TEMA 15.

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Laura_Barroso

Biofarmacia y Farmacocinética

4º Grado en Farmacia

Facultad de Farmacia

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Laura Barroso Pecero

TEMA 15.- BIODISPONIBILIDAD

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
1. Conceptos y relevancia
La BDP en el medicamento genérico es muy importante. Para que un medicamento
pueda considerarse a un medicamento de referencia encontramos tres niveles de posible
equivalencia.
Una equivalencia química es el nivel más básico, la equivalencia consiste en que los dos
medicamentos contienen el mismo PA, a la misma dosis en la misma sal (o si son diferentes
sales en la misma cantidad), y si poseen productos de degradación también son del mismo
nivel de magnitud.
Hay un segundo nivel, la bioequivalencia, que se consigue cuando la BDP en magnitud y
velocidad es la misma. Es decir, el medicamento que se administra si se compara con un
producto innovador o de referencia tiene el mismo perfil de concentraciones plasmática o

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suficientemente iguales como para considerarlo bioequivalente, porque va a tener los dos
parámetros que son la biodisponibilidad en magnitud y velocidad iguales. Aquí no es solo igual
la estructura química, molécula, el perfil de productos posibles de degradación y demás, sino
que además el comportamiento de la molécula en el organismo es igual.
*Cuando hablamos de bioequivalencia y BDP en magnitud y velocidad es en individuos sanos.

El nivel ideal, es la equivalencia terapéutica. Cuando el medicamento se prueba en

pacientes con una enfermedad el efecto que produce es exactamente igual al medicamento
con el que se está comparando. El problema es que éticamente no se pueden hacer ensayos
clínicos con pacientes que tienen una enfermedad. Con lo cual es el segundo nivel el que se
usa para autorizar medicamentos como genéricos.
Básicamente este es el nivel que se exige, pero es el nivel que la farmacocinética clínica
va a medir de manera más o menos sencilla. Aunque son técnicas específicas (con
espectrómetros de masa, etc.) en cualquiera de los centros donde hacen bioanálisis si hay
este tipo de equipo. Cuando analizamos medicamentos y lo hacemos en un laboratorio,
cogemos un comprimido y habitualmente recurrimos a un matraz aforado y tratamiento de
muestra para finalmente cuantificar la cantidad. Todo esto es necesario hacerlo, pero es
relativamente fácil porque aunque el medicamento tenga dosis baja (por debajo del mg) se
tienen a lo mejor en 100ml los gramos que sean. Y esto se puede ver por HPLC entre otras
técnicas. Sin embargo, cuando damos un medicamento a un individuo nosotros estamos
haciendo una gran dilución, no solo es que la parte que no se absorbe no la mide (porque se
pierde) sino que cuando hemos calculado volumen de distribución hemos dicho que es
aparente porque puede dar valores que no se parecen en nada a los valores que
fisiológicamente sean posibles (puede llegar a haber valores de 10.000L que no existe en el
organismo, no se podría dar).
Si diluimos 0’25 mg o incluso menos en 10.000L esto no se puede medir con un método
convencional, hay que recurrir a un espectrómetro de masas. Con este tipo de tecnología es
con la que se puede medir el fármaco en plasma.
Por tanto, al final nosotros sí que a partir de los niveles plasmáticos vamos a ser capaces
de ver tanto la velocidad como la magnitud con la cual el fármaco llega al torrente circulatorio.
Se trata solo de tener esta metodología validada y suficientemente fiable como para que se
pueda cuantificar el fco en plasma.

