generador) e hidroperóxido de cumeno (radical peroxilo
generador). La aplicación intradérmica posterior de
apigenina-7-glucósido inhibió de manera dosis dependiente la
inflamación de la piel causada por la xantina oxidasa y el hidroperóxido
de cumeno. Los resultados estuvieron de acuerdo.
ment con in vitro O. 2 eliminación de radicales y peroxilo
propiedades energizantes e indicó que el antioxidante
Las propiedades del compuesto podrían haber explicado su
efecto antiinflamatorio en este sistema. La relación de la
estructura de los flavonoides con la actividad de captación de
aniones superóxido fue estudiada por Hu et al. (1995). La
mayor actividad se encontró entre los flavonoles no
glucosídicos y los flavonoides.
Se demostró que la naringenina tiene propiedades
citoprotectoras sobre la lesión de la mucosa inducida en ratas por
el etanol (Moiltva et al., 1994). Se encontró que el pretratamiento
oral con la dosis más alta de naringina (200 mg / kg) es el más
eficaz en la prevención de úlceras. La evaluación histomorfométrica
confirmó un aumento significativo de la producción de moco
acompañado de una reducción paralela de las lesiones gástricas.
El pretratamiento de ratas por vía subcutánea con
hesperidina (50 y 100 mg / kg), un flavonoide cítrico, redujo
significativamente el edema de la pata inducido por
carragenina en ratas y ratones (Emim et al., 1994). El efecto fue
equivalente al producido por la indometacina (10 mg / kg, po).
Aplicación tópica de quercetagetina, kaempferol-7- O-
el glucósido, la escutelareína y la hispidulina inhibieron el
edema de oído inducido por TPA en ratones con una potencia
comparable a la de la indometacina (Gil et al, 1994). Estos
flavonoides también fueron capaces de inhibir el edema de
pata de ratón inducido por carragenina. El bloqueo del
hidroxilo libre en C-7 redujo la actividad antiinflamatoria.
VIII. Actividad antioxidante
El término "especies reactivas de oxígeno" (ROS) colectivamente
denota radicales centrados en oxígeno tales como superóxido (O. 2)
e hidroxilo ( z OH) así como centrados derivados de especies no radicales; centrado en carbono; alcoxilo, peroxilo o fenoxilo
709
del oxígeno, como el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2), camiseta
oxígeno 1 O 2), y ácido hipocloroso (HOCl). Las ROS juegan un papel
fundamental en la acción de numerosos compuestos extraños.
(xenobióticos). Su mayor producción parece acompañar a la
mayoría de las formas de lesión tisular (Halliwell y Gutteridge,
1990; Halliwell, 1991a; Halliwell et al., 1992). Si la producción
sostenida y aumentada de ROS es un factor primario
evento en la progresión de la enfermedad humana o una consecuencia secundaria
Se ha discutido la incidencia de la lesión tisular (Halliwell,
1991a, b; Halliwell et al., 1992). Cualquiera que sea el caso, la
formación de radicales libres ha estado implicada en una
multitud de estados patológicos que van desde inflamatorios /
daño inmune al infarto de miocardio y al cáncer. La
Las moléculas antioxidantes más conocidas son las vitaminas A, E y
B- caroteno (Sies y Krinsky, 1995; Krinsky, 1998). Estas
sustancias naturales también han sido revisadas por su posible
papel en la prevención del cáncer y las enfermedades
cardiovasculares (Krinsky et al., 1996; Krinsky, 1998).
Descargado de
Algunos de los efectos perjudiciales bien conocidos del exceso
La generación siva de ROS en sistemas biológicos incluye
la peroxidación de lípidos de membrana, daño oxidativo
a ácidos nucleicos y carbohidratos, y la oxidación de
sulfhidrilo y otros grupos susceptibles en proteínas (Sies,
pharmrev.aspetjournals.org
1985, 1991; Halliwell, 1991a, b; Halliwell et al.,
1992). Los radicales libres derivados del oxígeno parecen poseer la
propensión a iniciar y promover la carcinogénesis. Existe un mayor
interés en el papel de ROS en la aterosclerosis, accidente
cerebrovascular, infarto de miocardio, trauma, artritis, lesión por
isquemia / reoxigenación y cáncer (Halliwell y Gutteridge, 1990;
Halliwell et al.,
1992). La participación de ROS en el envejecimiento y en muchos
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Se ha considerado enfermedades crónicas. La defensa
proporcionada por los sistemas antioxidantes es crucial para la
supervivencia de los organismos. La desintoxicación de ROS en la
célula es proporcionada por sistemas enzimáticos y no enzimáticos
que constituyen los sistemas de defensa antioxidantes. Los
sistemas enzimáticos incluyen enzimas ampliamente estudiadas
como SOD, catalasa, glutatión peroxidasas, DT diaforasa,
y sistemas enzimáticos regeneradores de glutatión (Sies,
1985, 1991; Krinsky, 1992). Algunos sistemas enzimáticos como la
SOD y la catalasa actúan específicamente contra ROS, mientras que
otros sistemas enzimáticos reducen los tioles. Los antioxidantes no
enzimáticos son menos específicos y también pueden
eliminan otros radicales, tanto orgánicos como inorgánicos.
Estos antioxidantes pueden clasificarse en solubles en agua o
solubles en lípidos, dependiendo de si actúan principalmente
en la fase acuosa o en la región lipofílica de las membranas
celulares. Los antioxidantes hidrófilos incluyen ácido ascórbico
y urato. Ubiquinoles, retinoides, carotenoides y tocoferoles
(vitamina E) son algunos de los lípidos solubles
antioxidantes (Sies y Krinsky, 1995). Las proteínas plasmáticas, GSH, urato y
otros son algunos de los antioxidantes endógenos, mientras que el ácido
ascórbico, carotenoides, retinoides,
tial para eliminar y apagar varios radicales (oxígeno-
710 MIDDLETON ET AL.

TABLA 2
Especies reactivas de oxígeno que pueden eliminarse o cuya formación puede inhibirse con flavonoides.

O .2(Anión superóxido) Producto de reducción de un electrón de O 2. Producida por fagocitos, formada en reacciones de
autooxidación (flavoproteínas, ciclo redox) y generada por oxidasas (proteínas hemo).
HO .2 (Radical perhidroxi) Forma protonada de O. 2
H 2 O 2 ( Peróxido de hidrógeno) Producto de reducción de dos electrones de O 2 formado a partir de O 2
. (HO . ) por dismutación o directamente desde O 2 ..
2
Reactividad de O .2 y H 2 O 2 se amplifica en presencia de proteínas hemo.
OH (radical hidroxilo) Producto de reducción de tres electrones de O 2 generado por la reacción de Fenton, la reacción de Haber-Weiss catalizada por
metales de transición (hierro, cobre); también formado por la descomposición del peroxinitrito producido por el
reacción de O. 2 sin z ( radical óxido nítrico).
RO˙ (radical alcoxilo) Ejemplo: radical lipídico (LO˙).
ROO˙ (radical peroxilo) Ejemplo: Radical peroxi lipídico (LOO˙) producido a partir de hidroperóxido orgánico (por ejemplo, hidroperóxido lipídico,
LOOH), ROOH por abstracción de hidrógeno.
1 O2 Oxígeno singlete.

TABLA 3 activo en virtud del tercer grupo hidroxilo (pirogalol) en el

Características de la estructura de los flavonoides para los radicales más efectivos.
actividad de barrido anillo B. Kaempferol es un eliminador muy bueno aunque
solo tiene un grupo hidroxilo en el anillo B (4 9- OH)
• El catecol O- dihidroxi) en el anillo B confiere una gran capacidad de
eliminación, con excepciones como las descritas por Ratty y Das
posiblemente debido a la combinación de las otras

(1983), que pensaban que no contribuía a la peroxidación de lípidos
en las mitocondrias del cerebro de rata.
• Un grupo pirogalol (trihidroxi) en el anillo B de un catecol, como en la
miricetina, produce una actividad aún mayor. El doble enlace C2-C3 del
anillo C parece aumentar la actividad depuradora porque confiere
estabilidad a los radicales fenoxi producidos.
Descargado de
características (doble enlace C2-C3, grupo 3-OH y grupo
4-oxo en el anillo C). La catequina, que tiene el grupo
catecol en el anillo B y el grupo 3-OH en el anillo C, es, sin
embargo, un eliminador débil porque carece del doble
enlace C2-C3 y del grupo 4-oxo en el anillo C. Las

• El 4-oxo (doble enlace ceto en la posición 4 del anillo C),
especialmente en asociación con el doble enlace C2-C3, aumenta la
actividad depuradora al deslocalizar los electrones del anillo B.
• El grupo 3-OH en el anillo C genera un captador extremadamente
activo; de hecho, la combinación del doble enlace C2-C3 y el
grupo 4-oxo parece ser la mejor combinación además del grupo
catecol.
• Los grupos 5-OH y 7-OH también pueden agregar potencial de barrido
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variaciones son similares a las que hemos observado para
la inhibición de la secreción de mastocitos y la maduración
de las células RBL (Alexandrakis et al., 1999).
A. Influencia de los flavonoides en la producción de especies reactivas
de oxígeno por las células fagocíticas
La fagocitosis es un proceso fisiológico importante que actúa
acompañado por la producción de O. 2. Fagocítico activado

por invitado el 20 de septiembre de 2011

en ciertos casos.
radicales) y ROS. Ciertos captadores de radicales no son
reciclables, mientras que otros se reciclan mediante la
intervención de una serie de sistemas enzimáticos u otros
sistemas antioxidantes no enzimáticos. Kandaswami y
Middleton (1994, 1995) revisaron la actividad antioxidante y de
eliminación de radicales libres de los flavonoides vegetales. Las
ROS que pueden eliminarse o cuya formación puede ser
inhibida por flavonoides se muestran en la Tabla 2.
Antes de analizar aspectos particulares de los efectos de los
flavonoides sobre los radicales libres, vale la pena resumir algunos
aspectos importantes de la estructura de los flavonoides desde el
principio. Como resultará evidente a continuación, se han utilizado
muchos métodos diferentes para estudiar el potencial antioxidante
de los flavonoides. Este trabajo fue revisado recientemente por
Rice-Evans y Miller (1998) quienes, ellos mismos, han contribuido
significativamente a nuestra comprensión de las relaciones
estructura-actividad de los efectos antioxidantes de los flavonoides.
Los aspectos estructurales de la actividad antioxidante de los
flavonoides también fueron discutidos por van Acker et al. (1998).
Sus conclusiones parecen converger y se resumen en la Tabla 3
para que sea fácil de consultar durante el resto de la revisión.
Con todo, la quercetina parece ser un eliminador de radicales
extremadamente eficiente, siendo la miricetina aún más
células como monocitos, neutrófilos, eosinófilos y
los macrófagos generan O. 2 ( Curnutte y Babior, 1987;
Babior y Woodman, 1990). La producción de radicales por parte de los
fagocitos es extremadamente importante por sus funciones bactericidas y
tumoricidas. La fagocitosis se acompaña de un aumento espectacular del
consumo de oxígeno.
.,
(explosión respiratoria) con la consiguiente producción de O 2
catalizado por un sistema de oxidasa NADPH unido a membrana
tem (Curnutte y Babior, 1987; Babior y Woodman,
1990).
O.2 generado por los fagocitos es transformado por dismu-
tates a H 2 O 2, una molécula bastante no reactiva, que a su
vez da lugar a z OH por reacción con metal de transición
iones (Halliwell, 1991b; Halliwell et al., 1992). Este radical es
extremadamente reactivo y es uno de los agentes oxidantes
más fuertes. La enzima MPO proporciona otro mecanismo
de muerte bacteriana en neutrófilos al catalizar
la oxidación de iones cloruro por H 2 O 2; esta reacción da como
resultado la formación de HOCl, una poderosa bacterio-
agente cidal (Weiss, 1989).
. es mucho menos reactivo que z Oh, puede
Aunque O 2
atacar varios objetivos biológicos. Puede reaccionar con
óxido nítrico (NO z), un radical libre reactivo producido por
fagocitos y células endoteliales vasculares, para producir
una especie aún más reactiva, peroxinitrito (Michel y Bors,
1991), que puede descomponerse para formar z OH en una reacción
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
independiente de los iones de metales de transición (Beckman et al.,
1990). El factor relajante derivado del endotelio, un importante
mediador de las respuestas vasodilatadoras, ha sido identificado como
NO. z ( Marletta, 1989; Moncada y col., 1989). Se ha informado que O
reacciona con NO z e inhibir su acción (Gryglewski et al., 1986). Al
perjudicar el físico
función iológica del NO z, O. 2 puede actuar como vasoconstrictor,
que podría tener consecuencias deletéreas en algunas clínicas
situaciones concretas (Laurindo et al., 1991).
Si bien las ROS generadas por los fagocitos desempeñan una función
fisiológica importante, también pueden causar daño celular. Los metabolitos
de oxígeno altamente reactivos, junto con otros mediadores elaborados por
neutrófilos y macrófagos, pueden promover la inflamación y causar daño
tisular (Fantone y Ward, 1982). Busse y col. (1984) demostraron que los
flavonoides inhiben la liberación de ROS (según lo evaluado por la
producción de quimioluminiscencia dependiente de luminol) por los
neutrófilos humanos. La quercetina y varios otros flavonoides fueron
inhibidores bastante eficaces de
O.2 producción por las células. 'T Hart y col. (1990) informó
recientemente un efecto inhibidor similar de diferentes fla-
vonoides en la producción de ROS por neutrófilos humanos activados utilizando el
método de quimioluminiscencia. Cuatro flavonoides seleccionados inhibieron la
liberación de MPO, mientras que dos de estos también inhibieron fuertemente la
actividad de MPO. Considerando que la producción de quimioluminiscencia
dependiente de luminol por los neutrófilos es un proceso dependiente de MPO,
estos autores sugirieron que estos efectos podrían enmascarar los efectos de los
flavonoides en la producción de ROS. Usando el luminiscente
sonda lucigenina para la detección exclusiva de O. 2 lanzamiento,
'T Hart y col. (1990) mostró que la publicación de este
especie por neutrófilos humanos fue inhibida por fla-
vonoides. Determinantes esenciales para la inhibición de O. 2 re-
arrendamiento parecían ser los grupos OH ubicados en el anillo B
de la molécula de flavonoide. La formación de O. 2 es dependiente
mella en la activación de la NADPH oxidasa localizada en la
membrana plasmática, que también está sujeta a la inhibición
de flavonoides (Tauber et al., 1984). La inhibición de PKC por
flavonoides (Ferriola et al., 1989) también podría estar
implicada en el deterioro de la activación de NADPH oxidasa.
Catequinas antioxidantes (flavanos) aisladas de chino
el té verde mostró actividad depuradora contra H 2 O 2 y
O.2 generado por el sistema xantina-xantina oxidasa (Ruch
et al., 1989) (Tabla 3). Los flavanos también impidieron
citotoxicidad inducida por radicales de oxígeno e inhibición de
la comunicación intercelular en hepatocitos y queratinocitos de
ratón B6C3F1 cultivados (células NHEK).
Un flavonoide antioxidante novedoso, flavona-3-hidroxifarrel,
inhibió el estallido respiratorio en neutro-
captadores de superóxido activos en un sistema no enzimático,
Filos activados por f-MetLeuPhe con un IC 50 de 20 metro M (Ursini y
col., 1994). Este efecto también podría estar relacionado con inhibición de la reducción de nitro azul tetrazolio (Huguet et al.,
la inhibición observada de PKC (IC 50, 50 metro METRO); No se 1990).
inhibieron PTK y caseinkinasa-2. Promotor de tumores
metro M) en leucocitos polimorfonucleares humanos y
células HL-60 (Wei et al., 1995).
711
Además de inhibir la actividad de los humos purificados
MPO de neutrófilos humanos, también se encontró que la
quercetina deprime esta actividad en un sistema que usa
neutrófilos humanos intactos (Pincemail et al., 1988). En este caso,
la quercetina fue significativamente más potente que el metimazol,
un inhibidor específico de la MPO (Winterbourn, 1985). Flavonoides
podría inhibir la formación de O 2. y la generación de
˙ Radicales OH. La inhibición de la actividad de MPO de neutrófilos.
por flavonoides podría resultar en el deterioro de ROS
producción. Tal deterioro podría disminuir la formación de HOCl
altamente tóxico y el ion hipoclorito (OCl 2). Una consecuencia de esto
sería una disminución en la inactivación de a- 1-antitripsina, que a su vez
podría dar como resultado una mayor inactivación de enzimas
derivadas de neutrófilos y otras enzimas que dañan los tejidos (Stolc,
1979). Se descubrió que la quercetina es un potente inhibidor de la
. producción inducida por dif-
desgranulación de trófilos y O 2
diferentes secretogogos (Pagonis et al., 1986; Blackburn et al.
Descargado de
al., 1987). La quercetina también inhibió la fosforilación de las proteínas
de los neutrófilos que acompañan a la activación de los neutrófilos por
la PMA. Se informó que la fosforilación de una proteína de neutrófilos
específica (peso molecular 67.000) es particularmente sensible a la
quercetina en concentraciones que también disminuyen
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. producción, sug-
desgranulación de neutrófilos eliminados y O 2
señalando que su fosforilación puede ser un importante
evento intracelular asociado con la activación de neutrófilos
(Blackburn et al., 1987).
Se evaluaron catorce flavonoides por su capacidad para
Inhibir la quimioluminiscencia de los neutrófilos expuestos
tanto al luminol como a la PMA oa un sistema enzimático con
H 2 O 2, luminol y peroxidasa de rábano picante (Krol et al.,
por invitado el 20 de septiembre de 2011
1994). Se concluyó que el grupo 3-hidroxilo y
El doble enlace C2-C3 fue vital para el efecto inhibidor de los
flavonoides. Se consideró que los dos grupos hidroxilo del
anillo B eran óptimos para el efecto inhibidor.
Se evaluó una serie de compuestos flavonoides para
su capacidad para inhibir la liberación de ROS por los neutrófilos
humanos, utilizando dos sondas de quimioluminiscencia,
lucigenina o luminol, después de la estimulación por f-MetLeuPhe,
PMA, o zimosán opsonizado en presencia o ausencia
de peroxidasa de rábano picante (Limasset et al., 1993). Sobre la base del
análisis de la relación estructura-actividad, los siguientes sustituyentes del
anillo B demostraron ser particularmente potentes: 3 9, 4 9- dihidroxi
(luteolina, ramnetina), 3 9- metoxi-4 9- hidroxi (isorhamnetina) y 3 9- hidroxi-4 9- metoxi
(diosmetina). Se descubrió que la quercetina tiene una capacidad
capacidad de depurar directamente HOCl, un producto altamente reactivo
Especies cloradas generadas por el MPO-H 2 O 2- Sistema de Cl
(Winterbourn, 1985). Varios flavonoides también fueron
El estrés oxidativo puede dañar muchas moléculas biológicas.
Las proteínas y el ADN son objetivos importantes de las células
712 MIDDLETON ET AL.
lesión lar. Otro objetivo del ataque de los radicales libres en los
sistemas biológicos son los lípidos de las membranas celulares
(Halliwell et al., 1992; Halliwell y Chirico, 1993).
Como se discutirá más adelante, la peroxidación de lípidos in
vivo implica una reacción en cadena de radicales que consiste
en un inicio de cadena y una probabilidad de cadena. Durante
la reacción de iniciación, se forma un radical alquilo extrayendo
uno de los dos hidrógenos en un átomo de carbono bisalílico
del resto de ácido graso poliinsaturado de las bicapas de
fosfolípidos o LDL. No se sabe cuál es el radical libre inicial que
ataca al fosfolípido e inicia la reacción. Podría ser un radical
perhidroxi ( z OOH), un peroxinitrito (ONOO 2) o un radical hidroxi
( z OH), sobre el cual se hacen la mayoría de los comentarios a
continuación. En cualquier caso, la reacción en cadena conduce
a hidroperóxidos lipídicos que continúan atacando los ácidos
grasos poliinsaturados vecinos. Teóricamente, esta reacción
podría controlarse mediante la presencia de antioxidantes
solubles en lípidos como a- tocoferol, o la ausencia de hierro o
cobre catalíticamente activos. Los hidroxiperoxidos de lípidos
inestables también podrían interactuar con el ADN y formar
aductos inestables. También podrían producirse aldehídos y
cetonas, muchos de los cuales son tóxicos por sí solos.
Radicales altamente reactivos como z Los OH tienen la
propensión a atacar las moléculas biológicas mediante la
abstracción de hidrógeno. El daño oxidativo más estudiado
causado por z OH es su capacidad para iniciar la reacción en
cadena de los radicales libres, peroxidación lipídica. Por
ejemplo, este daño se produce fácilmente cuando z Los radicales
OH extraen un átomo de hidrógeno de un carbono de metileno
de un ácido graso o de la cadena lateral de un lípido. Los
lípidos inicialmente atacados por los radicales libres se oxidan
a peróxidos lipídicos. Los peróxidos de lípidos son
potencialmente tóxicos y poseen la capacidad de dañar la
mayoría de las células (Halliwell y Gutteridge, 1990; Halliwell,
1991b; Halliwell et al., 1992; Halliwell y Chirico,
1993). Se ha informado de la acumulación de peróxidos de lípidos en placas
ateroscleróticas, en tejidos cerebrales dañados por traumatismos o privación
de oxígeno y en tejidos envenenados por toxinas. Se ha discutido la idea de
que la peroxidación lipídica es a menudo un evento secundario consecuente
al daño celular primario inducido por el estrés oxidativo (Halliwell y Chirico,
1993). Aumenta el Ca intracelular "libre" 2 1,
Se ha considerado que el daño a las proteínas y el ADN y las
anomalías en el metabolismo celular producidas por el estrés
oxidativo son más importantes que la peroxidación de los
lípidos de la membrana en la causa de la lesión celular
(Halliwell y Chirico, 1993).
Ya sea que la peroxidación lipídica sea un evento primario producido por el
estrés oxidativo o una consecuencia del daño tisular, aún puede ser
biológicamente importante para exacerbar la lesión tisular en vista de la potencial
citotoxicidad de los productos finales de la peroxidación lipídica (Esterbauer et al. ,
1988). Los productos de peroxidación de lípidos que se originan a partir de células
moribundas podrían ejercer un efecto de promoción del cáncer. Recientemente, se
puso gran énfasis en la contribución significativa de la peroxidación de lípidos al
desarrollo de aterosclerosis, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio,
como
así como al deterioro del cerebro o la médula espinal que se
produce después de un traumatismo o isquemia (Halliwell y
Gutteridge, 1990). La peroxidación lipídica también se ha mejorado.
replicado en varias condiciones patológicas que incluyen
envejecimiento, hepatotoxicidad, hemólisis, cáncer, promoción
de tumores, inflamación y toxicidad por hierro (Plaa y Witschi,
1976; Tappel, 1978; Recknagel y Glende, 1979; Bus y Gibson,
1979)
Se ha informado que varios flavonoides inhiben
peroxidación lipídica enzimática o no enzimática. Los flavonoides como
la quercetina podrían suprimir la peroxidación lipídica en sistemas
modelo (Letan, 1966), así como en varios sistemas biológicos, como
mitocondrias, microsomas (Bindoli et al., 1977; Cavallini et al., 1978),
cloroplastos (Takahama, 1983) y eritrocitos (Sorata et al., 1984;
Maridonneau-Parini et al., 1986). Varios estudios han informado los
efectos inhibidores de ( 1) - catequina, quercetina y otros flavonoides en
la peroxidación de lípidos in vitro generalmente evaluados midiendo
Descargado de
colorimétricamente la formación de sustancia reactiva con ácido
tiobarbitúrico (Videla et al., 1981, 1985; Younes y Siegers, 1981; Muller y
Sies, 1982 ; Valenzuela y Guerra, 1986).
Bindoli y col. (1977) demostró que la silimarina, un
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3-OH flavanona presente en S. marianum ( el cardo mariano
europeo), protegió las mitocondrias y los microsomas de hígado de
rata de la formación de peróxido de lípidos inducida por Fe 2 1-
ascorbato y NADPH-Fe 3 1- Sistemas ADP. Su acción
antioxidante fue 10 veces mayor que la de
B- tocoferol en concentraciones micromolares. Si bien el deterioro de la
peroxidación lipídica enzimática por este flavonoide podría involucrar
su efecto sobre el sistema del citocromo P450, se ha considerado que la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
inhibición de la peroxidación lipídica no enzimática implica la
interacción de la silimarina con las especies de radicales libres
responsables de la peroxidación lipídica (Bindoli et al. , 1977). Cavallini y
col. (1978) informaron que la actividad inhibidora de la silibina era
superior a la de otros flavonoides incluso con O- patrones de sustitución
dihidroxi o trihidroxi. Se ha examinado la potencia antioxidante de las
isoflavonas de la soja midiendo el grado de inhibición de la LO de la
soja y su capacidad para prevenir la hemólisis peroxidativa de los
eritrocitos de oveja, rata y conejo (Naim et al., 1976). El grado de
inhibición de la actividad enzimática se correlacionó positivamente con
el número de grupos hidroxilo en el núcleo de isoflavonas. Varias
isoflavonas y sus derivados reducidos (isoflavanonas e isoflavanas)
fueron
examinados en busca de efectos inhibidores sobre la peroxidación lipídica en
microsomas de hígado de rata (Jha et al., 1985). Las isoflavonas
originales y las isoflavanas fueron, con mucho, los inhibidores
más potentes. Algunas isoflavanas (6,7,4 9- trihidroxi y
6,7-dihidroxi-4-metoxiisoflavanos) superado a- tocoferol
e hidroxianisol butilado (un antioxidante sintético) en
términos de efecto inhibidor. El 6,7-dihidroxilado
de las isoflavonas no redujo el efecto inhibidor, mientras
que la metilación del grupo C6-OH o ambos hidroxilo
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 713

