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Herencia epigenética transgeneracional:

¿adaptación a través del epigenoma de la línea
germinal?

Las modificaciones epigenéticas dirigen la forma en que el ADN se empaqueta en el núcleo, lo que Lexie Prokopuk1,2, Patrick S
hace que los genes sean más o menos accesibles a la maquinaria transcripcional e influyen en la occidental‡,1,2y Jessica M.
estabilidad genómica. Los factores ambientales tienen el potencial de alterar el epigenoma, Stringer*,‡,1,2
Centro de Enfermedades Genéticas,
permitiendo que los genes silenciados se activen yviceversa. En última instancia, esto influye en la
1

Instituto Hudson de Investigación Médica,

susceptibilidad a la enfermedad y la salud de un individuo. Además, los estados de cromatina 27–31 Wright Street, Clayton, Victoria 3168,
alterados pueden transmitirse a generaciones posteriores, por lo que las modificaciones epigenéticas Australia
pueden proporcionar mecanismos evolutivos que impactan en la adaptación a entornos modificados. 2 Ciencias Moleculares y Traslacionales,

Sin embargo, los mecanismos involucrados en el establecimiento y mantenimiento de estas Universidad de Monash, Clayton, Victoria 3168,
Australia
modificaciones epigenéticas durante el desarrollo siguen sin estar claros. Esta revisión analiza la
* Autor para correspondencia:
evidencia actual de la herencia epigenética transgeneracional, los problemas de confusión asociados Tel.: +61 3 9594 7009
con su estudio y la relevancia biológica de los estados epigenéticos alterados para las generaciones jessica.stringer@hudson.org.au
posteriores. ‡ Los autores contribuyeron por igual

Palabras clave:herencia epigenética • epigenética • evolución • línea germinal • herencia

epigenética transgeneracional

Los organismos multicelulares están compuestos por
cientos de tipos de células altamente especializadas que
en última instancia se derivan de una sola célula, el
cigoto, que se forma en la fertilización. La diversa gama
de tipos de células que se encuentran en cada individuo
se logra mediante la especificación y diferenciación de
células durante el desarrollo embrionario y fetal. Los
cambios en la especialización celular se logran a través de
interacciones complejas que involucran la señalización
celular, el control transcripcional y el establecimiento de
modificaciones epigenéticas heredables mitóticamente,
que regulan los patrones de expresión global y
restringen las células a sus linajes definidos. Las
modificaciones epigenéticas incluyen la metilación del
ADN y las modificaciones de las histonas, que establecen
estados de cromatina especializados que restringen o
permiten la expresión génica. Aunque las modificaciones
epigenéticas proporcionan información sobre el linaje
celular a largo plazo, también son dinámicos y pueden
responder a influencias tales como señales de desarrollo
o factores ambientales. Esta flexibilidad permite cambios
en la diferenciación y función celular durante
desarrollo embrionario, al tiempo que conserva la
información del linaje y guía la organización del
plan corporal.
Después de la fertilización, el cigoto tiene la capacidad
de producir todos los tipos de células del cuerpo, una
cualidad conocida como totipotencia. A medida que se
desarrolla el embrión, las células pierden totipotencia y
quedan restringidas a linajes especializados. Sin
embargo, para asegurar la capacidad reproductiva, las
especies que se reproducen sexualmente deben
mantener una población de células germinales que
tengan la capacidad de recuperar la totipotencia después
de la fertilización. Por lo tanto, las células germinales
facilitan la transmisión del genoma y el epigenoma entre
padres e hijos de una manera que favorece la
embriogénesis. En los mamíferos, esto se logra en parte
a través de la capacidad de las células germinales para
eliminar la información epigenética existente y establecer
un programa epigenético compatible con la totipotencia.
La reprogramación epigenética incluye la eliminación
y el restablecimiento generalizados de la información
epigenética, y ocurre ampliamente en las células
parte de
germinales y en la etapa previa a la implantación.

10.2217/epi.15.36 © 2015 Future Medicine Ltd epigenómica(Epub antes de la impresión) ISSN 1750-1911
RevisarProkopuk, occidental y larguero

embriones durante el desarrollo normal(Figura 1). Estos dos
eventos de reprogramación eliminan la información
epigenética existente y establecen nuevas modificaciones
epigenéticas en todo el genoma. El primer evento de
reprogramación ocurre específicamente en la línea germinal
Reprogramación epigenética en la línea germinal La
reprogramación epigenética en las células germinales se define más
notablemente por el borrado de todo el genoma y el restablecimiento
de la metilación del ADN en las células germinales primordiales (PGC).
(Figura 2). Las PGC son las células precursoras que se convierten en

y se requiere para restablecer el epigenoma antes del
establecimiento de información epigenética específica del
sexo en los gametos.[1]. La segunda ola de reprogramación
(reprogramación previa a la implantación) ocurre después
de la fertilización y es necesaria para el establecimiento de
vías de diferenciación celular que sustentan la
embriogénesis (revisado en[2]). Sin embargo, no toda la
información epigenética transmitida al cigoto por el
espermatozoide y el ovocito se elimina en la segunda ola de
reprogramación. Esta información epigenética específica de
los padres es necesaria para el desarrollo del embrión y la
vida adulta, y se considera que media los efectos
epigenéticos heredados en la descendencia. Si bien los
estudios que investigan la reprogramación epigenética en
mamíferos se han centrado en el ratón, también se ha
informado sobre la reprogramación en otras especies,
incluido el ser humano.Homo sapiens), Conejo (Oryctolagus
cuniculus), ovino (Ovis aries), bovino (Bos tauro),
Caenorhabditis elegansy Arabidopsis thaliana)[3–5].
La evidencia acumulada indica que la programación alterada
de la información epigenética en la línea germinal puede afectar
el desarrollo y la aptitud de la descendencia. Estos cambios
pueden resultar en interacciones epigenoma-genoma que
alteran los patrones de expresión génica que favorecen un rasgo
genético heredable. Sobre esta base, se ha especulado que la
información epigenética heredada puede contribuir
significativamente a la capacidad de un organismo para
adaptarse a entornos cambiantes y, por lo tanto, influir en la
evolución. En esta revisión, discutiremos la evidencia actual
sobre la herencia epigenética transgeneracional y cómo esta
información puede influir en la evolución.
ovocitos y espermatozoides maduros. Durante el desarrollo
embrionario del ratón, las CGP se especifican durante la gastrulación
en el día embrionario (E) 6-7, antes de proliferar y migrar desde el
alantoides para ingresar a las gónadas en desarrollo por E10.5[6,7].
Durante la migración, las CGP experimentan una importante
reprogramación epigenética, incluida la eliminación de la metilación
del ADN y la remodelación de las modificaciones de las histonas.[8–12].
Luego, las PGC ingresan a las gónadas en desarrollo y se someten a
una reprogramación epigenética adicional con la metilación del ADN
finalmente reducida a 14 y 7% por E13.5, en células germinales
masculinas y femeninas, respectivamente.[13]. Además, la
reprogramación de modificaciones de histonas[14], y se produce el
intercambio de variantes de histonas[12], aunque la naturaleza
dinámica de estas marcas de histonas se atribuye en parte a las
fluctuaciones en las modificaciones de la cromatina durante la
progresión del ciclo celular[15,16]. Estos cambios demuestran una
extensa reprogramación en la línea germinal, y los procesos
moleculares involucrados se han cubierto con mayor detalle en
revisiones recientes.[2,17–18].
Al comienzo de la determinación del sexo, el nivel de metilación
del ADN está en su punto más bajo y proporciona una "pizarra limpia"
epigenética para el establecimiento de la programación epigenética
específica del sexo en la línea germinal, incluido el establecimiento de
huellas genómicas. La impronta genómica implica el silenciamiento
epigenético, ya sea de la copia paterna o materna de cada gen
impreso. Esto da como resultado la expresión de alelos de una
manera específica del padre de origen.[19–23]. Los genes impresos
están marcados por la metilación del ADN específica del alelo
parental que se establece en la línea germinal después de la
determinación del sexo.