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2. Determinación de la biodisponibilidad absoluta y relativa

El primer concepto es la BD en magnitud, % de fco inalterado que llega al torrente
circulatorio. Este es el parámetro más importante, puesto que no todo el fco que se
administrar se absorbe, si no que hay una fracción que se pierde. Y esta fracción que se pierde
de fco es no eficaz.
La BD en magnitud se calcula a partir de la relación de área, siendo lo ideal que esté en
las mismas dosis. Encontramos muchos medicamentos que administrados por vía extravasal la
cantidad que llega al torrente circulatorio es muy pequeña. Por ejemplo lo hormona del
crecimiento se administra vía intravasal, se considera un éxito que la BDP en magnitud sea del

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5%, lo que es la formulación y vía de administración pueden mejorar lo que es la terapia
simplemente consiguiendo que sea más lo que se absorbe. Esto por ejemplo como
consideración practica vale. Otra consideración práctica es que si administramos morfina, en
la vía oral se inactiva en medio acido (en intestino tampoco es muy estable) así que se inyecta.
Aunque hay casos en que se da por vía oral y la dosis es mucho más alta para compensar las
pérdidas.
**Medicamentos en distintas vías de administración tienen distintas dosis por las
pérdidas presistémicas.

Métodos para determinar la biodisponibilidad

Métodos directos

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- Datos de concentraciones plasmáticas: AUC
La forma más normal de calcular la BDP en magnitud es calculando el AUC de
concentraciones plasmáticas.
Cuando hay expresión es la integral y si no hacemos el método de los trapecios que nos
permite calcular el AUC con puntos experimentales.

Métodos indirectos
- Datos de excreción urinaria (si la excreción urinaria es muy importante en la
eliminación se pueden calcular constantes de eliminación)
- Medida del efecto farmacodinámico agudo
- Observación clínica
- Estudios in vitro (para fármacos de clase I o clase III se aplica bioexención y valen
los datos de estudios in vitro, no hace falta realizar ensayos in vivo)

La biodisponibilidad es: “Velocidad y magnitud a la cual un fármaco o componente

activo, absorbido a partir de la forma de dosificación que lo contiene, alcanza la circulación
sistémica”

Biodisponibilidad en MAGNITUD- La fracción de dosis administrada que llega a sangre

se determina fácilmente a partir de curvas de niveles plasmáticos o curvas de excreción
urinaria. Se trata de comparar las curvas de niveles plasmáticos cuando un fármaco se
administra por vía extravasal y por vía intravenosa.

¿Qué parámetro farmacocinético se utiliza para comparar ambas curvas?

El AUC, es el parámetro que me da información del grado y la magnitud en la que se
absorbe un fármaco.
- BDP absoluta: referenciado a la vía iv (contra algo que se absorbe al 100%)
- BDP relativa: referenciado a un estándar

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Biodisponibilidad en VELOCIDAD: es muy difícil de estimar la BDP a partir de datos de

velocidad de absorción del fármaco. Depende de la cinética de absorción, existen métodos
específicos para las cinéticas más habituales de 1er orden Ej: Wagner y Nelson.

El que un medicamento llegue más o menos rápido al plasma sanguíneo determina el

tipo de respuesta terapéutica que va a haber, hasta que no llegue a la concentración mínima
eficaz no va a haber respuesta terapéutica, y esto hay que reportarlo, valores que nos digan
cómo es la absorción del medicamento, la BD.

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Un ensayo clínico donde se toma el medicamento nuevo y el problema por otro sirve
para ver que las curvas plasmáticas son iguales y el medicamento es bioequivalente.
Los ensayos se hacen en ayuna normalmente, pero el comportamiento de los
medicamentos es muy diferente con o sin alimentos. Como la mayoría de medicamentos se
toman en ayuna o antes de las comidas este ensayo de bioequivalencia se obvia. Pero no es
sencillo pasar esta bioequivalencia porque depende del tipo de recubrimiento, excipientes etc.
El medicamento se comporta muy diferente cuando se encuentra con muchas grasas,
proteínas, ácidos biliares etc a cuando está solo (sin alimento).

Si bien los mecanismos más frecuentes de absorción siguen una cinética de orden 1, la
absorción puede verse modificada por factores fisiológicos (vaciado gástrico, la motilidad

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intestinal, flujo sanguíneo…) y patológicos; que pueden distorsionar la cinética del proceso de
absorción, dificultando el tratamiento matemático para obtener parámetros precisos y fiables.