los grupos (C6 y C7) dieron como resultado una menor
inhibición. La posición del grupo fenólico individual en el
anillo cromano de a- el tocoferol corresponde al grupo
6-OH de los isoflavonoides. Una característica común de
los isoflavonoides activos es una orto- estructura de
dihidroxibenceno o catecol, que se considera importante
por su eficacia antioxidante (Simpson y Uri, 1956; Mehta
y Seshadri, 1959; Hudson y Lewis, 1965).
Kimura y col. (1984) informaron que flavonoides como
wogonina, oroxilina A, crisina, escutelaria, flavona II, baicaleína
y baicalina, aislados de las raíces de S. baicalensis Georgi,
inhibió la peroxidación lipídica inducida por ADPNADP y Fe 2 1- ascorbato
en homogeneizados de hígado de rata. Las raíces secas de S.
baicalensis se han utilizado para el tratamiento de dermatitis
supurativa, diarrea, enfermedades inflamatorias,
hiperlipidemia y aterosclerosis en la medicina tradicional china
y japonesa. Otro flavonoide aislado de estas raíces por Kimura
Romper la acción antioxidante de los flavonoides (F) se puede representar
como se muestra a continuación:
LAVABO z 1 FL-OH OO3 LOOH 1 FL-O z
donde FL-OH representa flavonoide. (LAVABO z), y radical alcoxilo
Terminación de radicales lipídicos (L z), peroxilo lipídico radical de
(LO z) ( formado por antioxidantes de reiniciación se muestra a
peroxidación lipídica inducida por iones metálicos) por fenólico
continuación:
LAVABO z / L z / LO z 1 A-OH OO3 LOOH / LH / LOH 1 AO z
donde A-OH representa fenólicos (p. ej., a- tocoferol, fla-
vonoides) y AO z representa el radical fenoxilo.
También se ha propuesto que los flavonoides reaccionan con
radicales lípidos peroxilo (LOO z) conduciendo a la terminación de reacciones
en cadena de radicales. La oxidación de la quercetina y la rutina por los

Descargado de
radicales de peróxido de lauroilo sugiere tal mecanismo (Takahama, 1983).
et al. (1984), 2 9, 5,5 9, 7 9- tetrahidroxi-6 9, Se descubrió que la La autooxidación del ácido linoleico y el linoleato de metilo fue inhibida por
8-dimetoxiflavona es un inhibidor muy potente de la flavonoides como fustin, catequina, quercetina, rutina, luteolina, kaempferol
peroxidación de lípidos (Kimura et al., 1984). Mostró más del y morina (Torel et al., 1986). Morin y kaempferol fueron los más inhibidores
90% de inhibición de la peroxidación de lípidos inducida por de la autoxidación del ácido linoleico. Sin embargo, la morina tenía una
ADP más ascorbato y ADP más NADPH en las mitocondrias y actividad inhibidora mínima en comparación con el kaempferol hacia la

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microsomas de hígado de rata a una concentración de 100 metro secreción de mastocitos. Tales diferencias indican que diferentes
M. Wogonin, a la misma concentración, inhibió la peroxidación constituyentes son importantes para diferentes actividades biológicas de los
lipídica inducida por ADP más NADPH de microsomas flavonoides. La inhibición de la formación de
hepáticos de rata en un 90%, mientras que inhibió la
peroxidación lipídica inducida por ADP más ascorbato de las
mitocondrias hepáticas de rata en solo un 19%. Vale la pena trans-trans isómeros de hidroperóxido de ácido linoleico
señalar que la wogonina no posee ninguna sustitución de por flavonoides sugirieron que había inhibición de la
hidroxilo en su anillo B. autooxidación de ácidos grasos por reacción en cadena de radicales terRatty

por invitado el 20 de septiembre de 2011

Se informó que la peroxidación lipídica podría inhibirse minación (Torel et al., 1986).
ited por flavonoides que posiblemente actúan como O. 2 carroñero y Das (1988) demostraron que varios flavonoides

gers (Baumann et al., 1980b) y 1 O 2 extintores (Sorata
et al., 1984). Aunque O. 2 en sí mismo no parece ser
capaz de iniciar la peroxidación lipídica, HO. 2 ( el protón
forma de O. 2) parece hacerlo en poliinsaturados aislados
ácidos grasos urados (Halliwell y Gutteridge, 1990). La
papel de 1 O 2 en la peroxidación lipídica parece ser menor. El
inicio de la peroxidación lipídica puede ser inducido por z OH
y complejos de radicales libres de iones metálicos (tales como
perferryl y ferryl) (Halliwell y Gutteridge, 1990). El carroñero de z El
OH por flavonoides puede alterar la peroxidación lipídica. La
inducción de la peroxidación lipídica se muestra a continuación:
Iniciación: LH 1 z OH OO3 H 2 O 1 L z
Propagación: L z 1 O 2 OO3 LAVABO z
LAVABO z 1 LH OO3 LOOH 1 L z
Terminación: LOO z 1 LAVABO z OO3 Producto inerte
Lz1 Lz OO3 Producto inerte
LAVABO z 1 L z OO3 Producto inerte
La peroxidación de lípidos puede prevenirse en la etapa de iniciación
mediante captadores de radicales libres, mientras que la cadena se propaga.
La reacción de desintegración puede ser interceptada por el radical peroxi cetina se demostró en todos los sistemas de peroxidación
(captadores de hierro como los antioxidantes fenólicos. La cadena dependiente e independiente de iones) estudiados. Esto
inhibió la peroxidación lipídica inducida por ácido ascórbico y
sulfato ferroso en las mitocondrias del cerebro de rata. Las
concentraciones de los flavonoides analizados fueron (0,1-4,0 metro METRO).
Los requisitos estructurales para la actividad antiperoxidativa
incluyeron una sustitución 3-OH, un grupo 4-ceto, un doble enlace
C2-C3 y sustituciones OH en los anillos A y B.
La presencia de grupos OH en el anillo B (3 9, 4 9- OH) tenía el
ningún efecto particular en el aumento de la potencia inhibitoria.
mecanismo de acción antirradical de la quercetina y
su glucósido, rutina, fue evaluado por Afanas'ev et al.
(1989) usando NADPH- y tetracloruro de carbono (CCl 4) -
peroxidación lipídica dependiente de microsomas de hígado de rata y
peroxidación de liposomas de lecitina inducida por iones de hierro.
Ambos flavonoides fueron inhibidores significativamente más
efectivos del sistema de peroxidación lipídica dependiente de iones
de hierro debido a su quelación de iones de hierro. El mecanismo
quelante de inhibición fue más importante para la rutina que para
la quercetina. Ninguno de los flavonoides afectó la actividad del
citocromo P450 según se evaluó por su influencia sobre la
microsomal aminopirina desmetilasa. Es sorprendente que no
714 MIDDLETON ET AL.
La acción se explica por las propiedades quelantes y
antioxidantes de los flavonoides.
Los efectos inhibidores tanto de la quercetina como de la rutina fueron
más pronunciado en NADPH-dependiente que en CCl 4-
peroxidación lipídica dependiente en microsomas de hígado de rata.
Se sabe que la peroxidación de lípidos microsomal dependiente de
NADPH está catalizada por la citocromo P450 reductasa de NADPH y
procede en presencia de iones de hierro (Svingen et al., 1979). Por otro
lado, la activación de
CCl 4 implica el citocromo P450 y no requiere iones de hierro
(Albano et al., 1982). Un inhibidor mucho más fuerte
El efecto de los flavonoides sobre la peroxidación dependiente
de NADPH se atribuyó a sus propiedades quelantes de metales.
Se informó que los flavonoides quelaban los iones de hierro y
formaban complejos inertes incapaces de iniciar la
peroxidación lipídica, pero conservaban sus propiedades de
eliminación de radicales libres. El ascorbato, en cambio, podría
exhibir actividad antioxidante solo en ausencia de iones de
metales de transición (Halliwell, 1991a). Se pensó que el efecto
inhibidor más fuerte de la quercetina en ambos sistemas de
peroxidación era atribuible a su grupo fenólico adicional
(3-OH). También se encontró que la quercetina se oxida por
radicales generados en la descomposición del hidroperóxido
de ácido linoleico en presencia de citocromo. C. Los autores
supusieron que la quercetina y la rutina podían suprimir
procesos de radicales libres al inhibir la formación de O.
˙ OH y radicales lípidos peroxilo.
Se descubrió que la baicaleína es un fuerte inhibidor de la peroxidación
posiciones 3 y 4 del anillo B, aislado de las raíces de
de lípidos en homogeneizados de prosencéfalo de rata (Hara et al.,
P. labata, se encontró que inhibe enzimático (NADPH-en
1992). Su IC 50 ( 0,42 metro M) fue menor que la quercetina (1.2 metro METRO).
duced) y no enzimático (ascorbato o H 2 O 2 más Fe 2 1-
Se encontró que Flavone estaba inactivo. Baicalein
también mostró acción captadora de radicales libres contra
1,1-difenil-2-picrilhidrazilo (DPPH). Esta flavona también inhibió el
edema de oído inducido por el éster de forbol en ratones, un
proceso que se cree que implica la peroxidación de lípidos.
Se estudiaron las flavonas polimetoxiladas y los derivados C-glicosilo
de flavonas aisladas de plantas medicinales por su influencia en la
peroxidación lipídica inducida por
FeSO 4 más cisteína en microsomas de hígado de rata (Mora et al.,
1990). Varias flavonas hidroxiladas, C-glicosil fla-
vonas, metoxiflavonas y flavonoles, así como el flavanol, leucocianidol y
la biflavona, amentoflavona, mostraron actividad inhibidora a una
concentración de 100 metro M. Algunas hidroxiflavonas fueron tan
eficaces como los flavonoles hidroxilados en la inhibición de la
peroxidación lipídica. Lo mismo ocurrió con los C-glicosilflavonoles (p.
Ej., Rutina) y C-glicosilflavonas (p. Ej., Orientina e isoorientina). Algunas
metoxiflavonas también fueron bastante potentes en inhibidores
peroxidación lipídica, aunque su CI 50 los valores fueron
mucho más altos que los de las hidroxiflavonas. El fla-
el glucósido de vanona, naringina, no mostró inhibición incluso a
altas concentraciones (100 metro METRO). Sin embargo, la
correspondiente flavona apigenina (con un doble enlace C2-C3) fue
un potente inhibidor. La galangina, un flavonol que no posee
grupos hidroxilo del anillo B, fue tan eficaz como la quercetina para
inhibir la peroxidación lipídica.
Cirsiliol y sideritoflavona, potentes inhibidores de LO (Alcaraz
y Ferrandiz, 1987), no mostraron actividad inhibitoria.
Esto indica que la inhibición del metabolismo del ácido
araquidónico por estos compuestos depende de las
interacciones flavonoide-enzima y no está relacionada con
posibles propiedades antioxidantes. Laughton et al. También
llegaron a una conclusión similar. (1991), quienes investigaron
la capacidad de varios flavonoides para inhibir las actividades
de 5-LO y CO de leucocitos peritoneales de rata y peroxi-lípidos.
dación inducida por FeCl 3 más ascorbato en microsomas de hígado
de rata. Varios flavonoles fueron potentes inhibidores de
peroxidación lipídica en este sistema. La rutina era mucho menos
potente que la quercetina. La capacidad inhibidora de la
peroxidación lipídica de los flavonoides no se correlacionó
significativamente con su capacidad para inhibir la actividad de LO
o CO, lo que sugiere que su modo de inhibición de 5-LO / CO no se
debe simplemente a la captación de radicales peroxilo generados
Descargado de
en el sitio activo de las enzimas. Robak y col. (1988) examinaron
una serie de flavonoides, aislados de plantas, por su influencia
sobre la actividad LO de la soja, la actividad CO y la inhibición de la
peroxidación lipídica estimulada por ascorbato en microsomas de
hígado de rata. La mayoría de los flavonoides probados
estimularon el CO cuando se utilizó ácido araquidónico como
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sustrato a 100 metro M. Varios flavonoides fueron inhibidores de la
actividad LO de la soja y de la peroxidación de lípidos. Los
inhibidores más activos poseían grupos hidroxilo vecinales en
2,
el anillo B.
Un glucósido isoflavonoide que contiene grupos OH en
por invitado el 20 de septiembre de 2011
inducida) peroxidación lipídica en microsomas de hígado de rata (Sato
et al., 1992). Por otro lado, la wogonina, una flavona sin sustitución
de OH en el anillo B, inhibió solo la peroxidación lipídica inducida
enzimáticamente (Sato et al.,
1992). Formación de Fe 2 1 por cito-dependiente de NADPH
La cromo P450 reductasa fue inhibida por la wogonina, pero no por el
glucósido isoflavonoide. El glucósido no tuvo ningún efecto sobre la
terminación de la reacción en cadena de radicales durante la
peroxidación de lípidos en el sistema enzimático o en el sistema de
peroxidación inducida por hidroperóxido de ácido linoleico, lo que
sugiere que su actividad antioxidante probablemente fue causada por
su capacidad para eliminar los radicales libres involucrados en la
iniciación Peroxidación lipídica.
Laughton y col. (1989) encontraron que tanto la quercetina como
La miricetina fueron potentes inhibidores de la peroxidación
lipídica inducida por hierro en microsomas de hígado de rata.
En estos estudios se indujo la peroxidación añadiendo Fe 2 1 ( como
sulfato de amonio ferroso), Fe 3 1 ( como cloruro férrico), Fe 3 1-
ácido ascórbico, Fe 3 1- EDTA o Fe 3 1- ADP / NADPH. Myr- icetin
posee o- sustitución de trihidroxi (estructura de pirogalol) en
su anillo B. El efecto inhibidor fue particularmente
pronunciado cuando se estimuló la peroxidación lipídica.
Peroxidación lipídica. Este efecto se atribuyó a su acción como
inhibidores de la rotura de cadenas solubles en lípidos de la
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS 715

proceso peroxidativo, eliminando radicales intermedios Fraga y col. (1987) informó que ( 1) - catequina, eriod-
peroxilo y alcoxilo. A los 100 metro M, tanto la quercetina como ictyol y miricetina, a bajas concentraciones (IC 50, 3-15
la miricetina aceleraron la generación de z Radicales OH metro M), inhibió el tert- iniciado con hidroperóxido de butilo
desde H 2 O 2 en presencia de Fe 3 1- EDTA. z La producción dequimioluminiscencia de homogeneizados de hígado de ratón; esta reacción
OH fue inhibida por catalasa y SOD, lo que provocó está asociada con la peroxidación lipídica resultante de la formación de
los autores sugieren un mecanismo en el que los fenoles se radicales catalizados por hemoproteínas después de la ruptura del
oxidan para producir O. hidroperóxido (Boveris et al.,
2, que luego induce z OH
generación de H 2 O 2 en presencia de Fe 3 1- EDTA. En concentraciones de 1985). Administración de eriodictyol y ( 1) - La catequina en
hasta 75 metro M, quercetina y miricetina ratones también deprimió la mejora del hígado in situ.
Daño acelerado del ADN dependiente de bleomicina en quimioluminiscencia producida por CCl 4, que reacciona con el
presencia de Fe 3 1, que se sugirió que era causado por la citocromo P450 para iniciar la peroxidación lipídica in vivo
reducción de la Fe 3 1- complejo bleomicina-ADN al Fe 2 1 formulario. (Slater, 1984). Durante este proceso se forman radicales
Sin embargo, estos fenoles no provocaron una aceleración de centrados en carbono y oxígeno (McCay et al., 1984) y especies
la peroxidación lipídica microsomal en presencia de Fe 3 1 u otros excitadas (Chance et al., 1979). Se propuso que la inhibición
complejos de hierro. Los autores sostuvieron que la actividad observada de la quimioluminiscencia implicaba la eliminación
antioxidante que rompe la cadena de los fenólicos superaba de radicales libres así como la extinción de especies excitadas.
cualquier actividad reductora de hierro. En vista de sus efectos