Reprogramación de la línea germinal preimplantación

reprogramación
Fertilización
PGC

PGC
especificación migración de PGC Gónada Cigoto
Maduro
~E6-7 gametos

Figura 1. Reprogramación de línea germinal y preimplantación durante el desarrollo del embrión de ratón.Las PGC se especifican
alrededor de E7, antes de proliferar y migrar a la gónada en desarrollo (la cresta genital) en∼E10.5. Durante la migración y el poblamiento de la
gónada en desarrollo, las CGP se someten a una extensa reprogramación epigenética que elimina la información epigenética existente. Luego,
las células germinales se comprometen y se diferencian a lo largo de los linajes espermatogénico (masculino) y oogénico (femenino) y la
información epigenética específica del sexo se establece en las líneas germinales masculina y femenina. Después del nacimiento, las células
germinales completan la gametogénesis, produciendo ovocitos y espermatozoides maduros que son capaces de apoyar la formación de un
cigoto totipotente en la fertilización. Después de la fertilización, una segunda ronda de reprogramación epigenética (reprogramación previa a
la implantación) facilita el desarrollo temprano y la especificación del linaje en el embrión peri y posimplantacional.

CGP: Célula germinal primordial.

10.2217/epi.15.36 epigenómica(Epub antes de la impresión) grupo de ciencias del futuro

 Herencia epigenética transgeneracional: ¿adaptación a través del epigenoma de la línea germinal?Revisar

espermatogénesis

Histona-protamina
intercambio
Niveles globales de 5mc

Pro
ym
lifer
igra
ació
ción

TRIM28 factor materno

n

a
tic
it ó
declaración
ELA

m
EST

n
(proteínas y ARN)

ció
n
te
De

Ovogénesis
Entrada en meiosis

E7 E12.5 Nacimiento Pubertad

Figura 2. Reprogramación epigenética de la línea germinal en el ratón.Las células germinales primordiales se especifican en∼E7 y la
metilación del ADN se eliminan durante la proliferación y migración de células germinales primordiales. Las células germinales se
comprometen con el desarrollo masculino y femenino y entran en detención mitótica y meiosis, respectivamente. La información epigenética
específica del sexo se establece a partir de E13.5. En células germinales masculinasde novoLa metilación del ADN aumenta rápidamente con la
activación del de novometiltransferasas de ADN, mientras que los niveles de metilación del ADN permanecen bajos durante la ovogénesis. En
los machos, la espermatogénesis se produce en la madurez sexual e implica el intercambio de histonas por protaminas y la compactación del
núcleo en la cabeza del espermatozoide. En las hembras, la maduración de los ovocitos implica el depósito de factores maternos que se
requieren para apoyar el desarrollo temprano de la descendencia.
5mC: 5-metilcitosina.

En las células germinales masculinas, la metilación del ADN en
los loci impresos se establece a partir de E14.5. Esto coincide con
un rápido aumento en los niveles globales de metilación del ADN
de aproximadamente el 10 % a alrededor del 50 % por E16.5 a
través de la acción de DNMT3A, DNMT3B y el cofactor DNMT3L.[
13,24–30]. En las hembras, aunque los niveles globales de
metilación del ADN permanecen bajos durante la ovogénesis, se
requiere la actividad de la DNMT para el establecimiento de
improntas maternas en la línea germinal femenina.[24,26,28,31–33].
Si bien la reprogramación epigenética de células germinales es
vital para restablecer el epigenoma en preparación para la
fertilización y el desarrollo embrionario, también puede ser
importante para el desarrollo de células germinales. Un estudio
reciente identificó 513 y 727 genes en células germinales fetales
masculinas y femeninas, respectivamente, que están bivalentemente
enriquecidas para las modificaciones de histona tanto de lisina 4
trimetilada activa en la histona 3 (H3K4me3) como de lisina 27
trimetilada represiva en la histona 3 (H3K27me3).[34]. De estos genes,
147 permanecieron "equilibrados" entre E12.5 hasta al menos E14.5
en ambos sexos, mientras que otros genes se resolvieron en un
estado reprimido o activo. Ninguno de los genes que se resolvieron
hacia un estado activo se compartió entre los sexos, lo que indica un
papel para estas modificaciones epigenéticas en el control de la
expresión de genes involucrados en la diferenciación e identidad de
las células germinales.[34].
espermatogénesis
Se requieren una serie de modificadores epigenéticos para el desarrollo y
la función de la línea germinal masculina, y la pérdida de estos
factores que dan como resultado una fertilidad masculina reducida y/
o una capacidad alterada para la transición a través de la meiosis
(revisado en[35]). Además, los modificadores epigenéticos mantienen
la información epigenética en los gametos para su utilización en la
generación subsiguiente. Esto parece ser de gran importancia
durante la espermiogénesis, cuando las histonas (modificadas y no
modificadas) se intercambian por protaminas para facilitar el
empaquetamiento de la cromatina en la cabeza del espermatozoide,
la célula más pequeña del cuerpo.
(Figura 3). Dado que la mayoría de las histonas se pierden en
este proceso, puede parecer poco probable que la
transmisión de modificaciones de histonas a través de la
línea germinal paterna contribuya a la descendencia. Sin
embargo, un pequeño porcentaje de histonas se retiene en
genes específicos en el esperma de ratones.∼1%) y humanos
(∼10%), lo que indica que la transmisión de algunas
modificaciones de histonas podría influir en el desarrollo
temprano de la descendencia.[36,37]. Erkeket al.demostró que
el ADN metilado es empaquetado por protaminas(Figura 3C),
pero los sitios de inicio transcripcional no metilados ricos en
CpG (TSS) retienen los nucleosomas(Figura 3)[38]. Además, las
histonas canónicas (H3.1 y H3.2) se intercambian por la
variante de histona H3.3 en TSS activo rico en CpG que
transporta H3K4me3(Figura 3A). Por el contrario, los TSS ricos
en CpG que no están metilados, no se transcriben y están
marcados por H3K27me3, no intercambian H3.1/H3.2 por
H3.3(Figura 3B). Curiosamente, estos genes que retienen las
marcas H3.1/H3.2 y H3K27me3 están asociados
principalmente con procesos de desarrollo. Reten-

grupo de ciencias del futuro www.medicinadelfuturo.com 10.2217/epi.15.36

RevisarProkopuk, occidental y larguero

ción de H3K27me3 en estos loci en el esperma da como
resultado la represión génica durante el desarrollo previo a la
implantación. El complejo represivo 2 de Polycomb (PRC2)
funciona para catalizar la adición de grupos metilo a H3K27. Por
lo tanto, el establecimiento de H3K27me3 por PRC2 en la línea
germinal en desarrollo puede proporcionar un mecanismo para
la información epigenética heredada que afecta el desarrollo de
la descendencia de los padres.
Ovogénesis
La programación epigenética de las células germinales femeninas
continúa después del nacimiento conde novometilación que ocurre a
medida que los ovocitos maduran. Madera pequeñaet al.usó
secuenciación de bisulfito de representación reducida de alto
rendimiento (RRBS) para investigar la metilación de CpG en ovocitos
maduros[39]. Esta técnica proporciona datos cuantitativos
específicamente enriquecidos para regiones genómicas con una alta
densidad de posibles sitios de metilación de CpG y permite investigar
la metilación del ADN con una resolución de un solo nucleótido en
todo el genoma.[40]. Por lo tanto, este análisis se restringe a la
mayoría de promotores y secuencias repetidas con islas CpG (CGI).
Durante la maduración de los ovocitos, la metilación de CGI aumenta
del 0,5 % en los ovocitos del día 5 a aproximadamente el 11 % en los
ovocitos en etapa de vesícula germinal (GV) del día 20 y
aproximadamente al 15 % en los ovocitos en etapa de metafase II
ovulados[39]. Aunque el nivel general de metilación de CGI es menor
en los ovocitos en comparación
con esperma (∼25%) los niveles de metilación dentro de CGI
aumentan a medida que maduran los ovocitos. Aproximadamente
1600 CGI están completamente metilados en ovocitos maduros y solo
185 CGI están metilados en espermatozoides maduros. Cien de estos
CGI completamente metilados son compartidos tanto por ovocitos
maduros como por espermatozoides y ocurren en loci intragénicos.
Curiosamente, en el estadio GV, los ovocitos deDnmt3a-/-y Dnmt3l-/-
ratones, la metilación de CpG en todo el genoma se reduce
profundamente, pero los CGI permanecen altamente metilados.
Como no se puede establecer una nueva metilación en ausencia de
ambosDnmt3ayDnmt3l,estos datos sugieren que los CGI están
protegidos durante la reprogramación de PGC. Además, los CGI
metilados al 15 % en ovocitos de tipo salvaje retienen los niveles de
metilación del ADN≥40%, hasta el estadio de blastocisto. Esto
proporciona evidencia de que los CGI retienen la metilación durante
la reprogramación de la línea germinal y que parte de esta metilación
también se retiene durante el período de reprogramación previo a la
implantación.
Otros factores que pueden influir en el mantenimiento y
la herencia de la información epigenética son los ARNm y las
proteínas que se depositan durante el crecimiento y la
maduración de los ovocitos. Estos factores son esenciales
para la función del ovocito y el desarrollo temprano del
embrión. Se requieren factores como STELLA (DPPA3), ZFP57
y TRIM28 para el mantenimiento de la impronta genómica
durante la reprogramación epigenética previa a la
implantación[41–43].