Todo esto era básicamente la BD en velocidad, lo que se trata es de definir como es la

forma de la curva. Cuando se hacen correlaciones en vivo e in vitro

La curva de niveles plasmáticos es una curva donde hay una

subida razonablemente rápida que se corresponde
fundamentalmente con el proceso de absorción, llegando un
momento en el que se igualan los dos procesos y se obtiene un
máximo, un nivel más o menos estacionario que aquí solo es puntual
(no como en perfusión) y después una caída que se corresponde cada
vez más con la eliminación.

La manera de definir una curva de estas, es decir a qué altura llega que sería lo mismo
que hablar sobre la concentración máxima y el tiempo al que se alcanza. (Puede haber curvas
que no tienen nada que ver pero que estos parámetros sean iguales). Esta es la manera de
definir la BD en velocidad.

Fundamentalmente se utiliza el tmax y Cmax y a veces la relación de la Cmax/AUC

aunque es relativamente raro.
Puede darse como valor sólo la Ka, la constante de eliminación en principio depende de
la molécula en sí, la forma de la curva fundamentalmente está gobernada por la constante de
absorción.
El otro parámetro es el MAT tiempo medio de absorción, que se obtiene con el AUC de
la curva intravasal con la extravasal. Pero esto es raro, prácticamente no se utiliza.

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- Cmax, podría modificarse por cambios en la velocidad de absorción y en la

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magnitud, por eso se usa su normalización por el AUC
- Cmax y Tmax, aunque proporcionan información escasa e imprecisa, su utilización
es exigencia de las administraciones sanitarias, están influenciados por el esquema
de tomas de muestra; así se proponen utilizar AUC parciales obtenidas por
métodos no compartimentales (trapecios), áreas parciales normalizadas.
- Cmax / AUC0∞, surgen porque Cmax es modificable por la velocidad y la
magnitud de absorción
- MAT (tiempo medio de absorción), calculado por diferencia de los MRT de la
administración extraval e iv. del fco.

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- MRT, parámetro relacionado con la disposición del fco en el organismo
considerando el tiempo promedio que las moléculas de fco permanecen en el
organismo. Su uso lleva también el de MAT, tiempo medio de absorción
- Ka, si la fcocinética es lineal (Wagner-Nelson)
- Grado de absorción (At/A∞ x 100), para fcocinéticas NO lineales

Biodisponibilidad ABSOLUTA
Si hubiese que recurrir a administrar distintas dosis hay que hacer la corrección con las
dosis para poder alcanzar la BD absoluta.
Comparar la vía de administración en cuestión frente a la vía iv.
Lo ideal es que se administre la misma dosis por las distintas vías, quedando:

Biodisponibilidad RELATIVA
Es lo mismo pero como comparamos dos formulaciones (no estamos en el mismo caso
de antes donde decíamos que con una de las vías teníamos el 100% de fármaco en el
organismo). En este caso comparamos dos curvas una respecto a la otra. EL AUC de una con
otra.
Inicialmente, en la mayoría de las moléculas no se saca siempre la forma inmediata y la
retardada. Uno de los requisitos habituales para los medicamentos de liberación controlada es
que la BD relativa de ambos medicamentos sean iguales.
Si hablamos de magnitud la forma de la curva no va a ser la misma. Pero si que el AUC
de ambas formulaciones debe ser igual.

Se utiliza cuando no es factible la vía iv para la determinación de la BDP

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Se compara con otra presentación del mismo fco como estándar de referencia, con BDP
conocida.

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3. Factores que influyen en la biodisponibilidad
Hay factores que depende de la forma farmacéutica que son con los que podemos jugar.

Relacionados con el principio activo

• Los que afectan a la velocidad de disolución: tamaño de partícula, polimorfismo

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• Los que afectan a la solubilidad: pKa, presencia de tensioactivos
• Coeficiente de reparto

Relacionados con la forma farmacéutica

• Factores de formulación
• Factores tecnológicos

Relacionados con el individuo

• Factores fisiológicos: edad, peso corporal, tiempo de administración, temperatura,
vaciado gástrico, motilidad intestinal, polimorfismo genético…
• Factores patológicos: importancia en clínica. Enfermedades intestinales, hepáticas,
cardiovasculares…

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