Descargado de
prooxidantes observados, los autores remarcaron que estos Cuando una fracción mitocondrial ligera de hígado de rata fue

fenólicos no pueden clasificarse de manera simplista como
“antioxidantes”. En esta coyuntura, cabe recordar que tanto a- el
tocoferol y el ascorbato tienen efectos prooxidantes similares
(Girotti et al., 1985; Husain et al., 1987b; Yamamoto y Niki,
1988).
incubado en presencia de xantina oxidasa y xantina, la
actividad libre de NORTE- la acetilglucosamina aumentó
como resultado del deterioro de la membrana lisosomal
(Decharneux et al., 1992). Ciertos flavonoides fueron
capaz de prevenir este fenómeno. Actividad comparativa

pharmrev.aspetjournals.org
los estudios sugirieron la importancia de la presencia de
También se ha demostrado que los derivados hidrosolubles
dos grupos OH en sustitución orto en el anillo B y de un
de hidroxietilo semisintéticos de los flavonoles muestran una
grupo OH en la posición C-3. Se sugirió que el efecto
acción antioxidante (Rekka y Kourounakis, 1991). Varios
protector de los flavonoides sobre los lisosomas
rutósidos de hidroxietilo y 7,3 9, 4 9- trihidroxietil quercetina
expuestos a ROS no solo se originó por su eliminación y
exhibió una inhibición considerable del hígado de rata
propiedades antilipoperoxidativas, sino también de una
peroxidación lipídica microsomal inducida por FeSO 4 y
acción sobre las membranas lisosomales haciéndolas más
ascorbato. Eran menos activos que la quercetina. Ellos
resistentes al ataque oxidativo. Los flavonoides podrían
también se demostró que son potentes z Captadores de OH e

por invitado el 20 de septiembre de 2011

interactuaron con el radical libre estable DPPH. El aumento de la
sustitución de los grupos fenólicos dio como resultado una
disminución concomitante en la inhibición observada de la
peroxidación lipídica.
La acción antioxidante de los flavonoides silibina y ( 1) - cianidanol-3
[( 1) - catequina] se evaluó en un sistema de peroxidación que
consta de linoleato y Fe 2 1 ( Valenzuela y col., 1986). A la alta
concentración de 200 metro M, la silibina (una preparación
soluble en agua de silibina como sal disódica de
dihemisuccinato) inhibió el Fe 2 1- peroxidación inducida de
linoleato. El efecto antioxidante ejercido por ( 1) - catequina era lípidos en hepatocitos aislados de rata por ( 1) - catequina.
mucho mayor que la de silibina en altas concentraciones (250 metro
M – 2,0 mM). A una concentración de 200 metro M, la acción
inhibidora de la silibina fue comparable a la del hidroxianisol
butilado, mientras que el efecto antioxidante de ( 1) - la
catequina fue similar a la obtenida con hidroxitolueno butilado, eritrocitos humanos.
uno de los antioxidantes sintéticos más poderosos. ( 1) - Se ha
demostrado que la catequina tiene una potente actividad de
eliminación de radicales libres e inhibe la peroxidación de
lípidos en diferentes sistemas experimentales (Videla et al.,
1981, 1983; Videla, 1983). Estos incluyeron la inhibición de la
intensificación inducida por etanol de dienos conjugados con el
hígado (Videla et al., 1981) y de la quimioluminiscencia del
hígado de rata in situ (Videla et al.,
1983).
explicar el efecto protector de G. biloba, observado
previamente por los autores, en lisosomas expuestos in vitro a
ROS y estrés osmótico.
Sorata y colaboradores (Sorata et al., 1984) demostraron que
la quercetina y la rutina inhiben la eritrocitosis humana.
peroxidación de lípidos de rocitos que acompaña a la
fotohemólisis. Se observó que varios flavonoides inhiben NORTE- peroxidación
de lípidos inducida por etil maleimida en plaquetas humanas
(Koch y Loffler, 1985). IC muy bajo 50 Se observaron
valores y la silimarina pareció ser particularmente eficaz.
tivo. Kappus y col. (1979) mostró la inhibición de la peroxidación de
Utilizando metosulfato de fenazina como generador intracelular de
radicales libres de oxígeno, Maridonneau-Parini et al. (1986)
informó un efecto heterogéneo de los flavonoides sobre K 1 pérdida
y peroxidación de lípidos inducida por radicales de oxígeno en
Cholbi y col. (1991) describieron la actividad de la apigenina,
luteolina, gardenina D, galangina, datiscetina y morina, como
así como catequina, como inhibidores de CCl 4- peroxidación lipídica
microsomal dependiente de NADPH de hígado de rata inducida. La
flavona polimetoxilada, gardenina D, posee OH
parábola a la de ( 1) - catequina, que muestra su fuerte efecto
inhibidor sobre el citocromo P450.
716 MIDDLETON ET AL.
Los flavonoles quercetina, rutina y morina, así como las
flavanonas naringina y hesperidina, se estudiaron como
antioxidantes rompedores de cadena para la autooxidación del
ácido linoleico en micelas de bromuro de cetil trimetilamonio
(Wang y Zheng, 1992). Los tres flavonoles exhibieron
actividades antioxidantes, mientras que las dos flavanonas,
naringe y hesperidina, no suprimieron la oxidación de manera
apreciable. Se considera que el grupo 7-hidroxi de los
flavonoides es el primero en disociarse y, por tanto, es el sitio
más probable de ataque del radical peroxilo (Mabry et al.,
1970; Bors et al., 1990). El grupo 7-hidroxi no está sustituido en
la quercetina, la rutina y la morina, mientras que está
bloqueado con un glucósido en la naringina y la hesperidina.
Por tanto, los primeros compuestos exhibieron actividad
antioxidante activa, mientras que los últimos fueron inactivos.
Terao y col. (1994) informó que ( 2) - epicatequina, 2) -
El galato de epicatequina y la quercetina retardaron la
acumulación de hidroperóxidos de fosfatidilcolina cuando la
suspensión se expuso a un indicador de radicales solubles en
agua, 2,2 9- clorhidrato de azobis (2-amidinopropano). Sus
efectos inhibidores duraron más que los de a- to- copherol. Los
derivados de la catequina, cuando se mezclaron en los
liposomas, desaparecieron a favor de a- tocoferol. Se sugirió que
la localización de los flavonoides cerca de la superficie de las
bicapas de fosfolípidos adecuadas para eliminar los radicales
de oxígeno acuosos previene el consumo de sustancias
lipofílicas. a- tocoferol.
Middleton, Drzewiecki y Kandaswami (resultados no
publicados) examinaron la acción depuradora de una
amplia gama de flavonoides contra el radical DPPH. Varios
flavonoles, flavonas y flavan-3-oles fueron activos, aunque
flavona, apigenina, naringina, naringenina y crisina no
mostraron actividad. El doble enlace C2-C3 y el grupo 3-OH
parecieron aumentar la potencia de eliminación de
radicales a concentraciones más bajas.
Bors y Saran (1987) estudiaron las eficiencias de captación de
radicales de diferentes clases de flavonoides utilizando el
método de radiólisis de pulsos. Los radicales aroxilo fueron
generados por oxidación univalente de varios flavonoides por
azida (N 3) radicales a pH 11,5. Los compuestos con un anillo
saturado fueron atacados predominantemente en el O- dihy-
sitio droxy en el anillo B y las semiquinonas formadas eran bastante
estables. Para que una sustancia actúe como antioxidante, la estabilidad de
los radicales que se forman a partir de ella es de primordial importancia. Los
radicales derivados de flavonoides con un doble enlace C2-C3 y sustituyentes
3- y 5-OH (flavonoles) aparentemente no parecen poseer una mayor
estabilidad. La constante de velocidad de formación muy alta y la estabilidad
relativa de algunos de los radicales aroxilo llevaron a la suposición de que la
función biológica de los flavonoides podría ser la eliminación de radicales. En
un estudio sobre la reacción de los radicales peroxilo de los ácidos grasos,
tanto el kaempferol como la quercetina resultaron ser unos captadores
excepcionalmente buenos de los radicales peroxilo del ácido linoleico
(Erben-Russ et al., 1987).
En estudios posteriores, utilizando el método de radiolisis de
pulso, Bors et al. (1990) examinó la eliminación de radicales
y potencial antioxidante de diferentes clases de flavonoides.
Demostraron las capacidades eficaces de captación de
radicales de la mayoría de los flavonoides e indicaron la
existencia de múltiples estructuras mesoméricas para las
especies de flavonoides con radicales aroxilo. Tres grupos
estructurales fueron determinantes importantes para la
captación de radicales y el potencial antioxidante: 1) el O- estructura
dihidroxi (catecol) en el anillo B, el sitio diana radical obvio
para todos los flavonoides con un doble enlace C2-C3
saturado (flavan-3-oles, flavanonas, cloruro de cianidina); 2)
el doble enlace C2-C3 junto con una función 4-oxo; y 3) la
presencia adicional de grupos 3 y 5-OH para un potencial
de captación de radicales máximo. La
capacidad de los flavonoides para eliminar O 2
. , OH y lípidos
Se ha informado con frecuencia de radicales (Ueno et al., 1984;
Takahama, 1985, 1987; Torel y col., 1986; Husain y col.,
1987a; Robak y Gryglewski, 1988; Huguet y col.,
1990). Los flavonoides reaccionan rápidamente con ˙OH debido
Descargado de
a la reactividad generalmente alta de este radical con
compuestos aromáticos. En contraste, incluso para los
captadores de radicales flavonol muy eficientes kaempferol y
quercetina (Takahama, 1987; Robak y Gryglewski, 1988), solo
Se encontraron constantes de velocidad muy bajas para O 2
. (Bors et al.,
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1990). Bors y col. (1990) han cuestionado informes sobre la
captación específica de diferentes radicales por flavonoides. Sichel
y col. (1991) han informado de la actividad de los carroñeros
de algunos flavonoides contra O 2
. utilizando reso-
espectrometría de nance. Estos autores sugirieron que la presencia
de grupos hidroxilo en el anillo B de los flavonoides es esencial
para esta actividad depuradora. Cotelle y col. (1992) mostraron la
formación de radicales estables a partir de flavonoides sintéticos
por invitado el 20 de septiembre de 2011
por espectroscopia de resonancia de espín electrónico.
Se ha demostrado que ciertos flavonoides inhiben la
succinoxidasa mitocondrial y la NADH oxidasa y otras
actividades oxidasa. En una investigación de estructura-actividad de 14
flavonoides diferentes, se demostró que cuatro flavonoides, quercetagetina,
quercetina, miricetina y cloruro de delfinidina, generan un estallido
respiratorio insensible al cianuro en presencia de mitocondrias aisladas de
corazón de res y que se autooxidan solo en tampón. Posteriormente, se
demostró que los mismos flavonoides se autoxidaban con el con-
producción concomitante de radicales semiquinona, O 2
., z OH,
y H 2 O 2. Se sugirió que la inhibición de las enzimas mitocondriales
anteriores por los compuestos flavonoides
homenaje a sus actividades antineoplásicas. La inhibición de
enzimas que catalizan reacciones de oxidación-reducción por
flavonoides puede involucrar ROS generados por flavonoides
(Hodnick et al., 1986, 1987, 1988a, b, 1989; Elliott et al.,
1992).
La quercetina inhibió eficazmente la peroxidación lipídica con
microsomas de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo- pag- dioxina
(TCDD) - ratas tratadas. Los efectos patológicos inducidos por
proteína intracelular llamada Ah (hidrocarburo aromático)
que se une a TCDD. La acción de la quercetina puede ser
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
relacionado con la inhibición de PLA 2 ha demostrado estar involucrado
en la peroxidación lipídica microsomal hepática inducida por TCDD
en ratas (Al-Bayati y Stohs, 1991). La interacción de los flavonoides con
el radical libre 1,1-difenil-2-picrilhidracilo fue estudiada por Ratty et al.
(1988); Los flavonoides antiperoxidantes incluían quercetina,
quercitrina, rutina, miricetina, floretina, floridzina, catequina, morina y
taxifolina. Se ha descrito la autooxidación de flavonoides como
quercetina y miricetina (que tienen configuración de catecol y pirogalol
en el anillo B, respectivamente) en medios acuosos a pH 7,5 (Canadá et
al., 1990). Esta autoxidación
ción resultó en la generación de O. 2, H 2 O 2, y z OH. La
Sin embargo, la autooxidación fue bastante lenta a pH 7,5 para la
quercetina. Dichos efectos prooxidantes son de interés en el contexto
de la citotoxicidad de las células tumorales, aunque no se considera que
tengan consecuencias toxicológicas.
Un gran número de estudios han enfatizado los efectos potenciales
de promoción de la salud y prevención de enfermedades de las frutas y
verduras en la dieta. Los efectos beneficiosos de las frutas y verduras se
han atribuido con frecuencia al ácido ascórbico y a los carotenoides
presentes en estos alimentos. Sin embargo, como se indicó en otra
parte, las frutas y verduras contienen una multitud de flavonoides y
compuestos fenólicos relacionados que también actúan como
antioxidantes naturales. Los flavonoides pueden funcionar como 1)
quelantes de metales y agentes reductores,
2) eliminadores de ROS, 3) antioxidantes que rompen cadenas, 4)
inhibidores de la formación de oxígeno singlete y 5) protectores del
ácido ascórbico; por el contrario, el ácido ascórbico puede proteger
a los flavonoides contra la degradación oxidativa. En muchos de los
estudios informados, no es seguro si los flavonoides inhiben la
formación de ROS o los eliminan. Sin embargo, es obvio que los
flavonoides reaccionan con el OH y, por lo tanto, pueden ser
antioxidantes muy importantes para romper cadenas. También
podrían desempeñar un papel importante en la conservación de
tocoferoles en las membranas biológicas.
IX. Acciones en relación con la enfermedad de las arterias
coronarias y los trastornos vasculares
El aumento de LDL y, especialmente, el LDL oxidado se reconocen como
factores de riesgo en la enfermedad de las arterias coronarias (EAC). De
Whalley y col. (1990) mostró que ciertos flavonoides eran potentes
inhibidores de la modificación de LDL por
macrófagos de ratón con CI 50 valores en el rango micromolar
(p. ej., 1-2 metro M para fisetina, morina y quercetina).
Los flavonoides también inhibieron la oxidación libre de células de LDL.
mediado por CuSO 4. Los flavonoides parecen actuar protegiendo el LDL
contra la oxidación causada por la macro-
fagos, ya que inhibían la generación de hidroperóxidos lipídicos y protegían a- investigadores demostraron que tanto la quercetina como la
el tocoferol, un importante antioxidante lipófilo transportado en las
lipoproteínas, se consuma por oxidación en las LDL. Así los flavonoides
protegidos a- tocoferol (y posiblemente otros antioxidantes endógenos) en las celular la citotoxicidad de LDL previamente oxidadas (Negre-
LDL por oxidación, mantuvieron sus niveles durante períodos de tiempo más
prolongados y retrasaron la aparición de la peroxidación lipídica. Mientras
que los mecanismos por los cuales fla-
717
Los vonoides inhiben la oxidación de LDL no son seguros, se han avanzado
las siguientes posibilidades. Primero, pueden reducir la generación o
liberación de radicales libres en los macrófagos o pueden proteger la a- tocoferol
en LDL debido a la oxidación al ser oxidado por los propios radicales libres.
En segundo lugar, los flavonoides podrían regenerarse activos. a- to- copherol
donando un átomo de hidrógeno a la a- radical tocoferilo; este último se
forma cuando transfiere su propio átomo de hidrógeno OH a un radical
lipídico peroxilo para terminar la reacción en cadena de la peroxidación
lipídica. En tercer lugar, los flavonoides pueden secuenciar iones metálicos,
como el hierro y el cobre, disminuyendo así los radicales libres generados en
el medio. La evidencia preliminar indicó que la isoflavona genisteína inhibe la
oxidación de LDL mediada por Cu de una manera dependiente del tiempo y
de la concentración.
(Tsai y Chait, 1995). Sin embargo, dado que algunos fla-
vonoides a una concentración de solo 10 metro M inhibió
completamente la modificación de LDL en 100 metro M Cu 2 1, Se
Descargado de
consideró que la complejación de metales por los flavonoides por sí
solos no podía explicar todos sus efectos. En cualquier caso, los
flavonoides de aglicona polihidroxilados eran potentes inhibidores,
lo que señala una vez más la importancia de los grupos OH en el
núcleo de las flavonas.
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Los productos de oxidación de LDL inducidos por radiación UV
La oxidación ataca principalmente el núcleo lipídico de las LDL,
en contraste con la oxidación mediada por células o cobre, que
ataca principalmente a los componentes de la superficie de las
LDL (Negre-Salvayre et al., 1990). Negre-Salvayre y col. (1991b)
informaron sobre la protección de líneas de células linfoides
contra el estrés peroxidativo inducido por LDL oxidadas
utilizando una combinación de a- tocoferol, ácido ascórbico y el
por invitado el 20 de septiembre de 2011
glucósido de quercetina, rutina. Estos investigadores también
demostraron que los flavonoides podrían prevenir la
citotoxicidad de LDL oxidada de dos maneras: inhibiendo la
peroxidación lipídica de LDL (inducida por irradiación UV) o por
bloqueando a nivel celular la citotoxicidad de LDL previamente
oxidadas (Negre-Salvayre et al., 1991a). Sus estudios mostraron
que 1) probucol (25 metro M), un antioxidante sintético, fue muy
eficaz para prevenir la peroxidación lipídica de LDL inducida por
rayos UV y su posterior
efectos citotóxicos sobre líneas de células linfoides (líneas de
células transformadas por EBV), pero no pudo proteger a las
células contra la citotoxicidad de LDL previamente oxidadas; 2)
vitamina E (100 metro M) previno débilmente la peroxidación
lipídica de LDL, pero fue capaz de abrogar el estrés oxidativo
celular y la citotoxicidad inducida por LDL previamente
oxidada; y 3) catequina (10 metro M) inhibió la peroxidación de
LDL y protegió las células contra la toxicidad de LDL
previamente oxidadas. En estudios posteriores, estos
rutina mostraban efectos similares a la catequina, es decir,
inhibiendo la peroxidación lipídica de LDL y bloqueando a nivel
La inhibición de la peroxidación de lípidos LDL por el fla-
vonoides se correlacionan bien con la prevención de la cito-
718 MIDDLETON ET AL.
toxicidad de LDL oxidada. En la protección de las células por
flavonoides polifenólicos, se infirieron dos líneas de defensa: 1)
a partir de estudios que utilizan quercetina o rutina a mod-
concentraciones extremadamente altas (IC 50, 10-20 metro M), hubo
inhibición de la oxidación de lipoproteínas y posterior cito-
toxicidad; y 2) a concentraciones relativamente bajas (IC 50, 0,1 y
3 metro M), hubo protección directa de las células contra
el efecto citotóxico de las LDL oxidadas. Se desconocen los
mecanismos celulares para esta prevención directa del efecto
citotóxico de las LDL oxidadas, pero podrían implicar lo siguiente:
a) la prevención del ataque oxidativo de los lípidos de membrana
ahorrando vitamina E o regenerándola, como hace el ácido
ascórbico en el mantenimiento de a- niveles de tocoferol; b)
inhibición de las lipoxigenasas, que se sabe que son estimuladas
por los peróxidos de lípidos y que pueden estar implicadas en el
estrés oxidativo, como sugiere su papel en la oxidación de las LDL
en las células; yc) inhibición de enzimas celulares implicadas en la
transducción de señales. Los resultados anteriores sugieren que
los flavonoides de la dieta o compuestos relacionados podrían
estar implicados en la prevención de la aterosclerosis no sólo
inhibiendo la oxidación de LDL, sino también aumentando la
resistencia celular a los efectos deletéreos de las LDL oxidadas. El
reclutamiento de diferentes flavonoides eficaces para proteger
directamente las células representa un enfoque novedoso en la
prevención de la aterosclerosis mediante la intervención
nutricional.
Negre-Salvayre y col. (1995) demostraron que el LDL
levemente oxidado por iones de cobre o radiación UV
exhibió un efecto citotóxico en células endoteliales
cultivadas, que podría ser inhibido por rutina, ácido
ascórbico y a- tocoferol. Los compuestos actuaron para
inhibir la oxidación de LDL y aumentar la resistencia de las
células al efecto citotóxico de LDL oxidada. Una mezcla de
los tres compuestos tuvo un efecto "supraaditivo".
Mangiapane y col. (1992) informó que ( 1) - catequina (50 metro g / ml) acostumbrado a beber vino tinto. La base bioquímica / farmacológica de la
inhibió la oxidación de LDL inducida por la línea celular de macrófagos
transformados de ratón, 1774, macrófagos derivados de monocitos
humanos y células endoteliales vasculares aisladas de cordones
umbilicales. LDL reaislado de incubaciones de células en presencia de ( 1) trihidroxiestilbeno único, aunque bastante oscuro, conocido como
- la catequina fue endocitosada y degradada a tasas similares a las LDL
nativas. El compuesto pareció inhibir la captación y degradación por
macrófagos de LDL modificada por células. Varios estudios
epidemiológicos han examinado la relación entre flavonoides y
cardiopatía coronaria. Estos estudios fueron revisados recientemente
(Samman et al.,
1998). Un estudio de los Países Bajos mostró una correlación
inversa entre la ingesta dietética de flavonoides y la incidencia
de EAC en hombres de edad avanzada (Hertog et al., 1993a). En
este estudio de Zutphen sobre ancianos, el riesgo relativo de
EAC se redujo significativamente, mientras que el riesgo de
infarto de miocardio estaba en el límite. Los individuos con la
ingesta dietética más baja de flavonoides tenían la
la mayor ingesta de flavonoides fue sólo un tercio de los efectos del compuesto sobre la recuperación postisquémica fueron los
que tuvieron la menor ingesta de flavonoides. El resultado propuesto para ser causado por su estimulación de la cito-
fue el mismo incluso después del ajuste por edad, grasa
corporal, tabaquismo, colesterol, presión arterial, actividad
física, consumo de café y la ingesta de calorías, vitamina
C, vitamina E, betacaroteno y fibra dietética. Las principales fuentes
de flavonoides dietéticos para las personas mencionadas fueron las
manzanas, las cebollas y el té.
En el mismo estudio de Zutphen realizado en The Nether-
tierras (Keli et al., 1996), los flavonoides de la dieta, principalmente
quercetina, se asociaron inversamente con la incidencia de
accidentes cerebrovasculares (después de ajustar por posibles
factores de confusión, incluidas las vitaminas antioxidantes). Una
de las implicaciones de esta interesante observación es la
posibilidad de que ciertos flavonoides puedan almacenarse en los
vasos sanguíneos y ejerzan efectos antiaterogénicos. En otra
publicación (el estudio de siete países), el grupo de los Países Bajos
informó que la mortalidad por enfermedad coronaria se asoció
inversamente con la ingesta promedio de flavonoides (Hertog et
Descargado de
al., 1995). Sin embargo, al menos otro estudio no mostró una
correlación significativa entre el consumo de flavonoides y la
mortalidad por EAC, ya sea en hombres o mujeres, a pesar del gran
tamaño de la muestra (Knekt et al., 1996)
El colesterol se considera un factor de riesgo importante para
arteriopatía coronaria. El consumo de dietas altas en grasas
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saturadas y colesterol se asocia con un mayor riesgo de
enfermedad de las arterias coronarias. De acuerdo a
Setchell (1985), el efecto hipocolesterolémico de la soja
puede estar relacionado con su contenido de isoflavonas de
fitoestrógenos, ya que la soja de la que se habían extraído los
fitoestrógenos tuvo un efecto mínimo en los monos (Anderson
et al., 1995; Erdman, 1995).
La evidencia epidemiológica indica que la enfermedad cardíaca
por invitado el 20 de septiembre de 2011
es menos frecuente en los franceses de lo esperado, según la
ingesta de grasas saturadas y los niveles de colesterol. Esta inusual
efecto, conocido como la "paradoja francesa", se ha atribuido
cuestión del vino se abordó en un editorial de David Goldberg (1995), quien
nos recordó que el vino tinto contiene quercetina, rutina, catequina y
epicatequina (entre otros flavonoides). El vino tinto también contiene un
resveratrol; este compuesto es reconocido como un componente a base de
hierbas en la medicina popular japonesa y se ha utilizado en el tratamiento
de trastornos cardíacos, lipídicos e inflamatorios. Recientemente se
demostró que el resveratrol tiene actividad antiinflamatoria (Bertelli et al,
1999). La quercetina y los compuestos fenólicos aislados del vino tinto
afectaron eficazmente la oxidación de LDL catalizada por iones de cobre,
mientras que a- tocoferol exhibió solo el 60% de la potencia de los fenólicos
del vino o la quercetina (Frankel et al.,
1993).
Se informaron varios glucósidos flavonoides en naranja
tener actividad vasodilatadora (Kumamoto et al., 1986).
Ning y col. (1993) informó que la administración de flavonas
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
Sistema cromado P450. El citocromo P450 reductasa, que
transfiere electrones de NADPH al citocromo P450 durante
la catálisis dependiente de P450, es capaz de volver a
conduciendo oxígeno para producir O. 2; los intermedios oxigenados
de P450 mismos luego se descomponen en una reacción secundaria a
suelte O. 2 ( White y Coon, 1980; Halliwell y Gutteridge,
1985). Se avanzó que la flavona podría ser
actuando como un efector alostérico que mejora la eficiencia
catalítica, disminuyendo así la producción perjudicial de ROS.
Ning y col. (1993) han destacado la utilidad potencial de los
flavonoides como medio para mejorar la tolerancia isquémica
del miocardio o la resistencia a la lesión por reperfusión, o
ambas. También llamaron la atención sobre la identificación
reciente de un compuesto isoflavonoide interesante, puerarin
(8-CC-glycopyranosyl-1–4 9- 7-dihidroxiisoflavona), como
un ingrediente activo en R. pueriae, una hierba medicinal
tradicional china que se ha utilizado durante muchas décadas
para el tratamiento de la hipertensión y la angina de pecho en
China (Fan et al., 1985).
Se informó que dos flavonoides, quercetina y silibina,
ejercen un efecto protector al prevenir la disminución en la
relación xantina deshidrogenasa / oxidasa observada
durante la isquemia-reperfusión en la rata (Sanhueza et al.,
1992). Los resultados indicaron la conversión de xantina
deshidrogenasa en xantina oxidasa durante las primeras
etapas de la isquemia renal. La enzima xantina oxidasa,
implicada en la lesión oxidativa tisular después de la
isquemia-reperfusión, es una fuente de ROS y se forma a partir
de una deshidrogenasa durante la isquemia (McCord, 1985). Se
postuló que el efecto protector de la quercetina y la silibina
sobre la relación xantina deshidrogenasa / oxidasa, observado
en el estudio anterior, estaba causado por la inhibición de la
transformación deshidrogenasa en oxidasa por los flavonoides.
También se había descrito la inhibición de la actividad xantina
oxidasa por flavonoides (Iio et al., 1986). Miricetina y
quercetina, componentes flavonoides de G. biloba, perjudicó la
oxidación de 2,7 9- diclorofluoresceína
(DCFH) por celular H 2 O 2 dentro de las neuronas disociadas del
cerebro de rata, en concentraciones que oscilan entre 3 y 10 nM
(Oyama et al., 1994). La incubación con cada flavonoide
también disminuyó el metabolismo oxidativo de DCFH sin
afectar el contenido celular de DCFH o de las
concentraciones intracelulares de Ca 2 1. Tal efecto
antioxidante de miricetina o quercetina podría explicar en
parte los efectos beneficiosos de G. biloba en neuronas
cerebrales sujetas a isquemia.
El endotelio vascular es extremadamente sensible al
daño oxidativo mediado por ROS liberados por células
inflamatorias (Sacks et al., 1978; Weiss et al., 1981).
De estos metabolitos, H 2 O 2 parece ser un mediador importante efectos del vino tinto y el jugo de uva en el modelo de Folts de
de la lesión celular aguda en una variedad de entornos
(Weiss y col., 1981). Tal daño oxidativo puede jugar un papel en la perros; El jugo de uva o el vino tinto administrados por vía
patogénesis de la aterosclerosis (Mazzone et al., 1983). Los
compuestos de flavan-3-ol, epigalocatequina- 3- O- galato y
epicatequina-3- O- galato, aislado de
té, fueron eficaces en la prevención de H 2 O 2- daño inducido
a las células endoteliales bovinas en cultivo (Chang y Hsu,
719
1991). Estas observaciones sugieren un posible papel de estas
catequinas en el mantenimiento de la homeostasis vascular.
Beretz y col. (1982) revisaron el efecto inhibidor de
flavonoides en la agregación plaquetaria. Dhar y colegas (1990) demostraron
que la genisteína bloqueaba la agregación plaquetaria estimulada por PAF.
Además, Tzeng et al. (1991) mostraron que varios flavonoides inhibían la
formación de tromboxano. Robbins (1988) y Tomasiak (1992) también
informaron sobre la inhibición de la agregación plaquetaria. Gryglewski y
colaboradores estudiaron el mecanismo de acción antitrombótica de los
flavonoides (1987). Cuatro flavonoides (quercetina, rutina, cianidanol y
meciadonol) inhibieron cada uno la actividad de LO de las plaquetas y la
peroxidación lipídica microsomal del hígado de rata inducida por ascorbato,
mientras que sólo la quercetina y la rutina estimularon el CO y se unieron a
las membranas plaquetarias. La quercetina y la rutina fueron capaces de
dispersar los trombos plaquetarios que se adhieren al endotelio aórtico del
conejo in vitro y evitaron que las plaquetas se aglutinaran.
Descargado de
gregándose sobre una tira de colágeno superfundido con sangre (adherencia
fenómenos relacionados con la ionización). La contraparte in vivo
de estos experimentos implicó la infusión de quercetina y rutina en
un torrente sanguíneo extracorpóreo. La quercetina y la rutina
inhibieron la deposición de trombos plaquetarios en la tira de
pharmrev.aspetjournals.org
colágeno superfundido con sangre a concentraciones plasmáticas
calculadas de 0.05 y 0.03 metro M. De manera análoga, en el modelo
para estudiar las interacciones plaquetas-endotelio, la quercetina y
la rutina, cuando se infundieron en el torrente sanguíneo que
superfundió una superficie endotelial aórtica de conejo,
provocaron la desagregación de los trombos plaquetarios
preformados, nuevamente a bajas concentraciones. Claramente, la
expresión y / o actividad de las moléculas de adhesión plaquetas /
por invitado el 20 de septiembre de 2011
endotelio se vieron afectadas por los flavonoides. Los autores
concluyeron que los flavonoles eran antitrombóticos porque se
unían selectivamente a la plaqueta mural.
trombos y, debido a su captación de radicales libres
propiedades, modifican las células endoteliales dañadas y
permiten la síntesis normal de prostaciclina y NO (Gryglewski
et al., 1987). Una discusión más detallada apareció bajo
Plaquetas.
La isoflavona orobol (y quercetina) fue un eficaz
inhibidor de 15-LO y la formación de ácido 15-hidroxieico-satetraenoico
en macrófagos peritoneales de ratón (Kohyama et al., 1994). El 15-LO
también está implicado en la oxidación de LDL y la aterogénesis y se
encuentra en cantidades sustanciales en las lesiones ateroscleróticas.
Este flavonoide re
requiere más estudio como agente antiaterogénico. Testimonio
En relación con la actividad potencial promotora de la salud y
prevención de enfermedades de los flavonoides, se encuentran los
notables experimentos de Demrow et al. (1995), que examinó los
arterias coronarias con estenosis mecánica y daño de la íntima en
intravenosa o intragástrica podrían reducir o abolir
Es importante destacar que el aceite de oliva, cuyos efectos beneficiosos
(junto con frutos y semillas en lo que se conoce como
720 MIDDLETON ET AL.
Dieta mediterránea) son bien conocidas (Trichopoulou et al.,
1995, 2000), contiene varios flavonoides (Boskou, 2000). Otro
posible mecanismo de inhibición de la aterogénesis es el efecto
antiproliferativo del músculo liso de ciertos flavonoides como la
baicaleína (Huang et al., 1994b). En experimentos dietéticos
con ratas, Monforte et al. (1995) determinaron que la
hesperidina, una flavanona cítrica importante, aumentaba el
HDL mientras reducía el colesterol LDL, los triglicéridos
plasmáticos y los lípidos totales. Estos cambios ocurrieron en
ratas normolipidémicas, así como en ratas con hiperlipidemia.
La importancia clínica potencial de estas observaciones es
obvia.
El papel protector de los flavonoides en la isquemia cardíaca también
puede estar relacionado con su capacidad para inhibir la secreción de
mastocitos (discutido anteriormente). Los mastocitos se han visto cada vez
más implicados en la inflamación cardiovascular (Frangogiannis et al., 1998),
especialmente la inducida por el estrés agudo (Pang et al., 1998). De hecho,
los mediadores derivados de los mastocitos pueden estar implicados en la
inflamación cardiovascular, que ahora se considera un factor clave en la
enfermedad de las arterias coronarias (Ridker et al., 1998). La quimasa de
mastocitos (Schwartz, 1987) ha sido identificada como la enzima responsable
de la conversión de angiotensina I en angiotensina II en el corazón (Urata y
Ganten, 1993; Takai et al.,
1999). Además, recientemente se demostró que la IL-6 es un
factor clave en la CAD (Yudkin et al., 2000). Se sabe que la IL-6
se libera de los mastocitos (Kruger-Krasagakes et al.,
1996). Recientemente demostramos que la IL-6 se libera del
corazón en la EAC aguda (Deliargyris et al., 2000). Además, el estrés
agudo en ratones induce la liberación de IL-6 de los mastocitos
cardíacos, un efecto completamente ausente en W / W v ratones
deficientes en mastocitos; la liberación de IL-6 bajo estrés agudo
fue muchas veces mayor en ratones knockout para Apo-E que
desarrollan aterosclerosis (Huang et al., 2000).
Los flavonoides podrían ser importantes para proteger las LDL
de la oxidación, reduciendo así su aterogenicidad. En general, los
flavonoides podrían influir potencialmente en estados de
enfermedad en los que los productos de peroxidación de lípidos
están intrincadamente involucrados, especialmente trastornos
vasculares y enfermedad de las arterias coronarias. Las acciones
antiinflamatorias y inhibidoras de los mastocitos de los flavonoides
proporcionan nueva evidencia de su posible capacidad para
modular la inflamación, que está cada vez más implicada en la EAC.
Además, la genisteína inhibió la inducción estimulada por TNF de
moléculas de adhesión de células endoteliales (Weber et al., 1995)
de acuerdo con los efectos de varios otros flavonoides descritos
por Anné et al. (1994) y Gerritsen et al. (1995). Muy probablemente,
la inducción selectiva de la expresión de VCAM-1 por IL-13 en
HUVECs (Bochner et al., 1995) se vería afectada de manera similar
por flavonoides particulares.
En resumen, los flavonoides pueden proteger contra la EAC
al influir en varios procesos como 1) disminución de la
oxidación de LDL, 2) aumento de los niveles de HDL, 3)
reducción de la liberación de mediadores de mastocitos
cardíacos y 4) disminución de la inflamación cardiovascular.
X. Interacciones flavonoides-vitamina C
Existe un interés creciente en los múltiples aspectos de
bioquímica del ácido ascórbico y el papel de esta vitamina en la
nutrición y fisiología humana (Block et al., 1991). El ácido
ascórbico es un componente universal de las células vegetales.
El ácido ascórbico y los flavonoides coexisten en muchas
plantas y, por lo tanto, los dos pueden consumirse juntos en la
dieta (McClure, 1975; Hughes y Wilson, 1977). Se ha acumulado
una gran cantidad de literatura sobre las interacciones de los
flavonoides con el ácido ascórbico en sistemas biológicos.
tems (Clemetson y Anderson, 1966; Hughes y Wil-
hijo, 1977; Clemetson, 1989). Varios flavonoides sirven como
antioxidantes para el ácido ascórbico (Harper et al., 1969). En
estudios in vitro indicaron que los flavonoides tenían una considerable
capacidad para retardar la conversión de ascorbato en
deshidroascorbato. Un mecanismo para esta protección
podría involucrar la quelación del cobre y otros metales
Descargado de
traza por flavonoides, lo que resulta en el retraso de la
oxidación catalizada por metales del ácido ascórbico.
Otro mecanismo protector se basa en la capacidad de
los flavonoides para actuar como aceptores de radicales
libres, ya que se considera que la formación de radicales
pharmrev.aspetjournals.org
libres es una fase de suma importancia en la oxidación
del ascorbato. Se han considerado varias interacciones
fisiológicas del ácido ascórbico con los flavonoides
vegetales (Hughes y Wilson, 1977), tales como 1) un
aumento en la absorción de ácido ascórbico, 2)
estabilización del ácido ascórbico, 3) reducción del
deshidroascorbato a ascorbato y 4) espato metabólico -
ing de ácido ascórbico por flavonoides.
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Meydani y Blumberg (1989) revisaron el papel de la
vitamina C en la función inmunológica. Vitamina C
suplementación aumentada [ 3 Incorporación de H] timidina en linfocitos
estimulados por mitógenos. Una posible explicación del efecto inmunoestimulador
de la vitamina C puede ser a través de su efecto antioxidante para reducir la
peroxidación lipídica. En un trabajo inicial, Clemetson (1980) descubrió que los
niveles bajos de ácido ascórbico en plasma estaban acompañados de una
concentración de histamina en sangre total marcadamente elevada.
centraciones y que la administración oral de ácido ascórbico
(1 g durante 3 días) condujo a una reducción de los niveles de histamina
en sangre. Tales observaciones necesitan más estudios por su
relevancia potencial para la atopia y las enfermedades alérgicas. Los
estudios en seres humanos mostraron un aumento de la concentración
tisular de ácido ascórbico, así como un aumento de la producción
urinaria de la vitamina (Hughes y Wilson, 1977; Jones y Hughes,
1984). Hay evidencia considerable que indica que los flavonoides
pueden influir en el metabolismo del ácido ascórbico, aunque
la base de esto no se comprende (Hughes y Wilson,
1977; Clemetson, 1989).
y Anderson, 1966; Clemetson, 1989). Examinaron el
efecto de 34 flavonoides diferentes sobre la oxidación de
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
ácido ascórbico a pH fisiológico y concluyó que la actividad
antioxidante significativa se limitaba a los compuestos que
poseían 3 9, 4 9- Grupos OH del anillo B y el grupo
3-hidroxi-4-carbonilo del gramo- anillo de pirona. De
acuerdo con esto, se encontró que la quercetina y la rutina
tienen una mayor capacidad protectora del ácido ascórbico
que los otros flavonoides examinados (Hughes y Wilson,
1977). Una aparente excepción a la generalización anterior
es la hesperidina, que no se ajustaba al patrón prescrito y,
sin embargo, tenía capacidad protectora in vitro y
concentraciones aumentadas de ácido ascórbico in vivo
(Bhagvat, 1946; Wilson et al., 1976). Sin embargo, se sabía
que las muestras comerciales de hesperidina contenían
otros flavonoides como impurezas (Clemetson y Anderson,
1966). Leung y col. (1981) demostraron una interacción
sinérgica entre la vitamina E y la vitamina C con respecto a
la peroxidación de los fosfolípidos de membrana. Podría
darse una situación análoga con las interacciones
flavonoide-flavonoide o flavonoide-vitamina.
Los compuestos de tiol como el glutatión son donantes
potenciales de hidrógeno para la reducción del ácido
deshidroascórbico a ácido ascórbico (Parrot y Gazave, 1951;
Hughes y Wilson, 1977). Se demostró que los flavonoides como
la quercetina y la hesperidina mejoran la reducción del ácido
deshidroascórbico por el glutatión. Parrot y Gazave (1951)
informaron que ( 1) - la catequina potenció la reducción del
ácido deshidroascórbico por el glutatión. Zloch (1973) examinó
la posibilidad de que los flavonoides pudieran estimular la
reducción tisular de ácido deshidroascórbico. A los conejillos de
Indias se les dio una dieta estándar de ácido deshidroascórbico
con y sin flavonoides (rutina, epicatequina), y se demostró que
el contenido de ácido ascórbico en los tejidos era 30 a 100%
mayor en el grupo tratado con flavonoides.
Se ha considerado que los flavonoides funcionan como antioxidantes y filtros
de luz ultravioleta en plantas superiores (McClure,
1975, 1986). Esta actividad antioxidante se relacionó con su
protección contra la oxidación del ácido ascórbico. La protección
del ácido ascórbico por los flavonoides podría tener importantes
implicaciones biológicas, como lo enfatizan Hughes y Wilson (1977).
Los metabolitos del ácido ascórbico pueden ser mutagénicos para
las células de mamíferos (Stich et al., 1976). Una mayor producción
de estos metabolitos podría ser un factor clave en el
envejecimiento, según la teoría de la mutagénesis intrínseca del
envejecimiento (Burnet, 1974). Los flavonoides y otros factores que
inhiben la degradación del ácido ascórbico (Davidek, 1960) podrían,
por tanto, funcionar como factores antienvejecimiento. Por el
contrario, el ascorbato también puede proteger a los flavonoides
de la oxidación. Cianidina 3-gentiobio- side purificada, cianidina
3-ramnosida y pelargonidina 3-glu-
cosidos fueron decolorados por bajos niveles de H 2 O 2 y peroxidasa de rábano
picante. Ascorbato agregado a este sistema
inhibió la decoloración de las antocianinas a una
Clure, 1975). La relevancia fisiológica de estos hallazgos- ninguno. Queda por establecer la reducción por el ácido
ascórbico de la quinona a grasas porque puede estar limitado el flavonol podría potenciar su actividad biológica.
721
a las concentraciones de ascorbato y al sistema de ensayo in
vitro utilizado.
Sorata y col. (1988) estudiaron el efecto promotor de
ascorbato sobre la supresión de la fotohemolisis inducida por
quercetina en eritrocitos humanos. Los autores sugirieron que
la cooperación de la quercetina con el ascorbato en la
fotohemólisis era atribuible a la reducción de la quercetina
oxidada por el ascorbato, lo que resultó en la regeneración del
flavonol. Los estudios de Takahama (1985) también sugirieron
la reducción de quercetina oxidada a quercetina por ascorbato.
Jan y col. (1991) informaron que la función antioxidante de la
quercetina para inhibir la fotooxidación de
a- el tocoferol fue mejorado por el ascorbato, que redujo la
quercetina oxidada. Takahama (1986) mostró que los
intermedios formados durante la oxidación de flavonoides
por la peroxidasa de rábano picante-H 2 O 2 el sistema puede verse
reducido por el ascorbato; el producto oxidado que podría ser
reducido por ascorbato parecía ser un orto- quinona
Descargado de
derivado.
En un estudio de radiolisis de pulso, Bors et al. (1995) examen-
ined la interacción de flavonoides con ascorbato con
determinación de sus potenciales redox. Todos los
compuestos con los grupos hidroxilo catecólico en el anillo
pharmrev.aspetjournals.org
B y el doble enlace C2-C3 tenían un potencial redox más
alto que el ascorbato y, como resultado, pudieron oxidarlo
al radical ascorbilo.
Un ejemplo con potencial relevancia clínica es el
conservación de la actividad antiviral de la quercetina en
presencia de ascorbato, que inhibe la degradación oxidativa
de la quercetina (Vrijsen et al., 1988). El mantenimiento de
la actividad biológica de otros flavonoides por ascorbato
por invitado el 20 de septiembre de 2011
también fue sugerido por los experimentos de Kandaswami
et al. (1993), quien encontró que el ácido ascórbico
aumentado en aproximadamente 2 veces el efecto antiproliferativo de
fisetina y quercetina sobre la proliferación del carcinoma de células
escamosas HTB 43 en cultivo de tejidos. La flavona no tuvo ningún efecto, lo
que indica la necesidad de hidroxilación. En otros experimentos (Middleton,
Drzewiecki y Kan- daswami, observaciones no publicadas), se demostró que
bajas concentraciones de ácido ascórbico bloquearon completamente la
oxidación de quercetina en medio acuoso a pH 7,5 determinado
espectrofotométricamente durante un período de 24 h. período. Nuestros
experimentos preliminares indicaron claramente que la autooxidación de
quercetina podría prevenirse con bajas concentraciones de ácido ascórbico
in vitro, lo que sugiere que una posible función del ácido ascórbico en la
dieta es prevenir la oxidación de flavonoides, posiblemente reteniendo la
estructura flavonoide biológicamente activa in vivo. (Middleton y Drzewiecki,
1993). Teniendo en cuenta los potenciales redox para la reducción del ácido
ascórbico y los iones metálicos, el ácido ascórbico puede reducir por sí
mismo los iones cúpricos y férricos. Iones metálicos como Cu 2 1 se sabe que
oxidan flavonoles como la quercetina en medios acuosos (Kochi,
722 MIDDLETON ET AL.