A K4m B k2 C
e3 7m
e3
H2A H2A H2A
H4 H3.1/2 H4 H3.1/2 H4 H3.1/2
H2B H2B H2B

H3.1/2 H3.1/2

intercambio de histonas Retención de histonas Intercambio de histona-protamina

H3.3
H2A H2A
K4m k2
7 me
H4 e3 H4 3
H3.3 H3.1/2

H2B H2B

CpG no metilado CpG metilado protamina

Figura 3. Retención e intercambio de nucleosomas durante la espermatogénesis. Durante la espermiogénesis, las histonas se
reemplazan por protaminas, pero este proceso es incompleto.(A y B)Las regiones ricas en CpG no metiladas retienen histonas,
(C)Las regiones ricas en CpG metiladas intercambian todas las histonas por protaminas.(A)Cuando un sitio de inicio
transcripcional rico en CpG no metilado se asocia con H3K4me3 y la transcripción del gen, H3.1 y H3.2 se reemplazan por H3.3. (B)
Cuando un sitio de inicio transcripcional rico en CpG no metilado se asocia con H3K27me3 y la represión génica, se retienen H3.1
y H3.2. Estas conformaciones epigenéticas se transmiten a la descendencia, donde pueden influir en los programas de desarrollo
y proporcionar mecanismos para la herencia epigenética.

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Reprogramación previa a la implantación La reprogramación
epigenética previa a la implantación se informó por primera vez en el
ratón, ya que se observó que los niveles de metilación del ADN eran
más bajos en los embriones previos a la implantación, en
comparación con los niveles en los espermatozoides u ovocitos
maduros y los encontrados después de la implantación.[44,45]. Estudios
más recientes han determinado el alcance y el momento de este
evento de reprogramación en una variedad de especies.[3,4]. En el
ratón, el genoma paterno libera protaminas y es reempaquetado por
histonas nucleosómicas maternas para formar el pronúcleo paterno 1
hora después de la fecundación.[46]. Aproximadamente 7 a 8 horas
después de la fertilización, el genoma paterno parece perder una
cantidad sustancial de metilación del ADN, mientras que se retienen
niveles bajos en el genoma materno hasta E2.5[47–50]. Los niveles de
metilación del ADN en la masa celular interna (ICM) del blastocisto
son similares a los observados en el pronúcleo materno, después de
lo cual la metilación del ADN aumenta rápidamente a medida que las
células de la ICM se diferencian y comienzan a establecer linajes
somáticos del embrión.
Un estudio de Liet al.desafió el paradigma de la desmetilación
global activa durante la reprogramación previa a la implantación
mediante inmunolocalización en embriones de ratón previos a la
implantación[51]. En este estudio, la tripsindigestión dio como
resultado la detección de la metilación del ADN en embriones en
etapa de una y dos células, lo que indica que la desmetilación del
ADN puede ser menos pronunciada en estas etapas de lo que se
pensaba anteriormente. En otras especies como Xenopus laevis(
ranas con garras africanas)[52]y bovino[53], ocurre muy poca
desmetilación del ADN en los cigotos, mientras que no hay
reducción en la metilación del ADN en los cigotos.danio rerio(pez
cebra) y cigotos de conejo[53,54]. Con la advertencia de que
pueden existir diferencias analíticas, estos estudios sugieren que
la reprogramación previa a la implantación puede no ocurrir en
la misma medida en todas las especies.
Recientemente, Smith y sus colegas utilizaron RRBS para
proporcionar un análisis más detallado de la metilación CGI
durante el desarrollo previo a la implantación en ratones.[55]. Los
autores identificaron cambios dinámicos en la metilación del
ADN durante dos etapas importantes del desarrollo(Figura 4). Tras
la fertilización, los CGI en el genoma paterno se desmetilan
rápidamente. A esto le sigue una desmetilación más gradual,
durante la escisión, de modo que el nivel de metilación del ADN
está en su punto más bajo en el ICM, antes de aumentar
después de la implantación. Estas dinámicas globales de
metilación del ADN también se identificaron en embriones
humanos.[56]. Estos datos epigenéticos de todo el genoma
revelan procesos epigenéticos a través de los cuales es probable
que se establezcan programas de desarrollo para regular la
diferenciación de linajes somáticos durante el desarrollo
posterior a la implantación.
Se cree que el proceso de desmetilación tanto en las CGP
como en el cigoto involucra mecanismos tanto pasivos como
activos que involucran a las enzimas TET.(Figura 5)[57].
grupo de ciencias del futuro
Las enzimas TET catalizan la conversión de 5-metilcitosina
(5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) y el agotamiento de
TET1 da como resultado niveles reducidos de 5hmC y la
retención de niveles de 5mC[58](Figura 5A). En el ovocito
maduro y el cigoto,Tet3está presente en niveles altos, antes
de disminuir después de la primera división cigotica. Esto
coincide con la mayor parte de la hidroxilación de 5mC a
5hmC en el genoma paterno, lo que da como resultado la
pérdida de la metilación del ADN después de la replicación
del ADN.[57]. De manera crítica, durante la reprogramación
epigenética previa a la implantación, algunas modificaciones
epigenéticas, incluidas las involucradas en la regulación de
los genes impresos, escapan a la desmetilación y mantienen
su estado metilado hasta la edad adulta.[55,59]. Se cree que
los factores maternos como STELLA y los componentes del
complejo TRIM28 son vitales para mantener esta
información epigenética durante la reprogramación.[60,61].
Los niveles del factor materno STELLA son altos en el
embrión temprano y son necesarios para el desarrollo
previo a la implantación.[41]. STELLA se une a H3K9me2, que
se encuentra en loci con impronta materna y algunos loci
con impronta paterna, y protege los genes con impronta de
la reprogramación epigenética.[60,62](Figura 5B). De manera
similar, otro factor materno, TRIM28, es una proteína de
andamiaje que recluta maquinaria epigenética involucrada
en el silenciamiento de genes, como SETDB1 y UHRF1, que
metilan H3K9me3 y reclutan DNMT1 y DNMT1o,
respectivamente, manteniendo la metilación dentro de
regiones impresas diferencialmente metiladas (DMR).(Figura
5C)[43,63–67]. ZFP57 es una proteína con dedos de zinc KRAB,
que reconoce y se une a los dominios KRAB, y recluta
TRIM28(Figura 5C). Los dominios KRAB se encuentran dentro
de la mayoría de los DMR de impresión, así como en otras
regiones dentro del genoma.[42]. Eliminación de cualquiera
Trim28oZFP57da como resultado la hipometilación de
algunos, pero no todos los DMR impresos[42,68]. Por lo tanto,
otros factores y complejos pueden estar involucrados en el
mantenimiento de la información epigenética durante la
reprogramación epigenética en embriones de
preimplantación.
Evidencia de herencia epigenética La herencia epigenética
se refiere a la transmisión de la línea germinal de
información epigenética a las células somáticas de la
descendencia resultante. Para lograr esto, la información
epigenética transmitida por el espermatozoide y/o el ovocito
debe escapar a la reprogramación previa a la implantación y
mantenerse durante el desarrollo fetal y posterior. Existe
evidencia clara de que la información epigenética se hereda
de padres a hijos (herencia intergeneracional), y la
demostración más sólida la proporcionan los genes
impresos. Sin embargo, si la información epigenética se
transmite a través de múltiples generaciones sin
reprogramación en la línea germinal es menos importante.
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RevisarProkopuk, occidental y larguero
Esperma
Niveles globales de 5mc
ovocito
Cigoto 2 celdas
Figura 4. Regulación de los niveles de metilación del ADN durante la reprogramación previa a la implantación basada en datos de
secuenciación de bisulfito de representación reducida de Smithet al.y Smallwoodet al.Las islas CpG en el genoma paterno experimentan
una rápida desmetilación, mientras que las islas CpG maternas retienen la metilación. Los niveles de metilación del ADN se reducen
gradualmente durante el desarrollo previo a la implantación, lo que da como resultado niveles bajos de metilación en la masa celular interna
del blastocisto.
5mC: 5-metilcitosina.
Datos tomados de [39,55].
claro. A los efectos de esta discusión, es importante
distinguir entre herencia intergeneracional y
transgeneracional.(Figura 6). La transmisión intergeneracional
se refiere a la transmisión de información de padres a hijos
a través de los gametos y el mantenimiento de esta
información en los linajes somáticos de los hijos. La
transmisión transgeneracional implica la transmisión de
información epigenética de la línea germinal a lo largo de
múltiples generaciones, manteniéndose las alteraciones
epigenéticas y afectando la transcripción y/o el fenotipo en
múltiples generaciones posteriores. Para que ocurra la
herencia intergeneracional, las modificaciones epigenéticas
deben perpetuarse solo a través de la reprogramación
previa a la implantación, ya sea "escapando" de la
reprogramación o, potencialmente, borrando y
reescribiendo en el mismo contexto.(Figura 6B). Sin embargo,
la herencia transgeneracional requiere que se perpetúen
modificaciones epigenéticas a través de la reprogramación
de la línea germinal y la preimplantación para lograr la
transmisión entre múltiples generaciones.(Figura 6C).
La primera evidencia de que la herencia epigenética
intergeneracional podría afectar significativamente el desarrollo
de la descendencia se produjo con el descubrimiento de la
impronta genómica.[69,70]. La impronta se descubrió a principios
de la década de 1980 a través de una serie de experimentos de
trasplante pronuclear cigótico utilizando ratones genéticamente
endogámicos.[69,70]. Cuando se utilizaron dos genomas paternos
o dos maternos genéticamente idénticos para iniciar el
desarrollo en ovocitos enucleados, los embriones no se
desarrollaron. Por el contrario, la complementación de una copia
materna y paterna del genoma apoyó el desarrollo. Estas
10.2217/epi.15.36 epigenómica(Epub antes de la impresión)
4 celdas 8 celdas Blastocisto
Los experimentos llevaron a la conclusión de que los genomas
del ovocito y del espermatozoide no son idénticos, y que la
presencia de pronúcleos masculino y femenino es esencial para
el desarrollo normal.[69–71]. Los estudios de complementación
genética (a través de translocaciones cromosómicas)
demostraron que regiones específicas derivadas de la madre y el
padre funcionan de manera diferente durante la embriogénesis.[
72]. Se propuso que la modificación específica del sexo de los
genomas materno y paterno ocurre durante la gametogénesis,
un proceso que se denominó impronta genómica.[69]. De hecho,
la gran mayoría de los genes impresos en el ratón están
regulados por la metilación del ADN que se establece de manera
específica para el sexo durante el desarrollo de la línea germinal.
[73]. Esta metilación se mantiene a través de la reprogramación
cigótica que da como resultado la retención de DMR en los
genes impresos en el embrión posterior a la implantación.
Dado que las CGP se derivan de células que, de lo contrario,
adoptarían un destino somático, las células germinales nacientes
portan las mismas DMR y otra información epigenética que las
células somáticas circundantes del embrión.[1,74]. Por lo tanto, la
reprogramación epigenética de la línea germinal asegura que
cada generación reciba el alelo correctamente metilado de cada
padre, borrando las DMR preexistentes y estableciendo nuevas
DMR específicas del sexo durante el desarrollo de los linajes
espermatogénicos y oogénicos. Curiosamente, la remetilación
de los DMR de la línea germinal se produce de forma
asincrónica. Por ejemplo, el alelo paterno desmetilado delH19La
región de control de impresión (ICR) se vuelve a metilar antes
que el alelo materno previamente no metilado en las células
germinales masculinas[75-77].
grupo de ciencias del futuro
 Herencia epigenética transgeneracional: ¿adaptación a través del epigenoma de la línea germinal?Revisar