Roy y Liehr (1989) estudiaron el efecto del ácido ascórbico sobre
la oxidación metabólica del dietilestilbestrol a dietilestilbestrol-4. 9, 4-quinona
en hámsters sirios. Hámsters pretratados con ácido ascórbico o a- la
naftoflavona tuvo una reducción de aproximadamente el 50% en
los niveles de metabolitos de quinona, lo que se correlacionó muy
bien con la reducción del 50% en los tumores renales inducidos por y sobre cepas relativas (MacGregor, 1986; MacGregor y
dietilstilbestrol. Los datos resumidos anteriormente sugieren
fuertemente que podría haber interacciones importantes entre
flavonoides y ascorbato in vivo que requieran investigación clínica.
Por ejemplo, el ascorbato podría proteger la conformación
antiviral, antialérgica o incluso anticancerígena activa de ciertos
flavonoides in vivo.
XI. Propiedades relacionadas con el cáncer
Antes de discutir los efectos beneficiosos de los flavonoides
en el cáncer, sería prudente revisar los posibles efectos
perjudiciales. Dado que los flavonoides son constituyentes
En los hepatocitos, sin embargo, la quercetina inhibió hasta cierto
punto la reparación del daño del ADN inducido por cisplatino.
Al menos dos clases distintas de flavonas mutagénicas
parecen surgir sobre la base de los requisitos de activación
estructural y metabólica para la actividad mutagénica en Salmonela
Wilson, 1988). Ejemplos de la primera clase son la
quercetina y los flavonoles estructuralmente relacionados
(3-hidroxiflavonas), que son activos en las cepas TA 98 y TA
100, siendo la actividad más alta en la primera. Parecen
activarse metabólicamente para reaccionar al ADN.
intermedios positivos, probablemente invocando la oxidación inicial de
orto- o paraca- grupos hidroxilo en el anillo B a intermedios
quinonoides. Un grupo hidroxilo libre en la posición 3
parece ser esencial para esta actividad. Quercetina, con su
grupos hidroxilo vecinales en el anillo B, fue mutagénico sin
activación metabólica. Kaempferol, que tiene solo un grupo

Descargado de
hidroxilo en el anillo B, parece requerir tanto un sistema
comestibles habituales de nuestra dieta ordinaria (Bate-Smith,
generador de NADPH como microsomas para su actividad.
1954; Herrmann, 1976; Brown, 1980; Singleton, 1981; Pierpoint,
Las flavonas sustituidas sin el grupo 3-hidroxi constituyen la
1986), el examen de sus efectos genotóxicos ha recibido una
segunda clase de flavonoides mutagénicos. La
atención creciente en los últimos años. Tras los primeros
norwogonina y las flavonas relacionadas con sustituciones
informes sobre la mutagenicidad bacteriana de los flavonoides
hidroxi / metoxi en las posiciones 5, 7 y 8 del anillo A fueron

vegetales (Bjeldanes y Chang, 1977; Sugimura et al., 1977;
Hardigree y Epler, 1978), se han desarrollado nuevos trabajos
en las siguientes direcciones: 1) detección de nu- flavonoides
merosos en diferentes cepas de Salmonella typhimurium y
otros microorganismos para aclarar los requisitos estructurales
para cualquier mutagenicidad, 2) pruebas de mutagenicidad de
alimentos que contienen flavonoides, 3) pruebas de efectos
genéticos en sistemas no microbianos in vitro e in vivo, y 4)
pharmrev.aspetjournals.org
más activas en la cepa TA 100 y mostraron solo una
actividad menor o muy débil en la cepa TA 98. Necesitaron
activación metabólica por la fracción citosólica , que fue
potenciada por la adición de NADP o NADPH, lo que sugiere
la posible participación de una reacción redox en su
activación.
Información disponible sobre la mutagenicidad de fla-
vonoides en otros sistemas de prueba es limitado. Quercetina dis-