De manera similar, en los ovocitos en desarrollo, la madre
Srpn el alelo se metila antes que el alelo paterno[78]. Esto
sugiere que estos loci se desmetilaron de forma incompleta
durante la reprogramación epigenética o que otras marcas
como modificaciones de histonas, proteínas de unión a
cromatina o ARN no codificantes (ncRNA) se conservan en
ausencia de metilación para dirigir la remetilación ordenada
en los sitios apropiados en el desarrollo. línea germinal
Curiosamente, es posible que se requiera la activación
transcripcional de genes dirigidos a la remetilación para
iniciarde novometilación durante el desarrollo de la línea
germinal masculina[79]y maduración de ovocitos[80,81].
La metilación del ADN también debe regularse en muchas
secuencias no impresas. Estos incluyen elementos repetidos y
transposones, que constituyen una gran proporción del genoma
de los mamíferos (más del 45% en el genoma humano)[82]. Es
imperativo silenciar estos elementos, ya que algunos de estos
elementos repetitivos provocan inestabilidad genómica y
mutaciones como resultado de su movilización y reintegración
aleatoria. Esto es particularmente perjudicial cuando los
transposones se insertan en genes codificadores de proteínas,
regiones reguladoras y/o provocan una recombinación
cromosómica anormal.[83]. Para proteger la integridad del
genoma, los mecanismos de silenciamiento epigenético, como
los ARN que interactúan con piwi (ARNpi), las modificaciones de
histonas y la metilación del ADN, han evolucionado para reprimir
los elementos repetitivos y su actividad perjudicial. Los
elementos repetidos, como las partículas A intracisternales (IAP),
muestran resistencia a la desmetilación, lo que indica que el
mantenimiento de la metilación del ADN en
estos sitios es importante para la estabilidad[84]. Esto está
respaldado por evidencia reciente que demuestra que las CGI
ubicadas cerca de las IAP mantienen su estado de metilación a
través de la reprogramación de células germinales.[13,85–86].
Combinados, estos hallazgos sugieren que el entorno de
cromatina que rodea a los IAP confiere resistencia a la
reprogramación en loci vecinos, lo que podría proporcionar
mecanismos para la herencia transgeneracional.[13,85–86].
Otras clases de elementos repetitivos incluyen elementos
intercalados largos (LINE), que generalmente están hipometilados en
los ovocitos pero hipermetilados en los espermatozoides; y
elementos intercalados cortos no autónomos (SINE), que están
hipometilados en los espermatozoides, pero hipermetilados en los
ovocitos[84,87–88]. Dadas las similitudes entre los mecanismos de
metilación del ADN utilizados para silenciar los elementos repetitivos
y los genes impresos, se ha sugerido que la impresión genómica
puede haberse adaptado de los mecanismos de defensa del huésped
utilizados para silenciar los elementos invasores.[89–94]. En apoyo de
esto, la mayoría de los ICR en loci impresos están asociados con
repeticiones directas[95,96]. Esto también proporciona evidencia de la
evolución de los mecanismos epigenéticos que regulan el genoma en
respuesta a influencias externas, particularmente la invasión
genómica por secuencias extrañas.
Esta formación continua del genoma también puede
proporcionar mecanismos para la adaptación a las presiones
ambientales. De hecho, la evidencia sugiere que el epigenoma
de la línea germinal está sujeto a alteraciones por influencias
ambientales, como la dieta, la exposición a sustancias químicas e
incluso el estrés.[97]. Por lo general, estos efectos se miden por

A B C

TTE

TTE
TTE
e2
m e2
K9 m UHRF1
K9 28
ELA TR
IM T1
EST M
DN
ZFP

e2
57
SETDB1

Replicación celular m
K9
3
me
K9

5 mC e2
m
5 hmC K9

Figura 5. Desmetilación en el embrión previo a la implantación y el papel de los factores maternos en la protección de sitios
específicos de la reprogramación epigenética.(A)Durante la reprogramación previa a la implantación, las enzimas TET catalizan la
conversión de 5mC a 5hmC y, posteriormente, se produce la desmetilación de 5hmC como resultado de la replicación celular.
(B)STELLA suministrado por la madre se une a H3K9me2 y protege los sitios CpG de la desmetilación de TET.(C)ZFP57 se
une al dominio KRAB y recluta el cofactor TRIM28. ZFP57/TRIM28 recluta SETDB1 para metilar H3K9me3 y cofactorizar
UHRF1 que recluta DNMT1 y DMNT1o manteniendo 5 mC.
5mC: 5-metilcitosina.