por invitado el 20 de septiembre de 2011

pruebas de carcinogenicidad utilizando animales de
experimentación . Estos se describen a continuación. jugó actividad mutagénica en las cepas de prueba de E. coli y
Saccharomyces cerevisiae ( Brown, 1980; Llagostera et
A. Estudios de mutagenicidad microbiana al., 1987). Se informó que la quercetina y el kaempferol
Se han probado más de 70 flavonoides para determinar
aumentar la frecuencia de mutaciones recesivas ligadas
la mutagénicidad en diferentes cepas de S. typhimurium por al sexo en Drosophila melanogaster ( Watson, 1982). Se
la prueba de Ames (Hardigree y Epler, 1978; MacGregor y sugirió que los flavonoles quercetina, kaempferol y
Jurd, 1978; Brown y Dietrich, 1979; Nagao et al., 1981). Sólo miricetina, extraídos del té verde y del té negro, explican
los flavonoides aglicona exhibieron una actividad la actividad mutagénica del té en S. typhimurium
mutagénica apreciable (Brown y Dietrich, 1979). MacGregor (Uyeta y col., 1981). Se encontró que la fracción que contenía
y Jurd (1978) informaron que 10 flavonoides, incluidos astragalina extraída de helecho helecho era mutagénica
quercetina, miricitina, kaempferol, tamarixetina y morina, usando la prueba de Ames (Fukuyoka et al., 1978). Se sugirió
eran activos como mutágenos. Entre los 16 derivados de que la quercetina, kaempferol, isorhamnetina-3-sulfato y
flavonol probados por Nagao et al. (1981), todos excepto los quercetina-3sulfato son los componentes que contribuyen a la
3-alcoxi derivados fueron mutagénicos. Entre estos, la mutagenicidad bacteriana en especias y semillas de eneldo
quercetina, la ramnetina y el kaempferol fueron los más (Seino et al., 1978; Fukuyoka et al., 1980). Varios autores han
mutagénicos para S. typhimurium cepas TA 98 y TA 100. propuesto que la actividad mutagénica del vino tinto y otras
Entre los 22 derivados de flavona probados en otro estudio, mezclas complejas como el té en la prueba de mutagenicidad
sólo un compuesto, la wogonina, fue activo (Nagao et al., de Ames se debe a los flavonoles (Tamura et al., 1980; Rueff et
1981). Cross et al. (1996) estudiaron el potencial genotóxico al., 1986; Yu et al., 1986). Sin embargo, los estudios que utilizan
de la quercetina y el cisplatino solos y juntos en el Salmonela el ensayo de mutación directa, la prueba Ara ( L-
cepa de prueba y mediante la evaluación de la síntesis de prueba de resistencia a arabinosa) de S. typhimurium, considerado
ADN no programada en hepatocitos de rata. Los
investigadores concluyeron que el potencial mutagénico de
la combinación de cisplatino más quercetina no excedía el mutágenos putativos en mezclas complejas como el vino
asociado con los compuestos individuales. (Jurado et al., 1991).
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
Se ha demostrado que los mutágenos derivados de la cocción de
alimentos proteicos son mutágenos bacterianos y carcinógenos en animales
de experimentación. Alldrick y col. (1986) estudiaron los efectos de los
flavonoides de origen vegetal y varios ácidos polifenólicos sobre la actividad
de los mutágenos de los alimentos cocinados. Si bien los ácidos polifenólicos
no mostraron ningún efecto, los flavonoides generalmente inhibido la
actividad mutagénica de IQ (2-amino-3-metilimidazo- [4,5- f] quinolina),
MeIQx (2-amino-3,8-dimetilimidazo- [4,5- f] quinoxalina), Trp-P- 1
(3-amino-1,4-dimetil-5- H-
pirido [4,3-b] indol) y Trp-p-2 (3-amino- l- metil-5-
H- pirido [4,3-b] indol) usando S. typhimurium T98 como
indicador y sistema activador metabólico.
Por otro lado, algunos flavonoides actuaron como
potenciadores del 2-acetilaminofluoreno en el S.
typhimurium Sistema de prueba T98 (Ogawa et al., 1987).
La mayor actividad se asoció con un doble enlace 3-OH,
C2-C3 e hidroxilación en el anillo B.
B. Efectos genéticos de los flavonoides en células de mamíferos
Si bien han aparecido varios informes sobre los
efectos genéticos de los flavonoides en los sistemas de
células de mamíferos, la quercetina parece ser el único
flavonoide que se ha evaluado en varios tipos de células
para diferentes puntos finales (es decir, frecuencias de
mutación genética, aberración cromosómica, e
intercambio de cromátidas hermanas). Maruta y col.
(1979) informaron que la quercetina y el kaempferol
eran mutagénicos para los fibroblastos de hámster V79.
Otros estudios informaron efectos genéticos de la
quercetina en células de mamíferos, como la
transformación morfológica de células embrionarias de
hámster (Umezawa et al., 1977), inducción de
aberraciones cromosómicas e intercambios de
cromátidas hermanas en células cultivadas de hámster
humano y chino ( Yoshida et al., 1980), inducción de
mutación en el locus de timidina quinasa en células de
linfoma de ratón L5178Y (Amacher et al., 1979),
Cuando se expusieron poblaciones individuales de células de
ovario de hámster chino a quercetina, kaempferol y galan-
gina, se descubrió que los tres flavonoides aumentaban las
frecuencias de aberraciones cromosómicas y mutaciones en el
locus de la timidina quinasa, con poco o ningún efecto sobre la
hermana. frecuencia de intercambio de cromátidas o en la
mutación genética en los otros tres loci ( hgprt, aprt, y Na 1 / K 1-
ATPasa) (Carver et al., 1983). La ausencia de efectos clastogénicos
pronunciados con períodos de exposición más cortos planteó la
posibilidad de efectos indirectos causados por la interferencia con la
replicación celular, en lugar de una alquilación directa del ADN por
intermedios flavonoides reactivos. El marcado aumento en la frecuencia
de aberración cromosómica con poco o ningún efecto sobre la
incidencia de mutación de locus específico recuerda las características
de la radiación ionizante (Perry y Evans, 1975),
723
que se considera que causa daño al ADN inducido por radicales
libres (Birnboim, 1986).
Flavonoides que poseen grupos hidroxilo vecinales, como
como la quercetina, puede autooxidarse en medios acuosos a un
pH biológicamente relevante. La autooxidación a una quinona,
seguida de una reducción intracelular en presencia de oxígeno
molecular (ciclo redox), puede generar radicales libres de oxígeno,
que podrían provocar la escisión de la hebra del ADN. Esto podría
explicar sus efectos observados sobre la frecuencia de
aberraciones cromosómicas en células cultivadas como se señaló
anteriormente. El aumento significativo de la mutación en el hgprt
locus informado anteriormente se vio en una población no identificable
ulación de células de hámster 79 que sobrevivieron dos días de
exposición a concentraciones muy altas de quercetina (Maruta et al.,
1979); tales niveles farmacológicos pueden, por lo tanto, no ser
representativos de las cantidades biológicamente alcanzables como las
discutió MacGregor (1984).
Descargado de
Los experimentos de Suzuki et al. (1991) sugirieron que la quercetina podría
inducir mutaciones recombinacionales en células de fibrosarcoma de ratón
BMT-11. Los autores sugirieron que esto puede proporcionar una base
molecular para su
efecto sobre las propiedades tumorigénicas y metastásicas de
estas células (Ishikawa et al., 1987). Popp y Schimmer (1991)
pharmrev.aspetjournals.org
estudiaron 19 flavonoides naturales por su capacidad para
inducir intercambios de cromátidas hermanas, poliploidía y
micronúcleos en cultivos de linfocitos humanos. Algunos de los
compuestos exhibieron la capacidad de inducir estos cambios
genotóxicos en células que estuvieron expuestas por un
período de 48 horas a concentraciones bastante altas.
La quercetina y el ADN del timo de ternera interactuaron en una
ion que parecía estabilizar la estructura secundaria del ADN,
por invitado el 20 de septiembre de 2011
posiblemente por interacción entre pares de bases (Alvi et al., 1986). Sin
embargo, la incubación prolongada del ADN con quercetina resultó en
la ruptura de la doble hélice y la hidrólisis extensa por la nucleasa S1.
Posiblemente, los productos de degradación oxidativa de la quercetina,
que ocurren en presencia de oxígeno y luz, fueron los responsables del
daño del ADN (Alvi et al., 1986). En estudios posteriores, el mismo grupo
informó que la rutina, la galangina, la apigenina y la fisetina eran tan
eficaces como la
cetina (Rahman et al., 1992). La escisión de la hebra de ADN
la reacción fue inhibida por superóxido dismutasa y catalasa,
estableciendo un papel para las especies reactivas de oxígeno
en la reacción. No se ha demostrado si la quercetina podría
causar la escisión de la cadena de ADN en células intactas.
C.Estudios de mutagenicidad in vivo
Los glicósidos de flavonol no son mutagénicos por ellos:
yo (Brown, 1980), a pesar de que permanecen en el intestino
bastante desabsorbidos; muchos de ellos son susceptibles a la
hidrólisis por glicosidasas de microorganismos intestinales
(Baba et al., 1983; Bokkenheuser et al., 1987). Culto
idoneidad (MacDonald et al., 1983). Aunque los flavonoles libres
liberados en el intestino pueden tener actividad mutagénica,
724 MIDDLETON ET AL.
rápida disposición metabólica (Ueno et al., 1983), metilación de
los grupos hidroxilo por catecol- O- la metiltransferasa y la
escisión del anillo por parte de las bacterias podrían disminuir
significativamente sus efectos nocivos. Curiosamente, una
bacteria intestinal humana ( Clostridium orbiscindens sp. nov.)
se informó la escisión del anillo C de flavonoides (Winter et al.,
1991). Ensayos de mutagenicidad con S. typhimurium TA 98
mostró una actividad mutagénica moderada en la orina y
los extractos fecales, pero no en las muestras de plasma de
ratas tratadas con una dosis única de quercetina, que varía
de 500 a 2000 mg / kg de peso corporal (Crebelli et al.,
1987). Los flavonoides no parecen ser mutagénicos en
mamíferos in vivo. MacGregor y col. (1983) no informaron
de un aumento en la frecuencia del intercambio de
cromátidas hermanas en los linfocitos periféricos de
conejos que recibieron dosis de hasta 250 mg / kg.
intraperitonealmente de quercetina. Tampoco hubo un
aumento en la incidencia de anomalías nucleares en el
epitelio colónico de ratones alimentados con una dieta que
contenía quercetina al 4% durante 7 días (Wargovich y
Newmark, 1983). Se informó de algún efecto mutagénico
en la prueba de micronúcleos después de la administración
intraperitoneal de quercetina o kaempferol a la dosis alta
de 200 mg / kg de peso corporal.
1981). Aeschbacher y col. (1982) administraron dosis orales de 1 a 1000 mg de
quercetina por kg de peso corporal a ratones machos y no encontraron efecto
mutagénico ni con la prueba de micronúcleos ni con el ensayo mediado por el
huésped que emplea el
Salmonela tester cepa TA 98 como organismo indicador. MacGregor y
col. (1983) no observaron ningún aumento en la frecuencia de
eritrocitos micronucleados en ratones expuestos a quercetina y otros
flavonoides bajo una variedad de condiciones de exposición. Cea y col.
(1983), sin embargo, informaron algún aumento en la inducción de
micronúcleos en eritrocitos de la médula ósea de ratón después del
tratamiento intraperitoneal con 0,5 a 2,0 mg de 5,3 9, 4 9-
trihidroxi-3,6,7,8-tetrametoxiflavona. Este informe fue
sorprendente considerando la falta de toxicidad in vivo de los
flavonoides en concentraciones muchas veces más altas. Un
informe reciente mostró que la quercetina es clastogénica en la
prueba del micronúcleo murino (Heo et al., 1992).
Sahu y Gray (1994) también encontraron que el kaempferol
inducía daño en el ADN nuclear y peroxidación de lípidos en
núcleos aislados de hígado de rata. Los resultados apoyan las
propiedades prooxidantes de los flavonoides polifenólicos,
como el kaempferol y la quercetina, que tradicionalmente se
han considerado antioxidantes y anticancerígenos.
D. ¿Carcinogenicidad de los flavonoides?
La cuestión de la carcinogenicidad de la quercetina ha recibido una
atención considerable. Sin embargo, la mayoría de los resultados
publicados hasta la fecha han sido negativos. En estudios iniciales, se
informó que la quercetina no causaba lesiones en ratas alimentadas
con hasta el 1% durante 410 días (Ambrose et al., 1952). No se evidenció
carcinogenicidad en ratas F344 / DuCrj alimentadas con 1,25 y 5% de
quercetina en la dieta durante 2 años (Ito et al., 1989). Kato y col. (1985)
informaron que la quercetina no exhibió actividad iniciadora
en ratas tratadas con hepatectomía parcial y que recibieron un promotor de
cáncer de hígado; además, no se evidenció actividad genotóxica con un
cultivo primario de hepatocitos / prueba de reparación de ADN. Pamukcu y
col. (1980) informaron de la inducción de tumores del tracto urinario y de la
vejiga por quercetina en ratas macho. Sin embargo, otros estudios no
pudieron confirmar esta carcinogenicidad (Hirono et al., 1981; Morino et al.,
1982; Stoewsand et al., 1984). Un estudio relacionado de Dunnick y Hailey
(1992) fue igualmente poco impresionante: la administración de dos años de
quercetina dietética en dosis altas se asoció
con el desarrollo de tumores benignos del riñón El efecto de
epitelio tubular.
varios medicamentos, aditivos alimentarios y naturales
Ito et al. estudiaron productos que incluían quercetina. (1984) por
su capacidad para actuar como promotores en la carcinogénesis de
vejiga urinaria de rata iniciada con NORTE- butilo- NORTE-( 4-hidroxibutil)
nitrosamina. El cinco por ciento de quercetina en la dieta no
Descargado de
aumentó la producción de tumores. Las células BALB / 3T3
reaccionaron de forma diversa a la quercetina en experimentos de
transformación química de dos etapas (Sakai et al., 1990). La
quercetina no mostró ningún efecto sobre la carcinogénesis de la
vejiga urinaria en dos etapas en ratas macho (Hirose et al., 1983).
Pennie y Campo (1992), sin embargo, demostraron sinergismo
pharmrev.aspetjournals.org
entre el virus del papiloma bovino tipo 4 y la quercetina en la
transformación celular in vitro.
El Programa Nacional de Toxicología (NTP), que comprende
Completó un estudio de 2 años sobre la toxicología y
carcinogenicidad de la quercetina en ratas F344 / N, concluyó
que había alguna evidencia de actividad carcinogénica en ratas
macho alimentadas con 40,000 ppm (4%) de quercetina,
basado en una mayor incidencia de carcinoma celular (Informe
por invitado el 20 de septiembre de 2011
técnico del NTP, 1991). Estas neoplasias eran en su mayoría
adeno- mas y se indujeron sólo en ratas macho. Sin embargo,
Ito (1992) y Hirono (1992) enfatizaron que se obtuvo un
resultado estadísticamente significativo solo después de la
reevaluación de secciones de pasos adicionales de tejidos
histológicos. Hirono (1992) sugirió que la alta dosis de
quercetina en el estudio NTP ejerció un efecto potenciador, que
modificó la incidencia de tumores renales de aparición
espontánea. Ito (1992) sugirió evaluar la posible participación
ment de a- Nefropatía 2u-globulina en quercetina renal
carcinogenicidad, en vista del posible papel de esta nefropatía
en la carcinogenicidad renal inducida químicamente que se
observa sólo en ratas macho (Swenberg, 1991). Las isoflavonas
de soja (juntas) pueden no siempre ser beneficiosas porque
una dosis particular de la mezcla puede ser cancerígena.
promoviendo en lugar de anticancerígeno (Lee et al., 1995).
Rápido 3 catalizado por COMT 9 La metilación de flavonoides
se ha propuesto como una posible explicación de la
no carcinogenicidad de quercetina y fisetina que de otro modo se
sospecharan mutagénicas. Otros mutágenos flavonoides de tipo
catecol podrían metabolizarse de manera similar. La presencia de
COMT en varios tejidos podría modular la actividad de
transformación iniciada por 3-metilcolantreno, pero la quercetina exhibió
una actividad iniciadora débil en las células sub-
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
tratados de forma secuencial con TPA. Además de la capacidad de
la quercetina para inhibir la activación de PKC inducida por TPA, es
interesante que este flavonoide también pueda disminuir el
número de receptores de ésteres de forbol en la piel de ratón
(Horiuchi et al., 1986), lo que sugiere otro mecanismo de acción de
la modulación de la función celular inducida por flavonoides.
E. Efectos anticancerígenos
La relación crítica entre la ingesta de frutas y verduras y la prevención del
cáncer se ha documentado a fondo en una revisión de la evidencia
epidemiológica realizada por Block et al. (1992). El autor sugirió que “podrían
lograrse importantes beneficios para la salud pública aumentando
sustancialmente el consumo de estos alimentos”. Entre muchos otros
productos químicos dietéticos de diversos tipos, los flavonoides son, por
supuesto, componentes principales de frutas y verduras. Barnes (1995) ha
revisado extensamente los efectos anticancerígenos de la genisteína en
modelos in vitro e in vivo, y Carroll et al. (1998) revisaron las propiedades
anticancerígenas principalmente de los flavonoides contenidos en las frutas
cítricas. Existe evidencia de que los flavonoides tienen antimutagénico
actividad. Se demostró que la quercetina inhibe la actividad mutagénica de BP, un
carcinógeno de PAH representativo, en estudios de mutagenicidad bacteriana
(Ogawa et al., 1985). También se demostró que la quercetina inhibe el daño
nuclear inducido por BP en las células epiteliales del colon de ratones (Wargovich
et al.,
1985). La galangina (3,5,7-trihidroxiflavona) demostró ser un
potente agente anticlastogénico tanto in vitro como in vivo contra
la clastogénesis inducida por bleomicina en cultivo de bazo de
ratón (Heo et al., 1994). Estos investigadores encontraron que la
mayoría de los otros 13 flavonoides estudiados también eran
anticlastogénicos cuando se administraban por vía oral antes y
después de la administración intraperitoneal de benz [a] pireno.
También es digno de mención que se encontró que varios
flavonoides hidroxilados inhiben la actividad mutagénica de los
epóxidos de diol de la región de la bahía (mutágenos /
carcinógenos finales putativos) de BP (Huang et al., 1983).
Se evaluaron 64 flavonoides por sus propiedades
antimutagénicas.actividad en contra 2-amino-3-metilimi-
dazo [4,5-f] quinolina y otros mutágenos de amina heterocíclica
de alimentos cocinados (Edenharder et al., 1993). Varios
flavonoles, flavonas y flavanonas, así como la isoflavona
biocanina A, fueron muy activos; Se descubrió que una función
carbonilo en C-4 del núcleo de flavona es esencial para la
actividad antimutagénica. También se demostró que el ácido
flavona-8-acético tiene efectos antitumorales (Thomsen et al.,
1991).
Chang y col. (1985) encontraron que el ácido elágico, la
robinetina, la quercetina y la miricetina inhibían la tumorigenicidad
de BP-7,8-diol-9,10-epóxido-2 en la piel del ratón y en el ratón
recién nacido. Además, los compuestos no mostraron ninguna
actividad iniciadora de tumores en la piel del ratón ni indujeron
tumores pulmonares cuando se inyectaron en ratones recién
nacidos.
Las PTK codificadas por oncogenes son dianas atractivas para el
diseño de fármacos contra el cáncer (Cunningham et al., 1992;
Levitzki, 1992). Se ha informado que la quercetina inhibe
725
muchos eventos bioquímicos asociados con la promoción
tumoral, como la alteración en la actividad de PKC (Gschwendt
et al., 1983), interacciones con calmodulina (Nishino et al.,
1984a), incorporación de 32 P en membranas (Nishino et al.,
1983) y actividad LO (Nakadate et al., 1983). También
contrarrestó la actividad promotora de tumores del promotor
de tumores de éster de forbol, TPA, en la piel de ratón después
del tratamiento con el iniciador, DMBA (Kato et al., 1983).
Cuando se aplica tópicamente a la piel del ratón junto con
TPA, ciertos flavonoides inhiben el papiloma cutáneo.
formación (Nakadate et al., 1983). Aflatoxina B 1 es un
compuesto altamente tóxico y mutagénico con car-
actividad cinogénica para varias especies. Aflatoxina B 1 requiere
activación metabólica por enzimas microsomales para
producir AFB 1- 8,9-epóxido, el carcinógeno por excelencia, que
reacciona con el ADN para formar un aducto de ADN covalente.
Tanto la activación dependiente de microsomas como la
formación de aductos podrían verse significativamente
Descargado de
afectadas por varios flavonoides naturales (Bhattacharya y
Firozi, 1988).
Se ha informado que la aplicación tópica de quercetina
proteger a los ratones contra DMBA-, BP-, NORTE- metilo- NORTE- tumorigénesis
cutánea inducida por nitro-sourea y BP-7,8-dihidrodiol-9 IQ-epóxido (Khan et
pharmrev.aspetjournals.org
al., 1988; Mukhtar et al.,
1988). En experimentos relacionados, Balasubramanian y
Govindasamy (1996) encontraron que la quercetina dietética
inhibe la carcinogénesis de la bolsa bucal de hámster inducida
por DMBA. Wattenberg y Leong (1970) demostraron que el éter
pentametílico de quercetina (3,3 9, 4 9, 5,7-pentametoxiflavona)
la alimentación provocó una reducción significativa en la formación de
adenomas pulmonares en ratones. Más recientemente, se informó que
por invitado el 20 de septiembre de 2011
las ratas alimentadas con una dieta con un 5% de quercetina tenían una
incidencia un 48% menor de cáncer de mama inducido por DMBA
(Verma et al., 1988). Sorprendentemente, la administración neonatal de
genisteína tuvo un efecto protector contra el desarrollo posterior de
cáncer de mama inducido por DMBA en
Ratas Sprague-Dawley (Lamartiniere et al., 1995). La
Sin embargo, se desconoce el mecanismo de inhibición del cáncer
de mama por la quercetina. La quercetina también inhibió el cáncer
de colon en ratas y ratones inducido por azoximetanol (Dechner et
al., 1991, 1993). La quercetina también produjo la detención del
ciclo celular en células linfoides en proliferación (Reed et al.,
1992).
La evolución de focos preneoplásicos de hígado de rata en nódulos
ules y carcinoma hepatocelular en animales tratados con
2-acetilaminofluoreno parecían depender de
ciertos productos del metabolismo del ácido araquidónico, de acuerdo con
según los estudios de Tang et al. (1993). La quercetina se
administró en la dieta durante un período de semanas.
Disminuyó significativamente el número de carcinomas
hepatocelulares en animales tratados con el promotor de
tumores hepáticos fenobarbital.
La mayoría de los carcinógenos químicos, como PAH, parecen
acción génica (Dipple et al., 1984). La unión covalente de estos
intermediarios reactivos al ADN celular que conduce a
726 MIDDLETON ET AL.
La formación de aductos se considera un evento crítico en el
inicio de la carcinogénesis (Miller, 1978). Los flavonoides
pueden inhibir la carcinogénesis actuando como “agentes
bloqueadores” (Wattenberg, 1985) por uno o más de varios
mecanismos posibles: 1) inhibiendo la activación metabólica del
carcinógeno a sus intermediarios reactivos, 2) induciendo las
enzimas participan en la desintoxicación del carcinógeno, y 3)
se unen a formas reactivas de carcinógenos, evitando así su
interacción con dianas celulares críticas como el ADN, el ARN y
las proteínas. Además, los flavonoides vegetales también
podrían inhibir los eventos de promoción de tumores como se
mencionó anteriormente.
Wattenberg y col. (1968) demostraron la modulación de las enzimas
que metabolizan los PAH in vivo por los flavonoides vegetales de origen
natural. Demostraron que la administración gástrica de flavona y
flavonoides polimetoxilados (nobiletina y tangeretina) a ratas
provocaba una inducción de la actividad hidroxilasa de BP microsomal
hepática. Por el contrario, la quercetina fue inactiva como inductora. Se
sugirió que la inducción de la actividad hidroxilasa de BP, que conduce
a una mayor desintoxicación del carcinógeno BP, es un mecanismo
protector. Se ha demostrado que la administración de flavonas a ratas
induce enzimas de conjugación como el glutatión- S- transferasa
implicada en la desintoxicación de intermediarios cancerígenos (Trela
y Carlson, 1987). Parece que la presencia del grupo hidroxilo libre en los
flavonoles no impide necesariamente que estos compuestos induzcan
algunas actividades de MFO (Siess y Vernevaut, 1982). Se descubrió que
el éter pentametílico de quercetina en la dieta es un potente inductor
de la actividad hidroxilasa de la PA del intestino delgado en ratones
(Wattenberg y Leong,
1970). Este flavonoide, sin embargo, no tuvo ningún efecto
inductor sobre la actividad de la BP hidroxilasa hepática. Se
informó que la administración intraperitoneal de flavona a ratas
inducía significativamente la epóxido hidrolasa (EH) hepática
mientras que no había inducción por la 7,8-benzoflavona sintética
(Alworth et al., 1980). Le Bon y col. (1992) estudiaron la inhibición
de la unión de BP mediada por microsomas al ADN del timo de
ternera por los flavonoides in vitro o después de la administración
en la dieta. Flavona, flavanona, tangeretina, quercetina y crisina
(100 metro M) utilizado in vitro inhibió la formación de aductos de
ADN-BP en mezclas que contenían microsomas hepáticos
preparados a partir de ratas pretratadas con Aroclor. Es importante
destacar que los microsomas preparados a partir de animales
alimentados con quercetina y tangeretina al 0,3% también
resultaron en una unión menos eficaz de los metabolitos de BP al
ADN. Los animales alimentados con ciertos flavonoides tenían
actividades aumentadas de aril hidrocarburo hidroxilasa y epóxido
hidrolasa. Brouard y col. (1988) demostraron que la administración
dietética de flavona a ratas inducía ciertas actividades de enzimas
conjugadoras en el hígado, pero no en el intestino. Por tanto, el
patrón de inducción de quercetina pentametiléter y flavona parece
variar con el tejido.
del inductor. Cuando se administra en la dieta, los blastos P-448 inducidos por carcinógenos como NORTE- metilo- NORTE- inductor
de tipo nitro, B- naftoflavona, fue mucho más activa NORTE- nitrosoguanidina (Milo et al., 1985).
en el intestino que en el hígado cuando se estudió la inducción
de ciertas actividades de MFO en ratas (McDanell y McLean,
1984). Según Chae et al. (1991), varias flavonas fueron más
activas que sus isoflavonas y análogos de flavanona en la
inhibición del metabolismo de la PA mediado por el citocromo
P450 microsomal a compuestos solubles en agua que se
excretan más fácilmente. Microsomas inducidos por
B- la naftoflavona (P-450IA1 y / o P-45OIA2), a diferencia del
fenobarbital, fueron los inhibidores más eficaces del
metabolismo de la PA.
Se ha informado que la aplicación tópica de quercetina y
miricetina a ratones SENCAR inhibe el metabolismo de la PAH.
olismo y formación de aductos de PAH-ADN en la epidermis
(Das et al., 1987a, b), lo que indica un posible mecanismo de
quimioprevención del cáncer de piel por flavonoides. Shah y
Bhattacharya (1986) estudiaron el efecto de los flavonoides en
la formación de aductos catalizados por microsomas entre el
benzo [a] pireno y el ADN. La robinetina, quercetina,
Descargado de
isorhamnetina y kaempferol inhibieron significativamente la
formación de aductos a bajas concentraciones. Los
isoflavonoides estaban inactivos. Las características
estructurales asociadas con la actividad inhibidora fueron
grupos hidroxilo en la posición 3 del anillo C, posiciones 5,7 del
pharmrev.aspetjournals.org
anillo A y 3 9-, 4 9-, y 5 9- posiciones del anillo B. La metilación o
glicosilación de grupos hidroxilo redujo la actividad. Las
flavanonas con un doble enlace saturado C2-C3 también fueron
inactivas. Este conjunto de características estructurales parece
repetirse para muchas actividades flavonoides que van desde
la inhibición de la liberación de histamina de basófilos hasta la
actividad antiviral, etc.
Usando un cultivo de células de mamíferos benzo [a] pireno me-
por invitado el 20 de septiembre de 2011
ensayo de tabolismo para la detección de posibles
anticancerígenos, Cassady et al. (1988) encontraron que la
isoflavona, la biocanina A, es un inhibidor activo a
concentraciones moderadamente bajas.
Supresión de la genotoxicidad de varios carcinógenos por
El EGCG, un polifenol principal del té verde, fue estudiado por
Hayatsu y colaboradores (1992). Llegaron a la conclusión de que
EGCG puede actuar mediante la interceptación indirecta de la
acción carcinógena en lugar de mediante la acción directa entre
EGCG y los mutágenos. Es posible que la inducción de las
isoenzimas P450 IA1 e IA2 en el intestino por los flavonoides de la
dieta pueda ayudar en el metabolismo rápido y la eliminación de
procarcinógenos de la dieta como los PAH. Utilizando un ensayo de
inhibición de la transformación con células epiteliales traqueales de
rata tratadas con BP, Steele et al. (1990) probaron varios
compuestos que incluyen quercetina, rutina y catequina como
posibles agentes quimiopreventivos. De los tres flavonoides, la
catequina y la quercetina fueron muy activas.
La inhibición de la poli (ADP-ribosa) polimerasa por fla-
Se sugirió que los vonoides están involucrados en la inhibición de la
transformación celular inducida por carcinógenos de células humanas.
broblastos (Milo et al., 1985). Quercetina, que inhibe
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
Utilizando células HL-60 y un modelo de tumorigénesis de piel
de ratón, Wei et al. (1995) estudiaron las propiedades antioxidantes
y antipromocionales de la genisteína. Este flavonoide
era un potente inhibidor de H inducido por TPA 2 O 2 producción; la
daidzeína fue menos activa, y la apigenina y la biocanina A
estaban inactivos. Sin embargo, la genisteína, la apigenina y la ciruela
pasa fueron igualmente potentes para inhibir la xantina / xantina.
generación de oxidasa de O. 2. La genisteína dietética se redujo ligeramente
ducido la actividad (después de 30 días) de la medida anti-
enzimas oxidantes en intestino y / o piel. Finalmente, la expresión
del protooncogén c- fos estimulado por TPA en piel de ratón fue
inhibido por genisteína. Estos hallazgos refuerzan la idea de que la
genisteína podría ser un agente anticanceroso útil. Wang y
colaboradores (1996) demostraron que la genisteína podría
bloquear los efectos del estradiol a pesar de que la genisteína en sí
misma es estrogénica. La genisteína provocó una inhibición del
50% de [ 3 Unión de H] estradiol al receptor de estrógeno. Sin
embargo, este compuesto tuvo un efecto bimodal sobre el
crecimiento de células cancerosas mamarias humanas (MCF-7);
bajas concentraciones (10 2 8 –10 2 6 M) estimuló el crecimiento,
mientras que 10 2 5 M o más causó inhibición.
Los promotores de tumores provocan una variedad de
efectos in vitro, incluida la adhesión celular de HL-60 y la
agregación de células NL-3, entre muchos otros efectos
(Sugimura y Fujiki, 1983; Fujiki et al., 1986). Edwards y col.
(1979) informó que la quercetina y otro flavonoide católico
(5,7,3 9, 4 9- tetrahidroxi-3-glucosilflavona) poseía actividad
antineoplásica contra el carcinoma de Walker 256.
F. Apoptosis y cáncer
El posible papel de los fitoestrógenos en la protección del
cáncer ha sido revisado por Adlercreutz (1995), quien analizó
los isoflavonoides y los lignanos en términos epidemiológicos y
de laboratorio experimental. El fenómeno de la ap-optosis
(muerte celular programada) ha sido revisado repetidamente
(Cohen, 1993; Kroemer et al., 1995; Duke et al.,
1996). La desregulación de la apoptosis podría desempeñar un
papel fundamental en la oncogénesis (Williams, 1991). Algunos
medicamentos contra el cáncer causan apoptosis en las células
tumorales humanas. Hirano y col. (1995), en estudios de la flavona
cítrica tangeretina (5,6,7,8,4 9- pentametoxiflavona), encontraron
que este flavonoide natural inducía la apoptosis en las células
HL-60. La tangeretina provocó apoptosis en concentraciones
superiores a 2,7 metro M. El efecto apoptótico se anuló en gran
medida en presencia de Zn 2 1, un inhibidor conocido de la enzima
que requiere apoptosis, endonucleasa. Además, el efecto de la
tangeretina fue sensible a la ciclohexamida, lo que indica un
requerimiento para la síntesis de proteínas. Es importante destacar
que el efecto de la tangeretina se limitó esencialmente a las células
HL-60, teniendo poco efecto sobre la respuesta blastogénica
estimulada por mitógenos de las células mononucleares de sangre
periférica humana. Las implicaciones para el tratamiento del
cáncer son claras a partir de estas observaciones (Kandaswami et
la cetina provocó además cambios morfológicos apropiados en el tigrado. Singhal y col. (1995) encontraron evidencia de
células, y la electroforesis en gel de agarosa mostró la transducción de señal aumentada en esas células, que fue
727
fragmentación acterística del ADN en forma de escalera. Además, la síntesis
de la proteína de choque térmico (HSP) 70 fue inhibida por la quercetina y se
asoció con la mejora de la inducción de la apoptosis inducida por quercetina.
Varios otros estudios han examinado la capacidad de flavonoides
seleccionados para inducir apoptosis. Tilly y col. (1992) informaron que la
genisteína bloqueaba completamente la capacidad de EGF, TGF- a, y factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) para suprimir la apoptosis en
células de la granulosa ovárica de rata cultivadas. En cultivos de células de
leucemia mielógena humana HL-60, se observó una población de células con
contenido de ADN disminuido y fragmentación nuclear característica de la
apoptosis en 8 h (Traganos et al., 1992). Bergamaschi et al. (1993) estudiaron
el efecto de la genisteína y la tirfostina sobre la apoptosis en las líneas
celulares leucémicas M07e y HL-60. Ambos inhibidores de PTK indujeron
apoptosis en las líneas celulares, según lo determinado por cambios
morfológicos apropiados y citometría de flujo de ADN. Sobre la base de
estudios adicionales con el ortovanadato de sodio inhibidor de la tirosina
fosfatasa, los autores concluyeron que el equilibrio
Descargado de
entre tirosina quinasas y fosfatasas determina
el destino de la celda.
pharmrev.aspetjournals.org
G. Actividad antiproliferativa
Además de su actividad antineoplásica, la quercetina
ejerció efectos inhibidores del crecimiento en varios malignos
líneas de células tumorales in vitro. Estos incluyeron células de
ascitis de Ehrlich, células de leucemia L1210 y P-388 (Suolinna et al.,
1975), células tumorales de ascitis NK / Ly (Molnar et al., 1981),
células de cáncer gástrico (HGC-27, NUGC-2, NKN-7 y MKN-28) (Yoshida et al.,
por invitado el 20 de septiembre de 2011
1990), células de cáncer de colon (CO-LON 320 DM) (Hosokawa et al., 1990b),
células humanas células de cáncer de mama (Markaverich et al., 1988;
Hirano et al., 1989b), células escamosas y de gliosarcoma humanas (Castillo
et al., 1989; Kandaswami et al., 1991) y células de cáncer de ovario (Scambia
et al. ., 1990a). La inhibición del crecimiento de las células tumorales por la
quercetina puede deberse a su interacción con los sitios de unión de
estrógenos nucleares de tipo II (EBS) según lo propuesto por Markaverich et
al. (1988). Larocca y colaboradores (1990) han detectado EBS tipo II en las
células de leucemias linfoides y mieloides agudas; la quercetina pudo
competir por [ 3 H] 17 B- unión de estradiol (10 2 8 - 10 2 5 METRO). La afinidad de
unión relativa de la quercetina por el EBS de tipo II se correlacionó bien con
la inhibición del crecimiento celular. La rutina y la hesperidina solo inhibieron
débilmente la proliferación celular. También se encontró que el carcinoma
de células de transición de la vejiga posee EBS tipo II, que se comporta como
EBS tipo II de otros tejidos. Quercetina (10 metro M) inhibió eficazmente la
incorporación in vitro de bromoxiuridina en células de carcinoma de células
de transición (Larocca et al., 1994). Los EBS de tipo II también estaban
presentes en el cáncer de ovario humano (Ferrandina et al., 1993).
728 MIDDLETON ET AL.
notablemente reducido por la quercetina, lo que sugiere un nuevo
objetivo para la quimioterapia.
Ahmad y col. (1998) ilustraron el mecanismo de acción del
antioxidante flavonoide silimarina. Usando el carcinoma
epidermoide humano A431, los autores encontraron que la
exposición de las células a la silimarina resultó en una disminución
significativa de la activación inducida por ligando del receptor del
factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con una disminución
asociada en la actividad quinasa intrínseca de EGFR. Esto fue
acompañado por una notable inhibición de la síntesis de ADN y el
crecimiento celular. Juntos, los resultados sugirieron que los
efectos quimioprotectores del cáncer de piel de la silimarina están
mediados por la señalización de EGFR deteriorada.
La relación entre la ingesta de soja y el riesgo de cáncer ha
sido revisada por Messina et al. (1994). El isoflavonoide
fitoestrógeno dietético, formononetina, ejerció un efecto
estimulante sobre la proliferación de la glándula mamaria en
ratones hembra BALB / c con cambios asociados en la citología
vaginal cuando se administró por inyección subcutánea (Wang
et al., 1995). Además, la expresión del receptor de estrógeno
fue 2 veces mayor en los ratones tratados con formononetina y
la prolactina plasmática aumentó 1,7 veces. Estos resultados
pueden explicarse si la actividad estrogénica de este u otros
isoflavonoides supera sus efectos antiproliferativos. No
obstante, la mayor expresión de los receptores de estrógenos
podría hacer que estas células sean más vulnerables a los
antiestrógenos como el tamoxifeno.
La genisteína inhibió de forma potente el crecimiento de las líneas
celulares de carcinoma de mama humano MDA-468 (receptor de
estrógeno negativo) y MCF-7 y MCF-7-D40 (receptor de estrógeno
positivo) con IC 50 valores de 6,5 a 12 metro g / ml (Peterson y
Barnes, 1991). La biocanina A y la daidzeína fueron menos
eficaz, y los glucósidos de genisteína y daidzeína eran
esencialmente inactivos. La actividad de las isoflavonas no
dependió de la presencia del receptor de estrógenos. También fue
de interés la observación de que la actividad inhibidora del
crecimiento de la genisteína y la biocanina A no se vio afectada en
la línea celular MCF-7-D40, que sobreexpresa gp 170, el producto
génico responsable de la resistencia a múltiples fármacos. La baja
tasa de cáncer de mama en las mujeres orientales puede estar
relacionada con el alto contenido de soja que contiene isoflavonas
en su dieta. Se demostró que la catequina, la epicatequina, la
quercetina y el resveratrol, que representan más del 70% de los
compuestos polifenólicos en el vino tinto, inhiben el crecimiento de
las células de cáncer de mama humano en concentraciones
picomolares (Damianaki et al., 2000). También se demostró que los
mismos compuestos inhiben de forma potente las células de
cáncer de próstata humano (Kampa et al., 2000). Los retinoides y
carotenoides también tienen actividad inhibidora sobre la
proliferación de células de cáncer de mama in vitro (Prakash et al.,
2000).
La 3-metoxicquercetina, quercetina e ipriflavona (una
flavanona sintética), pero no la rutina ni la hesperidina,
indujeron EBS tipo II en líneas celulares de cáncer de mama
humano ER-positivas y ER-negativas (Scambia et al., 1993). El
efecto de la quercetina estaba relacionado con la concentración
y requería la síntesis de ARNm y proteínas. El flavonoide
mejora estimulada de EBS tipo II bien correlacionada
con mayor sensibilidad de las células tumorales a la
efectos de inhibición de bajas concentraciones de quercetina. Este
mismo grupo de investigadores también informó que los
meningiomas poseían EBS de tipo II al que se unía la quercetina,
pero no la rutina ni la hesperidina.
La quercetina (pero no la rutina ni la hesperidina)
inhibió la incorporación de bromodesoxiuridina en los núcleos de
las células del meningioma (Piantelli et al., 1993). Los autores
sugirieron que la actividad antiproliferativa de la quercetina puede
estar relacionada con su capacidad para interactuar con el EBS tipo
II en las células tumorales. Se llegó a una conclusión similar
después de estudiar el efecto inhibidor de la quercetina en el
crecimiento in vitro de carcinomas primarios de células de
transición humanas (Larocca et al., 1994). Se presentó evidencia
que demuestra que los flavonoides polihidroxilados seleccionados
interactúan directamente con el receptor de estrógeno, basándose
en estudios de unión competitiva con [ 3 H] 17 B- estradiol y extractos
Descargado de
libres de células que contienen el receptor de estrógeno (Miksicek,
1993). Los compuestos flavonoides similares al estrógeno fueron
10 3- a 10 4- veces menos potentes para inducir una respuesta
biológica, aunque en el sistema de ensayo utilizado generaron una
respuesta estrogénica.
pharmrev.aspetjournals.org
Avila y col. (1994) informó que la quercetina fuertemente
inhibió, de una manera dependiente del tiempo y de la dosis, la
expresión del p53 mutado (gen supresor de tumores)
proteína, que es la única forma presente en altos niveles en
la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB468. La
quercetina previno la acumulación de la proteína p53 recién
sintetizada sin afectar los niveles de ARNm en estado
estacionario de p53.
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Dado que los flavonoides pueden inhibir el crecimiento tumoral a través de
interacción con EBS de tipo II, estos compuestos podrían ser
agentes anticáncer útiles solos o en combinación con otros
agentes quimioterapéuticos. La genisteína provocó una
inhibición del 50% de [ 3 H] estradiol que se une al receptor de
estrógenos. De gran interés es la observación de Markaverich y
Gregory (1993), quienes encontraron que la luteolina (5,7,3 9, 4 9-
tetrahidroxiflavona) se unió irreversiblemente al receptor de
estrógeno nuclear de tipo II, mientras que 4 9, La 7-dihidroxiflavona,
una flavona relacionada, se une de forma reversible. Dado que la
luteolina tiene grupos hidroxilo catecólico en el anillo B, que
pueden transformarse en una quinona reactiva con proteínas, los
autores consideraron que la luteolina se unía covalentemente al
receptor de estrógeno tipo II, una reacción de alquilación (o, si se
prefiere, una flavonilación).
El efecto inhibidor de la quercetina sobre la proliferación de
Las células primarias de cáncer de ovario y endometrio
podrían potenciarse notablemente en presencia de cis- diamminedi-
cloroplatino (II) y se acompañó de reducción
de la captación de bromodesoxiuridina en las células neoplásicas
(Scambia et al., 1992). La quercetina exhibió un efecto antiproliferativo sinérgico
con cisplatino contra la resistencia a los fármacos.
mann y col., 1990). El efecto antineoplásico del arabinósido de
citosina aumentó eficazmente en presencia
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
de quercetina cuando la combinación se probó contra células
HL-60 (Teofili et al., 1992). Esta combinación también inhibió
sinérgicamente la formación de colonias por células leucémicas
humanas. La rutina no se sinergizó con el arabinósido de
citosina ni se combinó con los sitios de unión del estrógeno
tipo II.
Los polifenoles del té verde y uno de sus principales constituyentes
flavonoides, EGCG, inhibieron el crecimiento y provocaron la regresión de los
papilomas cutáneos inducidos experimentalmente en ratones (Wang et al.,
1992). Los posibles mecanismos de acción que se consideraron incluyeron la
actividad promotora antitumoral, la inhibición de la ornitina descarboxilasa,
la captación de radicales libres y el aumento de la inmunovigilancia. ( 2) El
galato de epigalocatequina, el principal componente polifenólico del té
verde, también inhibió la promoción de tumores y la carcinogénesis química
en otros sistemas animales experimentales. Taniguchi y col. (1992)
informaron que la administración oral de EGCG inhibía la metástasis de las
líneas celulares de melanoma B16, tales como B16-F1O y B16, tanto en
sistemas experimentales como espontáneos. En una búsqueda de
promotores antitumorales, Konoshima et al. (1992) encontraron dos
compuestos de la raíz de S. baicalen- sis que tenía una actividad notable para
inhibir la activación temprana del antígeno del virus de Epstein-Barr; los
flavonoides fueron
5,7,2 9- trihidroxi y 5,7,2 9, 3 9- tetrahidroxiflavona. Los compuestos
tuvieron una potente actividad en un ensayo de carcinogénesis de
piel de ratón en dos etapas in vivo.
Según Okita y colaboradores (1993), la baicaleína y la
baicalina (el glucósido de la baicaleína) causaron una
inhibición dependiente de la concentración de la
proliferación de una línea celular de hepatoma humano
(HuH-7) en un ciclo celular independiente. manera. La
generación de a- la fetoproteína disminuyó en las células
tratadas con baicaleína en proporción a la inhibición del
crecimiento de las células tumorales, un hallazgo análogo a
la aparición de marcadores celulares y funciones en las
células tumorales expuestas a otros flavonoides
prodiferenciadores (vide infra). Hirano y col. (1994)
examinaron el efecto antiproliferativo de 28 flavonoides
naturales y sintéticos contra la línea celular leucémica
promielocítica HL-60. La genisteína fue el flavonoide más
eficaz; Curiosamente, la daidzeína fue ineficaz. El
mecanismo de acción de la genisteína no se resolvió. Agullo
y col. (1994) estudiaron el efecto de la quercetina sobre las
células HT29 y Caco-2 del carcinoma de colon en división
activa. Como señalaron otros, el efecto citotóxico de la
quercetina se ejerció preferentemente sobre las células en
división activa y se asoció con la inhibición de la liberación
de lactato. Simultaneamente,
Los experimentos de Scambia y colaboradores (1994a)
sugirieron un intrigante mecanismo de acción de la quercetina
como inhibidor de la proliferación de células de cáncer de
ovario humano. La quercetina estimuló la síntesis por el
La quercetina (y quizás otros flavonoides con el mismo CEM-7 fue inhibida de manera potente por la luteolina y su efecto de desafío)
consumida en la dieta puede regular el análogo de cono endógeno. Al mismo tiempo, hubo una inhibición sorprendente
729
niveles de factor de crecimiento transformador B 1 es digno de un estudio
más a fondo.
La participación de K 1 canales en la quercetina
Rouzaire-Dubois et al estudiaron la inhibición inducida del crecimiento de
células de neuroblastoma de ratón. (1993), quien
mostró que 10 metro M quercetina inhibió la replicación y
70 metro M quercetina inhibió la K 1 Actual. Valinomicina (1 nM),
la K 1 ionóforo, antagonizó los efectos antiproliferativos de la
quercetina en un 80%. Por lo tanto, una parte significativa de la
acción inhibidora del crecimiento de la quercetina pareció estar
mediada por K 1 bloqueo de canales. Curiosamente, la fracción
cromona de la quercetina fue una característica estructural
importante de la K 1 agonista de canal, cromacalina.
Blomgren y Kling-Andersson (1992) estudiaron el efecto
efecto de cirsiliol (3 9, 4 9, 5-trihidroxi 6,7-dimetoxiflavona), un
inhibidor de 5-LO, sobre la proliferación de células tumorales.
El compuesto fue bastante activo para inhibir la proliferación
de tres líneas celulares de glioma. Se sugirió que los productos
Descargado de
de 5-LO pueden, en parte, regular el crecimiento de células
tanto neoplásicas como normales (Blomgren y
Kling-Andersson, 1992).
La inhibición de 5-LO (p. Ej., Por piriprost) condujo a la inhibición de
proliferación de varias líneas de células tumorales (Snyder et al.,
pharmrev.aspetjournals.org
1989), lo que sugiere que los flavonoides antiproliferativos también pueden actuar
mediante la inhibición de 5-LO. Larocca y colaboradores (1991) estudiaron el efecto
antiproliferativo de querce-
estaño en progenitores normales de médula ósea y leucemia.
Se encontró sensibilidad a la quercetina (en concentraciones
bajas) con la mayoría de las leucemias mieloides agudas y con
todas las leucemias linfoides agudas. El ensayo de eficiencia
clonogénica utilizado fue un buen predictor de la respuesta a la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
quercetina. Se encontró que los progenitores hematopoyéticos
de CD34 son resistentes a la actividad antiproliferativa de la
quercetina. Los autores concluyeron que la quercetina podría
ser un agente antileucémico eficaz sin afectar la hematopoyesis
normal.
Matsuzaki y col. (1996) encontraron que la baicaleína causaba
muerte celular en líneas celulares de carcinoma hepatocelular
humano por diferentes mecanismos. Una línea celular sucumbió
por apoptosis, mientras que las otras dos murieron por necrosis.
Sin embargo, la actividad de la topoisomerasa de cada línea celular
fue inhibida por la baicaleína, que también provocó una inhibición
de la proliferación dependiente de la concentración. Cuando la
línea celular progenitora FDC-PL se trató con genisteína antes de la
estimulación con las citocinas IL-3 o el factor estimulante de
colonias de granulocitos y monocitos, la proliferación celular se
inhibió notablemente (Townsend et al., 1993).
Yoshida y col. (1992) estudiaron el efecto de la quercetina en las
células T leucémicas humanas CEM. Quercetina reversiblemente
bloqueó el ciclo celular de 3 a 6 h antes del inicio de la síntesis de ADN. Las células
tratadas con quercetina carecían de una proteína de 60 kDa, que se sintetizó rápidamente
después de la eliminación de la quercetina, lo que sugiere que esta proteína es de alguna
manera íntima.
730
de la absorción de glucosa y el marcado agotamiento del
contenido de ATP celular (Post y Varma, 1992), lo que
sugiere posibles mecanismos de acción de estos
flavonoides particulares. La quercetina inhibió el
crecimiento de células de carcinoma de células
escamosas en cultivo a altas concentraciones (Castillo et
al., 1989), mientras que los flavonoides polimetoxilados,
tangeretina y nobiletina, ejercieron el mismo efecto en
concentraciones relativamente bajas (Kandaswami et al.,
1991). Se encontró un efecto similar en células de
gliosarcoma humano (Kandaswami et al., 1992);
Curiosamente, estos flavonoides no inhibieron el
crecimiento de células pulmonares similares a
fibroblastos diploides humanos (CCL 135) en cultivo
durante un período correspondiente y en
concentraciones similares. Dado que estas células en
división activa relativamente no se ven afectadas por la
nobiletin y la tangeretina,
La actividad supresora del crecimiento de los flavonoides
polimetoxilados puede atribuirse, en parte, a su estabilidad
química. La quercetina puede sufrir autooxidación y también
puede degradarse oxidativamente, mientras que la metilación
de los grupos fenólicos, como en el caso de la tangeretina y la
nobiletina, podría conferir una mayor estabilidad a estos
flavonoides. Además, estos investigadores demostraron que la
adición de ácido ascórbico en concentraciones bajas
aumentaba la actividad antiproliferativa de fisetina y
quercetina contra el carcinoma de células escamosas HTB 43
(Kandaswami et al., 1993). Este efecto puede estar relacionado
con la capacidad del ácido ascórbico para inhibir la
degradación oxidativa de los flavonoides polihidroxilados como
se discutió anteriormente.
La genisteína inhibió el crecimiento in vitro de leucemia de
células T humanas (Jurkat) y células de fibroblastos transformadas
de ratón L-929 (Pagliacci et al., 1993). Análisis del ciclo celular
reveló una G 2 / Detención del ciclo celular M después del tratamiento con
genisteína. Butein (2 9, 4 9, 3,4-tetrahidroxicalcona), querce-
el estaño, la luteolina, el ácido tánico y la naringenina tenían
una modesta actividad antiproliferativa contra las células HeLa
y la línea celular linfoblastoide Raji (Ramanathan et al., 1992).
La quercetina inhibió la proliferación de un cáncer de colon
humano (COL0320 DM). Este efecto inhibidor fue parcialmente
reversible y está relacionado con alteraciones en el ciclo
celular. La quercetina inhibió selectivamente la síntesis de una
proteína de 17 kDa. Después de la eliminación del flavonoide,
las células progresaron a la fase S. La tasa sintética para el 17-
La proteína kDa era baja en G 1 y alto en la fase S.
Igualmente, ( 2) - galato de epigalocatequina inhibe de forma potente
impidió el crecimiento del papiloma y / o provocó la regresión de
los papilomas cutáneos establecidos químicamente inducidos
(Wang et al., 1992). Dos derivados de isoflavonas, la biocanina A y
la genisteína, inhibieron el crecimiento celular de tres líneas
celulares de cáncer de estómago in vitro mediante la activación de
una vía de transducción de señales para la apoptosis. La biocanina
A suprimió el crecimiento tumoral de dos (HSC-45M2 y HSC-41E6)
de estas líneas celulares en ratones desnudos atímicos (Yanagirara
et al., 1993). Tratamiento de varios establecidos
MIDDLETON ET AL.
líneas de células cancerosas de origen gastrointestinal humano con
biocanina A y genisteína en dosis citotóxicas dieron como resultado
Fragmentación del ADN indicativa del modo apoptótico de
muerte celular causada por estos compuestos (Yanagihara et al., 1993). Se
observó condensación de cromatina y fragmentación nuclear de cada línea
celular. Además, Pagliacci et al. (1994) encontraron que la genisteína es un
inhibidor eficaz de las células de cáncer de mama humano MCF-7. Basándose
en un análisis detallado del mecanismo de la actividad antiproliferativa, los
autores concluyeron que la actividad inhibidora del crecimiento de la
genisteína era la suma de los efectos citostáticos y apoptóticos. Uckun y col.
(1995) aprovecharon el efecto antiproliferativo de la genisteína de una
manera muy singular. El isoflavonoide se incorporó en un inmunoconjugado
que contenía un anticuerpo monoclonal (B43) dirigido contra el receptor
específico de células B, CD19. El anticuerpo apuntó a la genisteína a la
tipemia asociada a CD19.
Descargado de
Se encontró que las colofinasas y la muerte celular apoptótica desencadenada en
de manera extremadamente eficiente.
una quercetina aumentan los niveles de AMP cíclico
(Graziani et al., 1977) y para disminuir la síntesis de ADN, ARN y proteínas en
células tumorales de ascitis de Ehrlich (Graziani y Chayoth, 1979). También se
ha informado que la quercetina inhibe la glucólisis aeróbica en las células
pharmrev.aspetjournals.org
tumorales (Suolinna et al., 1975). Los aumentos en la síntesis de ADN, ARN y
proteínas y la pérdida de la inhibición del crecimiento dependiente de la
densidad en fibroblastos de embriones de pollo infectados con NY 68 fueron
abolidos por la quercetina (Jullien et al.,
1984). Los estudios preliminares de Cunningham et al. (1987)
indicó que la quercetina inhibía el crecimiento de las células
NIH 3T3 transformadas por Abelson, que expresan la
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Abelson tirosina proteína quinasa. Se encontró que la quercetina
inhiben la actividad de una proteína quinasa específica de tirosina
considerada responsable de la transformación de fibroblastos no malignos
en células de sarcoma (Glossmann et al.,
1981). La inhibición de esta actividad enzimática por los flavonoides
puede explicar en parte sus efectos antiproliferativos sobre las
células malignas. En el caso de células de cáncer de colon
(Hosokawa et al., 1990b) y gástricas humanas (Yoshida et al.,
1990b), la inhibición del crecimiento por quercetina pareció
implicar una interferencia con los eventos del ciclo celular.
Los efectos de los flavonoides se extienden a otro fundamental
proceso biológico, es decir, comunicación intercelular de unión
gap (GJIC) (Chaumontet et al., 1994). Ambos flavonoides
mejoraron la GJIC en las células epiteliales del hígado de rata
acompañada de una acumulación de conexina 43. Su
La capacidad de mejorar GJIC podría dar cuenta de sus acciones.
como agentes promotores de antitumorales. Ni la apigenina ni la
tangeretina fueron citotóxicas en concentraciones bajas (10-25
metro METRO). Los polifenoles del té, ( 2) - galato de epicatequina y
galato de epigalocatequina inhibieron la adhesión de células 3LL de
carcinoma de pulmón de ratón a la monocapa de células
endoteliales de pulmón bovino (Isemura et al., 1993). Los datos
el mecanismo de interacción entre las células tumorales y las
células endoteliales. La presencia de estos sitios de unión en
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
muchos tumores primarios (Markaverich et al., 1984; Carbone et
al., 1989; Piantelli et al., 1990) sugirieron que la quercetina también
podría ejercer efectos antitumorales in vivo. Ranelletti y col. (1992)
estudiaron el efecto de la quercetina sobre la proliferación de
líneas celulares de cáncer de colon humano HT-29, COLO 201 y LS
174T. Se observó una inhibición reversible de la proliferación
celular dependiente de la concentración a concentraciones de
quercetina tan bajas como 10 nM y hasta 10
metro M. El efecto inhibidor del crecimiento de la quercetina fue local
izado a la G 0 / GRAMO 1 fase del ciclo celular. En estas líneas celulares de
cáncer de colon, el efecto inhibidor del crecimiento de la quercetina
y varios otros flavonoides se correlacionaron bien con las
afinidades de los compuestos por EBS de tipo II detectable en
ensayos de células completas utilizando 17 B-[ 3 H] estradiol como
marcador. Además, las células tumorales incubadas con quercetina
mostraron una marcada reducción en la captación de
bromodesoxiuridina; Se observaron hallazgos similares con
meningiomas humanos (Piantelli et al., 1993) y cáncer de ovario
humano (Ferrandina et al., 1993). Utilizando un ensayo de células
completas, Scambia et al. (1990b) demostraron además que las
células IM-9, una línea celular linfoblastoide, poseían tanto
receptores de estrógeno como EBS de tipo II. Los flavonoides
quercetina y rutina (pero no hesperidina) y el inhibidor de
estrógenos tamoxifeno se unieron competitivamente al EBS tipo II
y causaron un efecto antiproliferativo dependiente de la
concentración entre 10 nM y 10 metro M. En estudios de tumores
renales inducidos por estrógenos en hámsteres sirios, Narayan y
Roy (1992) demostraron una mayor expresión de fosfoproteínas de
membrana que contienen tirosina. La fosforilación de tirosina era
inhibible de forma dependiente de la concentración por la
quercetina y fue aumentada por los factores de crecimiento EGF y
el factor de crecimiento similar a la insulina-1.