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Efecto ambiental
F0 en línea germinal

A B C

F1

F2

no hereditario intergeneracional transgeneracional

herencia herencia

Figura 6. Modos de herencia epigenética. La exposición de la línea germinal F0 a un insulto ambiental puede alterar el
estado epigenético, causando epimutaciones que pueden o no ser heredadas.(A)Sin herencia: las epimutaciones en la línea
germinal F0 parental no afectan a la descendencia (F1). Tales epimutaciones presumiblemente se corrigen durante la
reprogramación previa a la implantación de F1.(B)Herencia intergeneracional: las epimutaciones transmitidas a través de la línea
germinal F0 escapan a la reprogramación previa a la implantación y alteran el desarrollo en la generación F1. Sin embargo, estas
epimutaciones se corrigen en la línea germinal de los animales F1 y no se transmiten a la generación F2.
(C)Herencia transgeneracional: las epimutaciones escapan tanto a la preimplantación como a la reprogramación de la línea germinal en F1 y
generaciones posteriores y afectan el desarrollo a lo largo de múltiples generaciones.

la aparición de fenotipos variables en las generaciones
posteriores, pero en muchos casos se desconocen los
mecanismos moleculares que subyacen a estos efectos.
Como se sabe que los DMR impresos se heredan y
sobreviven a la reprogramación previa a la implantación,
estos loci han sido objetivos de muchos estudios que
investigan la herencia epigenética.[42,86,98]. Sin embargo, se
ha sugerido que debido al mantenimiento específico de la
información epigenética durante el desarrollo embrionario,
los loci impresos pueden ser más resistentes a las
agresiones ambientales. Radfordet al.desafió a ratones con
restricción calórica e investigó la susceptibilidad de los
genes impresos a los cambios de expresión en varios tejidos
diferentes durante dos generaciones[98]. Curiosamente, los
genes impresos, como clase, no eran ni más ni menos
susceptibles que los genes no impresos a la perturbación de
la expresión.[98]. Aunque varios genes impresos se regularon
diferencialmente de manera específica de tejido en la
generación F1, estas alteraciones disminuyeron en la
segunda generación (F2). Fuera de los genes impresos
que estaban regulados diferencialmente en los animales F1, se
mantuvo la metilación en los ICR de estos genes y no hubo
cambios en el perfil de metilación de estos genes en el esperma.
Sobre esta base, los autores concluyeron que la programación
epigenética de los ICR en la línea germinal no es susceptible de
cambiar como resultado de la restricción calórica. Sin embargo,
dado que la expresión génica se vio afectada por la desnutrición,
sigue siendo posible que estos genes impresos puedan ser el
objetivo de la modulación de la dosis en el feto como una
respuesta adaptativa a los efectos adversos. en el útero
medioambiente[98].
Estudios recientes utilizandoC. eleganshan proporcionado
evidencia de que los microARN regulan la herencia epigenética,
posiblemente dirigiendo la maquinaria epigenética durante la
reprogramación[99,100]. El silenciamiento específico de genes fue
inducido por la alimentaciónC. elegansbacterias que expresan
ARN de doble cadena (dsRNA). Cuando los animales que
portaban un transgén histona-GFP informador se expusieron a
dsRNA correspondiente al mRNA de GFP, el transgén se silenció
epigenéticamente. Este silenciamiento fue

10.2217/epi.15.36 epigenómica(Epub antes de la impresión) grupo de ciencias del futuro