H. Efectos diferenciadores
Además de las propiedades anticancerígenas mencionadas
anteriormente, es de interés que ciertos flavonoides provoquen que las
líneas celulares de cáncer indiferenciadas se diferencien en células que
presentan características fenotípicas maduras. Por ejemplo, bajas
concentraciones de genisteína junto con mitomicina C indujeron la
diferenciación de células de eritroleucemia murina, determinada por la
aparición de hemoglobulina en las células diferenciadas; concentraciones
más altas de genisteína sola también causaron una diferenciación que difería
de la diferenciación inducida por el dimetilsulfóxido (Watanabe et al., 1989,
1991). Otro ejemplo del potencial diferenciador de un flavonoide es el efecto
de la quercetina en las células RBL. Trnovsky y col. (1993) encontraron que la
quercetina causaba la acumulación de gránulos secretores en RBL e inducía
la síntesis de la proteasa II de mastocitos de rata; la quercetina también
inhibió la proliferación de células RBL sin afectar la viabilidad celular
(Alexandrakis et al., 1999). Estos experimentos demostraron nuevamente la
capacidad de flavonoides seleccionados para afectar la expresión génica.
Experimentos más recientes demostraron que la quercetina también podría
permitir que las células RBL maduren hacia los mastocitos similares al tejido
conectivo y adquieran sensibilidad a los péptidos secretogogos (Senyshyn et
al., 1998). A
731
Recientemente se informó de un efecto similar para la IL-4 (Karimi
et al., 2000). Además, la quercetina y el kaempferol contienen
diferenciación inducida de mastocitos leucémicos humanos, como
mostrado por la acumulación de gránulos secretores y la inhibición de la
liberación del mediador basal (Alexandrakis et al.,
1999). La diferenciación eritroide de la línea celular de leucemia
mielogénica humana K562 también fue inducida por genisteína,
posiblemente a través de la inhibición de la estructura alterada. c-abl
proteína oncogénica con actividad tirosina quinasa presente en
células K562. También se podría inducir la diferenciación de una
sublínea resistente a múltiples fármacos (K562R), como lo
demuestra el aumento de la síntesis de hemoglobina (Honma et al.,
1990).
Inducción de la diferenciación del promielocítico humano.
Las células de leucemia HL-60 por genisteína se acompañaron de la
expresión en la superficie celular de un marcador de células mieloides
maduras, tinción para la actividad esterasa inespecífica y capacidad de
Descargado de
reducción del tinte azul de nitro tetrazolio. Las células K562 también se
diferenciaron por genisteína en este estudio (Constantinou et al., 1990).
Además, estos investigadores también observaron una aparente rotura
de la cadena de ADN inducida por genisteína posiblemente mediada
por un efecto sobre la topoisómeras II. La diferenciación de las células
HL-60 se vio notablemente afectada por el ácido cafeico, un potente
pharmrev.aspetjournals.org
inhibidor de LO (Miller et al., 1990). Sin embargo, no todos los
investigadores encontraron que la genisteína actúa como un agente
diferenciador a pesar de los efectos sobre la actividad de la PTK
(Nishimura et al., 1988). En las células de carcinoma epidermoide A431,
la fosforilación / activación de tirosina basal
ción (quinasa F A/ GSK-3 a) era alto pero podría desfosforilarse /
inactivarse en una concentración dependiente
la moda abollada por genisteína (Yu y Yang, 1994).
por invitado el 20 de septiembre de 2011
Acumulación inducida por genisteína de células K562 en el
GRAMO 2 / Fase M del ciclo celular (Hunakova et al., 1994).
Potenció el efecto de la herbimicina A, un inhibidor de PTK,
en el ciclo celular (es decir, disminuyó la proporción de
células en fase S). La genisteína indujo un marcado
aumento en la expresión de la superficie celular del
antígeno CD15 (Lewis X) y CD45 (antígeno común de
leucocitos / fosfotirosina fosfatasa) y antígeno CD14
asociado a monocitos en las células K562.
Ciertos flavonoides de los cítricos eran antiproliferativos activos.
inductores de diferenciación en células de leucemia mieloide de
ratón y células HL-60 (Sugiyama et al., 1993). Jing y col. (1993)
también encontraron que la isoflavona daidzeína era capaz de
inducir la diferenciación de células de leucemia promielocítica
HL-60 tanto in vitro como in vitro. La diferenciación de las células
HL-60 a lo largo de las líneas granulocíticas se determinó mediante
las características morfológicas, la capacidad fagocítica y la
reducción de tetrazolio azul nitro. Las células tratadas fueron
arrestado en el g 1 fase. Combinaciones de daidzeína con
otros inductores (ácido retinoico, dihidroxivitamina D3,
TNF- a, interferón gramo) aumentó el efecto diferenciador de la
daidzeína. La daidzeína también mostró actividad in vivo.
diferenciación (detransformación) en comparación con el estado
transformado de control (Musk et al., 1995). El destinatario
732 MIDDLETON ET AL.
Es importante la relación real entre la fosforilación
catalizada por quinasa y la desfosforilación catalizada por
fosfotirosina fosfatasa de sustratos de proteínas celulares
con respecto al control de la proliferación y diferenciación
(Frank y Sartorelli, 1988a, b). Por ejemplo, la diferenciación
inducida de las células leucémicas HL-60 se asocia con una
marcada disminución del contenido de fosfotirosina celular
(aumento de la actividad de la proteína tirosina fosfatasa).
I. Adhesión / Metástasis / Angiogénesis
Para sobrevivir, las metástasis deben someterse a una neovascularización
que implica angiogénesis (Griffioen y Molema,
2000). Curiosamente, los mastocitos se han implicado en la
angiogénesis (Kessler et al., 1976) y liberan TNF, que induce la
expresión de moléculas de adhesión endotelial (Walsh et al.,
1991). Fotsis y colaboradores (1993) examinaron la posible
existencia de inhibidores dietéticos de la angiogénesis
mediante el fraccionamiento de la orina de personas sanas que
consumían una dieta vegetariana. Una fracción potente
contenía varios isoflavonoides, de los cuales la genisteína era la
más potente; inhibió la proliferación de células endoteliales
ción (IC 50, 5 metro M) estimulado por bFGF y también inhibido
angiogénesis in vivo (IC 50, 150 metro METRO). La genisteína
también inhibió la inducción estimulada por TNF de ad-
moléculas de adhesión (Weber et al., 1995), de acuerdo con los efectos de
varios otros flavonoides descritos por Anné et al. (1994) y Gerritsen et al.
(1995). El bFGF básico es un factor angiogénico bien reconocido, que
estimula la producción de activador de plasminógeno (PA) de tipo
uroquinasa y su inhibidor fisiológico, PAI-1, en las células endoteliales
vasculares. La plasmina generada a partir del plasminógeno (vía PA) provoca
una degradación proteolítica gradual de las proteínas de la matriz, un paso
necesario para la neovascularización. Por tanto, es de gran interés que la
genisteína redujera de forma sorprendente tanto los niveles basales como
los niveles inducidos por bFGF de PA y PAI-1 (Fotsis et al., 1993). Fotsis y
colaboradores (1997) también investigaron la 3-hidroxiflavona, 3 9, 4 9- dihidroxiflavona,
2 9, 3 9- dihidroxiflavona, fisetina, apigenina y luteolina y demostraron que
todos inhibían la proliferación de células normales y tumorales, además de la
angiogénesis in vitro. Recientemente se informaron propiedades
antiangiogénicas para el ácido acético de flavona (Lindsay et al.,
1996).
Las moléculas de la matriz extracelular, como la laminina, están
implicadas en la invasión y metástasis de las células tumorales malignas. Los
contactos celulares con laminina influyen fuertemente en la adhesión de
numerosos tipos de células invasoras y no invasivas. El flavonoide 1) - catequina involucrados en el crecimiento y metástasis tumorales (Scott, 1963;
unida a laminina y pretratamiento de las superficies recubiertas de laminina
con una alta concentración de ( 1) - la catequina (0,5 mM) anuló el efecto de la flavonoides sobre la activación y proliferación de los mastocitos
laminina (Bracke et al., 1987) sobre la morfología y adhesión de dos tipos de
células diferentes, MO4
Bracke y col. (1989) también informaron que la tangeretina inhibida por la activación de un factor HS citoplásmico, provocó la
invasión de células MO4 en el corazón de pollo embrionario que puede reaccionar con elementos HS nucleares. Las PAS son
fragmentos in vitro. El flavonoide pareció ser químicamente
estable en el medio de cultivo de tejidos, y se encontró que
el efecto antiinvasivo era reversible por omisión del
compuesto del medio de cultivo. Investigaciones
relacionadas de Scholar y Toews (1994) mostraron que un
carcinoma mamario BALB / c muy invasivo podría ser
inhibido por la genisteína de invadir un material similar a la
membrana del sótano (Matrigel). Bajas concentraciones de
la genisteína inhibió la invasión sin tener ningún efecto sobre el
crecimiento. La invasión de células de carcinoma mamario humano
MCF-7/6 en fragmentos de corazón de pollo embrionario en
el cultivo de órganos fue inhibido de forma reversible de una
manera no tóxica por la 3,7-dimetoxiflavona (Parmar et al., 1994). A
una concentración de 100 metro M, la tangeretina pareció inhibir el
crecimiento de agregados de MO4 en cultivo en suspensión
(Bracke et al., 1989). En el caso de las células HTB 43, sin embargo,
la inhibición del crecimiento por tangeretina y nobiletina se
observó en niveles mucho más bajos (5-20 metro M)
Descargado de
concentraciones (Kandaswami et al., 1991).
Para determinar si la prevención podría estar asociada
con inhibidores de la angiogénesis derivados de la dieta, Fotsis et
al. (1993) fraccionaron la orina de sujetos humanos sanos que
consumían una dieta vegetariana rica en soja y examinaron las
pharmrev.aspetjournals.org
fracciones para determinar su capacidad para inhibir la
proliferación de células endoteliales vasculares. Usando GC-MS,
estos autores demostraron que una de las fracciones más potentes
contenía varios isoflavonoides, que los autores también
sintetizaron. De todos los compuestos sintéticos, la genisteína fue
el más potente e inhibió la proliferación de células endoteliales.
y angiogénesis in vitro con CI 50 valores de 5 y 150
metro M, respectivamente. La alta excreción de genisteína en
por invitado el 20 de septiembre de 2011
La orina de vegetarianos sugirió que la genisteína podría contribuir
al efecto preventivo de una dieta a base de plantas sobre las
enfermedades crónicas, incluidos los tumores sólidos y las
afecciones inflamatorias (Adlercreutz, 1990) al inhibir la
neovascularización. Por tanto, la genisteína puede representar una
nueva clase de compuestos antiangiogénicos derivados de la dieta.
De particular interés fue un informe sobre el estrés agudo
aumento de la diseminación metastásica de tumores mamarios en
ratas (Ben-Eliyahu et al., 1991). Este hallazgo adquiere una nueva
importancia en vista de los informes recientes de que la hormona
liberadora de corticotropina liberada bajo estrés estimuló la
secreción de mastocitos (Theoharides et al., 1998; Singh
et al., 1999). Secreción de mastocitos de neovascularización /
Los agentes de angiogénesis (Kessler et al., 1976) y la estimulación
de la migración de mastocitos por péptidos derivados de tumores
(Poole y Zetter, 1983) sugieren que los mastocitos pueden estar
Theoharides, 1988). ). La fuerte acción inhibidora de muchos
también puede explicar sus efectos anticancerígenos.
J. Efecto sobre las proteínas de choque térmico
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
generalmente denominadas proteínas de estrés y son
importantes en diversas funciones celulares, incluido el
ensamblaje / plegado de proteínas y el transporte. Además
del estrés por calor, estas proteínas también pueden ser
inducidas por hipoxia, inanición de glucosa y exposición a
arsenito, metales pesados o análogos de aminoácidos
(Hosokawa et al., 1990a). A la luz de esto, llama la atención
que el comportamiento de este antiguo sistema puede ser
modulado por flavonoides. La quercetina y otros
flavonoides inhibieron la inducción de proteínas de choque
térmico en cultivos de células de cáncer de colon y células
HeLa al nivel de acumulación de ARNm (Hosokawa et al.,
1990a). La quercetina también inhibió la adquisición de
termotolerancia en una línea celular de carcinoma de colon
humano, lo que sugiere que la quercetina o los flavonoides
relacionados podrían mejorar la eficacia de la hipertermia
clínica en la terapia del cáncer (Koishi et al., 1992).
1984). Este flavonoide también inhibió la termotolerancia inducida
por el arsenito.
Las HSP que pertenecen a la familia de 70 kDa (HSP 70) están
involucradas en la regulación de la proliferación y
diferenciación celular. Elia y col. (1996) estudiaron el efecto de
la quercetina sobre la activación de HSP, la síntesis de HSP 70 y
la termotolerancia en células de eritroleucemia K562 humanas.
La quercetina bloqueaba la síntesis de HSP (células de
eritroleucemia K562) a diferentes niveles dependiendo de la
temperatura utilizada y del factor estresante empleado (Elia y
Santoro, 1994). La quercetina inhibió la síntesis de HSP 70
siguiendo PGA 1 exposición. En PGA 1- células tratadas, querce-
PGA con supresión de estaño 1- termotolerancia inducida de una
manera cinéticamente compleja. Los autores concluyeron que
sus datos apoyaron la hipótesis de que HSP 70 es importante en el
desarrollo de la termotolerancia en las células humanas. Koishi y
col. (1992) estudiaron los efectos de la quercetina en la adquisición
de termotolerancia en una línea celular de carcinoma de colon
humano. El tratamiento con quercetina prácticamente abolió, de
manera dependiente de la concentración, el desarrollo de la
termotolerancia, que parecía estar directamente relacionada con la
inhibición de la síntesis de proteínas de choque térmico.
K. Efecto sobre la resistencia a múltiples fármacos
Un importante mecanismo de defensa celular contra los
xenobióticos naturales es el sistema Pgp, que también inhibe la
acumulación de fármacos contra el cáncer en las células malignas. Es
importante destacar que se descubrió que la quercetina es un inhibidor
de la proliferación de células de cáncer de mama humano resistentes a
múltiples fármacos (Scambia et al., 1991).
Kioka y col. (1992) informaron que la quercetina afectó la
expresión del gen 1 de resistencia a múltiples fármacos (MDR1)
en la línea celular de hepatocarcinoma humano HepG2. La
quercetina inhibió el aumento de la síntesis de Pgp (el producto
génico) y la acumulación de ARNm de MDR1 en estas células
causada por la exposición al arsenito (Kioka et al., 1992). Esto
los flavonoides inhiben la expresión de la multidroga resiscrita (Conney, 1967). Wattenberg y col. (1968) gen re
tance pero, además, podría actuar como estimulante potente que nueve flavonoides, incluyendo varios flavanone
733
tors de la salida mediada por Pgp del carcinógeno 7,12-dimetilbenz [a]
antraceno, lo que resulta en una disminución de la carga intracelular de
este compuesto policíclico. Los flavonoides activos fueron kaempferol,
quercetina y galangina (Phang et al., 1993). Por otro lado, quizás de
forma algo paradójica, se demostró que la genisteína inhibe la salida de
fármaco potenciada en células malignas resistentes a múltiples
fármacos no mediadas por Pgp (Versantvoort et al., 1993). Actuando a
través de la glicoproteína P como posible diana, se encontró que la
quercetina potencia el efecto de la adriamicina en una línea celular de
cáncer de mama humano MCF-7 resistente a múltiples fármacos
(Scambia et al., 1994b). Critchfield y col. (1994) encontraron, por otro
lado, que varios flavonoides (galangina, kaempferol y quercetina)
redujeron notablemente la acumulación de [ 14 C] Adriamicina y aceleró
su eflujo en células de colon HCT-15. A pesar de cierta controversia, los
hallazgos brindan mayor apoyo a la posible aplicación terapéutica de
quercetina y otros fla-
Descargado de
vonoides como posibles fármacos contra el cáncer, ya sea solos o en
combinación con otros fármacos, al menos en líneas celulares de
cáncer de mama multirresistentes.
XII. Efectos sobre el metabolismo xenobiótico
pharmrev.aspetjournals.org
Ahora está bien establecido que los productos químicos dietéticos pueden
afectan o modulan las enzimas metabolizadoras de fármacos. Esta
propiedad sugiere que algunos productos químicos alimentarios,
incluidos los flavonoides, pueden tener importantes consecuencias
farmacológicas y toxicológicas. Un ejemplo de ello es el trabajo de Siess
et al. (1992), quienes estudiaron el efecto de flavona, flavanona y
tangeretina en la dieta de ratas (20-2000 ppm) sobre la inducción de
por invitado el 20 de septiembre de 2011
etoxiresorufina y pentoxiresorufina hepáticas, EH, GST,
arilhidrocarbonhidroxilasa y UDP-glucuroniltransferasas ( UD- PGT). De
manera dependiente de la concentración, la flavona indujo la actividad
de cada enzima. EH, GST y UDPGT1 inducidas por flavonas, pero no
UDPGT2; y la tangeretina tuvo solo un ligero efecto estimulante sobre
UDPGT1 y
UDPGT2 a la dosis más alta de la dieta. En el estudio de Siess et al.
(1992), se cuantificaron las dosis experimentales de flavonoides en
la dieta de las ratas que tenían efectos inductores de enzimas.
lazos que podrían consumirse en la dieta humana diaria. También es
posible que los niveles por debajo del umbral de varios flavonoides que
actúan juntos puedan causar colectivamente la inducción de enzimas.
Los flavonoides tienen la capacidad de activar e inducir la
síntesis del sistema enzimático primario involucrado en
metabolismo de varios xenobióticos lipofílicos, como
carcinógenos, fármacos, contaminantes ambientales e
insecticidas. Se informó que los flavonoides naturales y
sintéticos tienen efectos sorprendentes sobre el sistema de
monooxigenasa dependiente de P450 (Sato y Omura,
1978), incluida la síntesis inducida y la activación de
734 MIDDLETON ET AL.
y derivados de chalcona, administrados por vía oral a
ratas 2 días antes del sacrificio, produjeron aumentos
sustanciales en los niveles de actividad benzo [a] pireno
hidroxilasa en el pulmón y el hígado. El flavonoide
sintético, 5,6-benzoflavona, el compuesto más activo
examinado, aumentó la inducción de la actividad
enzimática en el hígado en un factor de 15. De especial
interés en la fisiología humana es la observación de que
el sistema de monooxigenasa en el hígado podría
activarse no solo por la 7,8-benzoflavona sintética, pero
también por los compuestos naturales flavona,
tangeretina y nobiletina, que pueden consumirse en la
dieta diaria. Los flavonoides polimetoxilados como la
tangeretina podrían desmetoxilarse mediante una
reacción catalizada por el citocromo P450
(Canivenc-Lavier et al., 1993). Las ratas tratadas
previamente con flavonoides seleccionados resultaron
en un aumento de la desmetilación microsomal,
Varios estudios han demostrado que los flavonoides vegetales
afectan la actividad de las monooxigenasas mediadas por P450.
Estos estudios in vitro indicaron que los flavonoides tienen
acciones específicas relacionadas con la estructura química o con la
actividad enzimática (Buening et al., 1981; Sousa y Marletta,
1985). Por ejemplo, se demostró que un gran número de derivados de flavona
hidroxilados inhiben la hidroxilación de BP en microsomas hepáticos humanos, un efecto
que se sugiere se debe en parte a la inhibición de la reductasa P450 (Buening et al., 1981).
Sin embargo, tal inhibición no fue observada por Sousa y Marletta (1985). Por otro lado, la
flavona y otros análogos no hidroxilados actuaron como activadores de la hidroxilación
de BP y la activación de la aflatoxina B1 (Buening et al., 1981; Huang et al., 1981a), un
efecto que luego se demostró que solo ocurre con algunas isoenzimas P450, mientras
que otros fueron inhibidos (Huang et al., 1981b). Aunque la flavona activó el metabolismo
de la zoxazolamina in vivo en ratas recién nacidas, no activó el metabolismo in vivo de la
PA (Lasker et al., 1984). La adición in vitro de quercetina y otros flavonoides hidroxilados
inhibió la hidroxilación microsomal de zoxazolamina en hígado de rata, pero los estudios
con quercetina y apigenina indicaron que estos flavonoides no tenían ningún efecto
sobre el metabolismo in vivo de zoxazolamina. Se informó que la administración dietética
de flavona a ratas causa aumentos significativos en las monooxigenasas hepáticas P450
tales como etoxiresorufina, petoxiresorufina y etoxicumarindetilasas (Brouard et al.,
1988). La inducción observada pareció ser característica del citocromo P450 de tipo
inducible por fenobarbital y por 3-metilcolantreno; La administración de quercetina, sin
embargo, no produjo ninguna inducción de las actividades enzimáticas hepáticas
anteriores. Por otro lado, se demostró que la quercetina dietética induce la actividad de la
aminopirina desmetilasa hepática en ratas (Siess y Vernevaut, pero los estudios con
quercetina y apigenina indicaron que estos flavonoides no tenían ningún efecto sobre el
metabolismo in vivo de la zoxazolamina. Se informó que la administración dietética de
flavona a ratas causa aumentos significativos en las monooxigenasas hepáticas P450
tales como etoxiresorufina, petoxiresorufina y etoxicumarindetilasas (Brouard et al.,
1988). La inducción observada pareció ser característica del citocromo P450 de tipo
inducible por fenobarbital y por 3-metilcolantreno; La administración de quercetina, sin
embargo, no produjo ninguna inducción de las actividades enzimáticas hepáticas
anteriores. Por otro lado, se demostró que la quercetina dietética induce la actividad de la
mixta
aminopirina desmetilasa hepática en ratas (Siess y Vernevaut, pero los estudios con quercetina
mil novecientos ochenta y dos).
La inducción de actividades de monooxigenasa y transferasa
en hígado de rata después de la administración dietética de
varios flavonoides diferentes fue estudiada por Siess et al.
(1989). Los compuestos evaluados incluyeron flavona y
flavanona y también tangeretina, quercetina y crisina. Las actividades de
estos compuestos se compararon con los dos flavonoides sintéticos,
7,8-benzoflavona y 5,6-benzoflavona. Los compuestos polihidroxilados como
la quercetina no provocaron ningún cambio en las actividades enzimáticas
de fase I o fase II. La flavona fue un potente inductor con un tipo de
inducción mixto resultante. La flavanona no tuvo ningún efecto sobre las
actividades de la monooxigenasa, pero el aumento de las actividades
enzimáticas de fase II fue similar al causado por la flavona. La tangeretina
provocó un patrón mixto de inducción, pero fue menos activa que la flavona.
Los flavonoides sintéticos provocaron la inducción de patrones similares a
los del 3-metilcolantreno. En general, Obermeier et al. Obtuvieron resultados
similares. (1995) en estudios de tangeretina, naringenina, flavona,
epicatequina, epicatequina-3-galato, epigalocatequina, y
epigalocatequina-3-galato (flavonoides del té). Experimentos posteriores
sugirieron que
ducción de P450 IA2 por las flavonas no hidroxiladas,
Descargado de
flavona y tangeretina, podrían involucrar un mecanismo
transcripcional y / o postranscripcional, indicando nuevamente
la capacidad de flavonoides particulares para afectar la función
de genes de mamíferos (Canivenc-Lavier et al., 1996).
La isoenzima CYPIIIA4 (P450 IIIA4) se
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responsable del metabolismo primario de los antagonistas
de los canales de calcio de la dihidropiridina, tales como
nifedipina y felodipina; también participa en el metabolismo
de otros fármacos como quinidina, ciclosporina, fenitoína y
también esteroides endógenos. Es de importancia clínica,
por lo tanto, que hubo un aumento en la concentración
plasmática máxima de felodipino y un retraso en su
eliminación cuando el fármaco se tomó con jugo de toronja,
por invitado el 20 de septiembre de 2011
en comparación con jugo de naranja o agua (Bailey et al.,
1993a). . Edgar y col. (1992) estudiaron los efectos agudos
del consumo de jugo de toronja sobre la farmacocinética y
la dinámica de felodipino. El jugo de toronja provocó una
aumento en C max y en el área bajo la curva, correspondiente a un
aumento de la disponibilidad sistémica de la
fármaco del 15 al 45%. Los investigadores consideraron posible que los
flavonoides de la toronja inhibieran la oxidación de felodipina a
deshidrofelodipina inactiva. Bailey et al. (1991) también demostraron
que el jugo de toronja aumentaba la biodisponibilidad de la nifedipina,
así como de la felodipina. Se informaron hallazgos similares con la
nitren- dipina (Soons et al., 1991). Aunque no se ha establecido con total
certeza, es posible que los flavonoides de la toronja (y quizás los
flavonoides de otras fuentes dietéticas) puedan afectar el metabolismo
de los fármacos por un efecto sobre varias enzimas del citocromo P450.
Algunos datos sugieren que el efecto del jugo de toronja puede
atribuirse a la flavanona naringenina (Miniscalco et al.,
1992), que ha demostrado inhibir la oxidasa de función
hepática
y apigenina responsable
indicaron que estos flavonoidesdel metabolismo
no tenían de el metabolismo in vivo de l
ningún efecto sobre
los antagonistas de los canales de calcio dihidropiridínicos, pero
flavonoides de pomelo (naringenina, quercetina y
kaempferol) en el metabolismo de la dihidropiridina se
 FLAVONOIDES COMO POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS
investigado por Miniscalco et al. (1992), quienes encontraron que la quercetina y el
kaempferol (flavonoles) eran inhibidores activos de los microsomas hepáticos humanos,
mientras que la naringenina era esencialmente inactiva. Especularon que un probable
mecanismo de acción de los compuestos activos es la inhibición del citocromo P450 IIIA4,
la isoenzima que cataliza la oxidación del anillo de dihidropiridina. Los efectos de los
flavonoides no se limitaron a las isoformas CYPIIIA4, como lo demostraron Fuhr et al.
(1993), quienes encontraron que el jugo de toronja y la narininina inhiben CYPIA2, la
isoforma que metaboliza la cafeína y la teofilina. Los estudios de Rashid et al. (1993)
indicaron que la quercetina, un flavonoide menor de la toronja y un inhibidor in vitro de
CYPIIIA, no explica el efecto del jugo de toronja. En un estudio que comparó agua, jugo
de toronja, y naringina (la naringina es el principal compuesto flavonoide amargo en la
toronja), Bailey et al. (1993a) encontraron que solo el jugo de toronja poseía la capacidad
de incrementar la biodisponibilidad de felodipina. Es posible que otros flavonoides
ingeridos en la dieta regular afecten negativamente a la salud al retrasar el metabolismo
y la depuración de los fármacos, provocando así un aumento de las concentraciones
plasmáticas y tisulares hasta niveles potencialmente tóxicos. Quizás la actividad
anticancerígena de determinados flavonoides pueda estar relacionada con su capacidad
para inducir enzimas metabolizadoras de carcinógenos. Es posible que otros flavonoides
ingeridos en la dieta regular afecten negativamente a la salud al retrasar el metabolismo
y la depuración de los fármacos, provocando así un aumento de las concentraciones
plasmáticas y tisulares hasta niveles potencialmente tóxicos. Quizás la actividad
anticancerígena de determinados flavonoides pueda estar relacionada con su capacidad
para inducir enzimas metabolizadoras de carcinógenos. Es posible que otros flavonoides
ingeridos en la dieta regular afecten negativamente a la salud al retrasar el metabolismo
y la depuración de los fármacos, provocando así un aumento de las concentraciones plasmáticasinhibidores
y tisulares
XIII. Observaciones finales
Los flavonoides comprenden una amplia gama de
compuestos biológicamente activos omnipresentes en
las plantas, muchos de los cuales se han utilizado en la
medicina tradicional oriental durante miles de años. De
las múltiples acciones de los flavonoides, destacan los
efectos antioxidantes y antiproliferativos. Además, la
acción inhibidora sobre las células inflamatorias,
especialmente los mastocitos, parece superar a
cualquier otro compuesto clínicamente disponible. Dado
que se sabe que ciertos sustituyentes son necesarios o
aumentan sus acciones, el potencial terapéutico de los
flavonoides seleccionados es bastante obvio. Las áreas
más prometedoras son las enfermedades inflamatorias
y alérgicas crónicas, así como la enfermedad de las
arterias coronarias y el cáncer de mama. Los ensayos
clínicos bien diseñados están atrasados posiblemente
porque no hay protección de propiedad intelectual.
Agradecimientos. La preparación de esta revisión fue financiada en
parte por Theta Biomedical Consulting and Development Co., Inc.
(Brookline, MA). Los autores agradecen profundamente la ayuda
experta de Carol Sperry, Gerry Sobkowiak y Ruthie Houghton, así como
el aliento y apoyo del Dr. Elliot Ellis. Agradecemos a Sharon Titus por
sus habilidades en el procesamiento de textos.
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