 Herencia epigenética transgeneracional: ¿adaptación a través del epigenoma de la línea germinal?Revisar
se mantuvo después de la eliminación del dsRNA y se heredó en
más del 60% de las personas durante al menos cuatro
generaciones, lo que sugiere que este silenciamiento se
mantuvo a través de la programación epigenética en la línea
germinal[99]. Las proteínas PIWI argonaute y sus piRNA
asociados son distintos de los RNA de interferencia pequeños
(siRNA) ya que tienen un papel específico y evolutivamente
conservado en el silenciamiento de transposones en la línea
germinal en muchos invertebrados.[101]y vertebrado[102]especies
(revisado en[103]). Se ha sugerido que los piR-NA tienen la
capacidad de iniciar una memoria epigenética de ARN 'propio' y
'no propio'[100]. Cuando se detecta ARN extraño 'no propio', se
produce un silenciamiento dirigido[104]. Si bien un disparador de
piRNA indujo inicialmente el silenciamiento dirigido, se
requirieron tanto factores de ARN pequeños como reguladores
de la cromatina para completar y mantener el silenciamiento
transgénico multigeneracional, incluidas las supuestas
metiltransferasas H3K9me3, HPL-2 y SET-25/32.[99]. Aunque los
sistemas piRNA y siRNA varían entreC. elegansy las especies de
vertebrados, los mecanismos que regulan los piRNA y las
modificaciones de histonas están altamente conservados y
pueden producir un silenciamiento posterior similar.
Problemas confusos en el estudio de la
herencia epigenética
Rastrear la herencia del ADN es relativamente sencillo ya que las
mutaciones son raras y es fácil rastrear la herencia de
mutaciones específicas a través de cada generación mediante la
secuenciación del ADN. Si bien la mayoría de la información
epigenética, incluida la metilación del ADN, es mitóticamente
estable e importante para la identidad celular, algunos aspectos
son más plásticos y pueden alterarse en respuesta a diferentes
estímulos ambientales. Esto permite que las células cambien y
potencialmente proporciona un mecanismo para que las
personas se adapten a entornos alterados. Para que ocurra la
herencia epigenética transgeneracional, los estados
epigenéticos alterados deben ser resistentes a la
reprogramación y mantenerse tanto en la línea germinal como
en los linajes somáticos.(Figura 6C). Por lo tanto, para identificar y
rastrear mutaciones epigenéticas específicas a lo largo de las
generaciones, se debe examinar el epigenoma tanto en la línea
germinal como en las células somáticas afectadas en cada
generación. Además, para probar el efecto de un factor
ambiental específico sobre el epigenoma en un individuo
fundador, el entorno al que está expuesta cada generación
posterior debe estar libre del estímulo de interés y otros factores
de confusión. Por ejemplo, para examinar el efecto de la dieta
materna, es necesario distinguir entre el efecto que tiene la dieta
de la madre sobre la línea germinal del feto y el efecto sobre las
células somáticas de la descendencia que pueden inducir
factores de confusión en la siguiente generación. Estos factores
de confusión pueden, a su vez, afectar los resultados en la
siguiente generación.
grupo de ciencias del futuro
De manera similar, un solo estímulo puede causar una cascada
de cambios en la expresión génica que se transmiten a través de
redes de genes para dar como resultado el fenotipo observado.
Claramente, en algunos casos, la naturaleza indirecta de estos
mecanismos puede dificultar la identificación de la modificación
causal que inició la cascada de expresión génica. Estas
consideraciones brindan profundos desafíos para identificar
cambios fenotípicos que pueden vincularse definitivamente con
la herencia transgeneracional a lo largo de múltiples
generaciones. Por estas razones, algunos estudios que
identifican la herencia epigenética transgeneracional pueden
confundirse con las influencias de los padres en cada generación
posterior.[105].
transmisión materna
Los padres pueden influir en su descendencia de muchas maneras,
incluidos los mecanismos mediados directamente por el entorno
uterino, o más indirectamente a través de mecanismos como las
señales de comportamiento. Por ejemplo, los estudios han sugerido
que el cuidado materno en ratones se ve afectado por el estrés,
siendo más probable que las madres estresadas produzcan
descendencia estresada[106,107]. Sin embargo, lo que originalmente se
pensó como un caso de herencia epigenética transgeneracional se
atribuyó posteriormente a alteraciones en el eje hipotálamo-
pituitario-suprarrenal (HPA) en la descendencia.[107]. Franciscoet al.
llevó a cabo una serie de experimentos en ratas, que involucraron
crías cruzadas de madres estresadas a madres de control[106]. Se
evaluaron las variaciones naturales en el cuidado materno, como el
comportamiento de lamer y acicalar (LG) para observar el efecto
sobre el estrés de la descendencia.[106]. Demostraron que las crías
hembras de madres con alto LG mostraron un comportamiento LG
significativamente mayor (hacia sus propios cachorros) en
comparación con las crías de madres con bajo LG. Sin embargo, la
crianza cruzada de crías de madres con LG bajo a madres con LG alto
dio como resultado que esos cachorros tuvieran un comportamiento
de LG más alto en la maternidad, lo que presumiblemente es un
comportamiento aprendido de las madres adoptivas de LG alto o
debido a factores y hormonas de estrés absorbidas durante la
lactancia. Aunque este modelo proporciona información interesante
sobre la influencia del comportamiento materno en el
comportamiento de la descendencia, no proporciona evidencia de
herencia epigenética transgeneracional.
Durante el embarazo, una madre, su embrión y las células
germinales del embrión pueden estar expuestas a las mismas
influencias ambientales (a través de la placenta). Esta exposición
puede alterar el epigenoma en las células germinales del embrión y,
por lo tanto, los individuos derivados de la línea germinal del embrión
(es decir, los nietos de la madre). En ratones, el amarillo viable agutí
metaestable sensible a la metilación (Amuy) el alelo puede influir en el
color del pelaje de descendientes genéticamente idénticos(Figura 7).
Las madres alimentadas con una dieta rica en donantes de metilo
producen un porcentaje reducido de crías con pelaje amarillo[108]. La
mayor disponibilidad
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Porcentaje de metilación de LTR enagutílugar
Figura 7. Control epigenético y herencia en el Amuyalelo
Variación del color del pelaje que va desde 100% amarillo,
moteado (∼50 % amarillo), a agutí (0 % amarillo) en ratones
isogénicos que portan el metaestable sensible a la
metilaciónAmuyaleloAumento de la metilación en la repetición
terminal larga en elagutílocus se correlaciona con la pérdida de
transcripción en elAmuyalelo y el consiguiente aumento del color
del pelaje agutí.
LTR: Repetición terminal larga.
La capacidad de los donantes de metilo cambia el color del pelaje
hacia pseudoagouti debido a una mayor metilación del ADN y
silenciamiento epigenético en elAmuyalelo[109]. En experimentos de
Cropleyet al.las hembras preñadas fueron alimentadas con una dieta
rica en donantes de metilo, mientras que sus crías no lo fueron y el
color del pelaje de los animales F2 también cambió significativamente
hacia pseudoagouti, en comparación con los controles[110]. Como la
generación F1 solo estuvo expuesta a una dieta donante de metiloen
el útero, esto indica que la dieta alteróAmuyprogramación en las
células germinales de los animales F1 (es decir, la línea germinal
fundadora para la generación F2). Sin embargo, el efecto fenotípico
fue heredable solo durante una generación.[111]. Por lo tanto, es
probable que el fenotipo se haya perdido por reprogramación en las
células germinales de los animales F2 (fundadores de la generación
F3)[112]. Es importante destacar que esto indica que el efecto de
alimentar a los donantes de metilo se mantuvo solo como un efecto
intergeneracional (es decir, solo en la descendencia derivada de las
PGC afectadas), no como un efecto transgeneracional.
ÉlAmuyEl alelo está controlado por un IAP insertado aguas
arriba del alelo agutí. Curiosamente, el espectro de
fenotipos en la descendencia de herencia maternaAmuysesga
hacia el fenotipo materno con una mayor proporción de
crías pseudoagouti producidas por Amuyhembras Sin
embargo, cuando elAmuyel alelo se hereda del padre, se
produce un mayor porcentaje de descendencia pseudoagutí
independientemente del color del pelaje del padre[108,113].
Una posible explicación de esto es que los IAP están
dirigidos más estrictamente al silenciamiento por la vía PIWI
en la línea germinal masculina (revisado en[114]), lo que lleva
a un mayor silenciamiento de la IAP-linkedAmuylugar. La
herencia materna observada delAmuyInicialmente se supuso
que el alelo se debía al entorno materno al que los
cachorros estaban expuestos.en el útero. AmarilloAmuy
los ratones son obesos e hiperinsulinémicos, mientras que los
pseudoagoutiAmuylos ratones son delgados y saludables. Estas
diferencias fenotípicas proporcionan una confusión ambiental
10.2217/epi.15.36 epigenómica(Epub antes de la impresión)
efecto que puede alterar la metilación en elAmuyalelo en la
descendencia. Sin embargo, los resultados de los experimentos
de transferencia de embriones y los esquemas de reproducción
específicos indican que la presencia de la IAP en elAmuyEs más
probable que el alelo retenga las marcas epigenéticas cuando se
hereda del ovocito que a través del espermatozoide.[113].
Curiosamente, Blewittet al.demostró que elAmuyel alelo está
completamente desmetilado en el blastocisto antes de la
implantación, lo que sugiere que la metilación del ADN puede no
ser la marca epigenética heredada en este caso[115]. Aunque es
posible que la metilación del ADN deje una huella para la
remetilación después del borrado en el epiblasto, las
observaciones de Blewittet al.indican que los efectos
epigenéticos observados usando elAmuypuede ser controlado por
otros mecanismos epigenéticos.
Para evitar los efectos del entorno materno, se han utilizado
métodos de transferencia de embriones para estudiar los
efectos epigenéticos transgeneracionales. Padmanabhanet al.
encontró que una mutación hipomórfica en el ratónSeñorgen
resultó en restricción del crecimiento intrauterino, retraso en el
desarrollo y malformaciones congénitas (defectos del tubo
neural, del corazón y de la placenta)[116]. La enzima MTRR es
necesaria para el metabolismo del folato, una vitamina del grupo
B rica en metilo necesaria para el embarazo y el desarrollo
exitosos del feto. La descendencia F2 y F3 de tipo salvaje mostró
fenotipos de desarrollo anormales consistentes con su madre.
Señorabuelos heterocigotos. La metilación global del ADN se
redujo significativamente en la madreSeñorratones deficientes y
su descendencia de tipo salvaje F2 y F3. Para demostrar que
estos efectos eran independientes del entorno uterino materno,
se realizaron transferencias de embriones. Los embriones de
preimplantación de tipo salvaje derivados de pedigríes con un
abuelo materno heterocigoto se recolectaron en E3.25[116], antes
de la remetilación del ADN durante la reprogramación
epigenética previa a la implantación. Estos embriones se
transfirieron a hembras salvajes pseudopreñadas y se les
permitió desarrollarse hasta E10.5. No se observaron defectos
de crecimiento (restricción del crecimiento intrauterino y retraso
en el desarrollo) en las camadas transferidas. Sin embargo, las
malformaciones congénitas (defectos del tubo neural, del
corazón y de la placenta) persistieron en los animales hasta la
generación F3, lo que indica que los efectos se debieron a la
herencia epigenética transgeneracional, aunque no se
identificaron los mecanismos.
Transmisión paterna
En lugar de rastrear los efectos epigenéticos a través de la línea
materna, puede ser más sencillo rastrear la transmisión epigenética a
través de la línea germinal paterna. La transmisión paterna de
fenotipos inducidos por el medio ambiente proporciona un modelo
sólido para estudiar la herencia epigenética, ya que la contribución
masculina a la siguiente generación está mediada únicamente por el
esperma, sin contribución.
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ciones del ambiente uterino. Las hembras no solo tienen el potencial
de influir en la próxima generación a través del ovocito, sino también
prenatalmente a través de la placenta y posnatalmente a través de la
lactancia y el cuidado materno. Un estudio reciente de la herencia
epigenética paterna demostró que los ratones expuestos a traumas
tempranos en la vida engendraron descendencia con miedo reducido
e hipersensibilidad a la insulina[117]. La secuenciación profunda reveló
que varios microARN estaban regulados al alza en el esperma de los
ratones traumatizados en comparación con los ratones de control. Se
observó una reducción del miedo y la hipersensibilidad a la insulina
en los animales F1, F2 y F3 en comparación con los animales de
control. Se observaron cambios en la expresión de miARN en suero
sanguíneo y cerebro (hipocampo), pero no en el esperma de los
ratones F2. La inyección de ARN de espermatozoides mutantes en
ovocitos de tipo salvaje dio como resultado una descendencia con
anomalías metabólicas y de comportamiento similares a las
observadas en machos traumatizados.[117]. Este estudio proporciona
evidencia novedosa de que un mecanismo dependiente del ARN
afecta la transmisión paterna de rasgos desencadenados por el
medio ambiente en los mamíferos.
El rápido aumento mundial de la diabetes, la obesidad y las
enfermedades cardiovasculares sugiere que los factores no genéticos
contribuyen significativamente al riesgo de enfermedad. Esto ha
impulsado el debate durante la última década sobre la posibilidad de
que el entorno pueda influir en la herencia de enfermedades a través
de mecanismos epigenéticos.[118]. Si bien aún no se han determinado
los mecanismos subyacentes, se han informado efectos
intergeneracionales y transgeneracionales inducidos por el medio
ambiente.[119–126]. Los efectos metabólicos pueden modularse a través
de mecanismos epigenéticos inducidos por una dieta rica en grasas.
Dunnet al.ratones hembra expuestos a una dieta rica en grasas antes,
durante y después del embarazo[119]. Los descendientes de primera y
segunda generación de los linajes materno y paterno mostraron una
sensibilidad a la insulina reducida y una mayor longitud corporal. En
la tercera generación solo se detectó un aumento de la longitud
corporal y este fenotipo se transmitió por vía paterna, pero no
materna, a la descendencia femenina. Si bien estos fenotipos se
transmitieron inicialmente a través de ambos linajes, lo que respalda
el papel de la herencia epigenética, los mecanismos de esta herencia
siguen sin estar claros. Además, la metilación del ADN en el cerebro
(núcleo arqueado) de la descendencia de segunda generación se
redujo en la región promotora de ghsr, que se correlacionó con un
aumento en la transcripción y un tamaño corporal más grande. Sin
embargo, no se determinó si esta diferencia en la metilación del ADN
se originó en la línea germinal de los animales de primera
generación. Por lo tanto, aunque estos datos proporcionan evidencia
de que la homeostasis de la glucosa y la longitud corporal están
moduladas por la dieta materna/disponibilidad calóricaen el útero, el
papel de la herencia epigenética de la línea germinal es menos claro[
127]. Sigue siendo posible que elen el úteroambiente afecta la
programación de las células germinales fetales, lo que resulta en un
feto
grupo de ciencias del futuro
notype en la segunda generación, pero se requieren
más estudios para determinar si este es el caso.
Ratones macho expuestos a dietas deficientes en folato (FD) en el
úteroy durante toda la vida, engendra descendencia con múltiples
defectos musculoesqueléticos y anomalías placentarias[128]. La matriz
de promotores de inmunoprecipitación de ADN metilado (me-DIP-
chip) de esperma masculino FD en comparación con el esperma de
control identificó DMR asociados con funciones en el sistema
nervioso central y el tejido muscular. En las placentas de
descendientes engendrados por FD (F2), solo 2 de aproximadamente
400 loci expresados diferencialmente se correlacionaron con DMR
en el esperma FD. Sin embargo, no se observaron diferencias en la
metilación del ADN en estos dos loci en la placenta F2. Por lo tanto, es
poco probable que las diferencias en la metilación del ADN
observadas en los espermatozoides hayan causado directamente los
fenotipos observados. En un estudio similar, Radfordet al.expuso a las
hembras preñadas a una restricción calórica del 50 % durante la
gestación tardía, coincidiendo con el momento de la programación
epigenética en el desarrollo de las células germinales masculinas[126].
La restricción calórica disminuyó la metilación del ADN en 111 loci y
aumentó la metilación en otros 55 loci en el esperma de ratones
macho F1. Cuando los machos F1 (grupos de control y de calorías
restringidas) se aparearon con hembras de control y se alimentaron
con una dieta de calorías normales, se perdió la metilación diferencial
en los tejidos F2 examinados (cerebro e hígado de embriones E16.5).
Sin embargo, las diferencias en la expresión génica asociadas con la
tolerancia a la glucosa y el metabolismo persistieron en ausencia de
metilación diferencial del ADN. En estos dos estudios[126,128]se
especula que las diferencias en la expresión génica podrían
perpetuarse por mecanismos distintos de la metilación del ADN,
como las modificaciones de las histonas. Curiosamente, la
monometilación global de H3K4 y K9 y la trimetilación de H3K9 se
redujeron en el esperma FD en comparación con los controles.[128], lo
que indica que los niveles de metilación de histonas pueden ser
sensibles a la disponibilidad de folato. Sin embargo, también se debe
tener en cuenta que la deficiencia de folato se ha relacionado con un
mayor daño en el ADN y, por lo tanto, las mutaciones genéticas
podrían contribuir en estos modelos.[129]. De hecho, un marcador de
daño en el ADN (γ-H2AX) se detectó en niveles más altos en los
espermatocitos FD en comparación con los controles. Este daño no se
observó en los espermatozoides maduros.[128]. Por lo tanto, aunque
es posible que los fenotipos observados se deban a alteraciones en el
epigenoma del esperma, también es plausible que los mecanismos
aberrantes de reparación del ADN también puedan contribuir. Por lo
tanto, sería de particular interés identificar regiones específicas
dentro del genoma que sean particularmente sensibles al daño del
ADN provocado por el folato y determinar si estas regiones
genómicas están asociadas con los fenotipos observados. Estos
estudios[126,128]resalte el potencial de los efectos de confusión que
pueden influir en la interpretación de los fenotipos heredados,
incluso cuando se utiliza un modelo de herencia paterna.
www.medicinadelfuturo.com 10.2217/epi.15.36
RevisarProkopuk, occidental y larguero
La herencia epigenética también puede ocurrir de manera
indirecta, en forma de transacción. La interrupción de los
modificadores epigenéticos puede dar lugar a múltiples errores
durante la programación epigenética en la línea germinal que
posteriormente pueden alterar la reprogramación previa a la
implantación en la próxima generación. Usando amarillo (Amuy/a)
madres, Chonget al.examinó los colores del pelaje de la descendencia
de tipo salvaje engendrada por agutí (Automóvil club británico)
machos que eran heterocigotos o de tipo salvaje para una mutación
puntual en cualquieraDnmt1oSmarca5; modificadores epigenéticos
que alteran la metilación del ADN y la organización de histonas,
respectivamente[130]. Las mutaciones en cualquiera de estos genes
causaron un cambio en la penetrancia en elAmuyalelo, de modo que
los animales de tipo salvaje de padres heterocigotos tenían más
probabilidades de ser amarillos que los hijos de un padre de tipo
salvaje. Significativamente, este trabajo indica que la mutación de
modificadores epigenéticos en la línea germinal paterna puede
afectar la expresión génica en la siguiente generación a través de
información no genética transportada por el esperma a la
descendencia. Además, elAmuyEl alelo se heredó de la madre, lo que
indica que los efectos resultantes de las epimutaciones de la línea
germinal en el macho causaron un efecto de acción trans sobre la
expresión génica en la descendencia. Como este tipo de efecto
transaccional es presumiblemente indirecto, Chonget al.especular
que el ARN o las proteínas modificadoras de la cromatina en el
esperma pueden ser responsables de alterar la expresión de los
alelos maternos en la descendencia[130]. De hecho, estudios recientes
que utilizanC. eleganshan asociado pequeños ARN y modificaciones
de histonas a la herencia epigenética multigeneracional[99–100,131–132].
Estos estudios brindan información importante sobre la relación
entre el patrón epigenético de la línea germinal y los mecanismos
que facilitan la transmisión de información epigenética de una
generación a la siguiente.
Evolución adaptativa y selección natural
Es posible que con cada generación el estado epigenético pueda
cambiar para beneficiar la supervivencia de la descendencia; sin
embargo, debido a las influencias de confusión en la mayoría de los
estudios, la importancia de los mecanismos epigenéticos en la
herencia aún no se ha aclarado.[133,134]. Aunque las modificaciones
epigenéticas se han estudiado principalmente en el contexto del
desarrollo y la enfermedad, también pueden tener un papel en los
procesos evolutivos. La evolución adaptativa, descrita por primera vez
por Charles Darwin y Alfred Wallace, implica el proceso gradual
mediante el cual la presión ambiental da como resultado la selección
de fenotipos dentro de una población que benefician la aptitud
reproductiva (supervivencia del más apto). Hace más de 70 años, esta
visión darwiniana de la evolución se combinó con la teoría de la
genética mendeliana para producir el modelo de síntesis moderno
para la evolución.[135]. Según este modelo, la transmisión de genes de
la línea germinal se equipara a variaciones en la secuencia de ADN y,
lo que es más importante, no se ve afectada por la historia de
desarrollo del individuo. La selección se produce en el individuo.
10.2217/epi.15.36 epigenómica(Epub antes de la impresión)
nivel dual con mínima contribución de selección de grupo. Esto
da como resultado una evolución gradual a través de la selección
de individuos con fenotipos más ventajosos. Ahora está claro
que la herencia suave[136], que se refiere a la herencia no
genética, como las modificaciones epigenéticas, la construcción
de nichos y posiblemente el aprendizaje y las influencias
culturales, proporciona una influencia potencialmente
importante en la evolución. Por ejemplo, las interacciones
madre-hijoen el úteroo después del nacimiento afectan el
desarrollo de un individuo. Estas interacciones podrían alterar
tanto la supervivencia como la aptitud reproductiva. Si estas
interacciones alteran las marcas epigenéticas hereditarias o
están genéticamente vinculadas, estos factores podrían influir
en la evolución. Los epialelos hereditarios son comunes en
plantas, hongos, invertebrados y vertebrados y se ha propuesto
que son particularmente importantes para producir variación y
promover la adaptación en ausencia de variación genética.[133].
La información epigenética en la línea germinal, como la
impronta genómica, también puede iniciar el aislamiento
reproductivo con variaciones que resultan en incompatibilidades
dentro de los individuos híbridos.[137]. Por lo tanto, la visión de
síntesis moderna de la herencia y la evolución se ha ampliado
para incorporar estos mecanismos de herencia blanda.[138-142].
Los procesos epigenéticos pueden haber evolucionado para
calibrar los organismos en entornos estocásticos. Sin embargo,
también se ha especulado que las influencias ambientales adversas
extremas pueden promover defectos de programación en la línea
germinal que impiden que el individuo se adapte al estrés ambiental.[
143]. Esto puede ser particularmente relevante para las sociedades
humanas que tienen dietas alteradas que contienen un alto
contenido de azúcar y grasas, y una mayor exposición a sustancias
químicas tóxicas, que pueden alterar los procesos epigenéticos en la
línea germinal. Un estudio de Liet al.usó un modelo de ratón con
diabetes y obesidad materna de inicio natural para demostrar que los
cambios epigenéticos inducidos tienen una función adaptativa[144].
Ratones que llevan el activoAmuyalelo están predispuestos a volverse
obesos y desarrollar diabetes tipo 2[145]. CuándoAutomóvil club
británicodescendencia de amarillo obesoAmuy/a madres fueron
comparadas con isogénicasAutomóvil club británicodescendencia de
pseudoagouti magroAmuy/amadres después de haber sido
alimentados con dietas de control y altas en grasas, las crías de
ratones obesos amarillos mostraron un defecto latente en el
metabolismo de la glucosa y los lípidos cuando se les alimentó con
una dieta alta en grasas. Sorprendentemente, este fenotipo se puede
evadir evitando las dietas ricas en grasas. Esta respuesta metabólica
subóptima es probablemente el resultado del daño inducido por un
ambiente intrauterino anormal. Además, los cambios moleculares
que ocurren debido a laen el úterola exposición no indica
directamente rutas metabólicas interrumpidas, sino ontologías de
desarrollo[144]. Por lo tanto, es posible que la programación que
ocurrióen el úterofacilitó la supervivencia del embrión en desarrollo, a
expensas de un mayor riesgo de enfermedad más adelante en la vida.
Aunque la función adulta puede verse afectada negativamente, si una
mutación promueve la supervivencia temprana y la reproducción.
grupo de ciencias del futuro
 Herencia epigenética transgeneracional: ¿adaptación a través del epigenoma de la línea germinal?Revisar

éxito ductivo, entonces esta adaptación, aunque
exteriormente subóptima, se diseminará a través de la
población e influirá en la evolución de la especie[146].
La impronta genómica proporciona otro ejemplo de lo que
podría parecer una herencia epigenética "subóptima". Para que
la impronta haya evolucionado, la ventaja selectiva de la
expresión monoalélica debe haber superado el costo del
aumento de la mortalidad debido a la mayor tasa de exposición
de alelos perjudiciales recesivos. La impronta genómica afecta
tanto el crecimiento como la función de los órganos
involucrados en el suministro de nutrientes (p. ej., la placenta) y,
por lo tanto, modula el suministro de nutrientes y el crecimiento
del feto.[147]. La regulación epigenética de estos factores es vital
para la supervivencia embrionaria y materna durante el
embarazo y la lactancia.[19–21,23,125]. Esto puede proporcionar un
equilibrio entre el suministro nutricional que asegura el éxito de
la descendencia y la restricción de nutrientes suficiente que evita
que la madre esté en desventaja hasta el punto de comprometer
la supervivencia o el éxito reproductivo futuro.[148–151]. La
impronta genómica implica mecanismos complejos y
estrictamente regulados de programación epigenética que son
esenciales para el desarrollo. Es poco probable que tal
mecanismo de herencia epigenética haya evolucionado sin
relevancia evolutiva, y es probable que sea un mecanismo activo
que promueva la supervivencia.
de la descendencia resultante y por lo tanto de la especie.
Desarrollar aún más nuestra comprensión de los mecanismos
involucrados en la programación epigenética y el mantenimiento
de las modificaciones epigenéticas en la línea germinal mejorará
nuestra comprensión de la información epigenética heredada y
su posible papel en la evolución.
Perspectiva de futuro
Si bien la evidencia de la herencia epigenética transgeneracional
se está fortaleciendo, sigue siendo un desafío aislar sus efectos
específicos en la descendencia de los factores de confusión. Las
nuevas tecnologías, incluidos los estudios epigenéticos de todo
el genoma, están comenzando a mejorar nuestra comprensión
de la programación epigenética en la línea germinal y durante el
desarrollo previo a la implantación. La expansión de este trabajo
proporcionará un andamiaje más completo para comprender la
programación epigenética y la transmisión de información
epigenética entre padres e hijos. Estas nuevas tecnologías ahora
se complementan con sistemas experimentales que prueban
directamente la función de los modificadores epigenéticos en la
línea germinal mediante el uso de modelos comoC. elegansy
ratones Estos modelos identificarán cómo los cambios en las
modificaciones epigenéticas en la línea germinal afectan el
desarrollo de la descendencia y los modificadores epigenéticos
que median estos efectos. Esto es fundamental para entender

Resumen ejecutivo
Reprogramación epigenética en la línea germinal
• La reprogramación epigenética de la línea germinal implica el borrado de todo el genoma y el restablecimiento de la metilación del ADN
en las células germinales.
• Este mecanismo es vital para el establecimiento de información epigenética específica del sexo y el correcto desarrollo en la
próxima generación.
• Las marcas de histonas son dinámicas durante la reprogramación epigenética de las células germinales, y algunas modificaciones de histonas permanecen

en un estado "equilibrado".

Reprogramación previa a la implantación

• La reprogramación previa a la implantación es esencial para el desarrollo embrionario, lo que permite que las células proliferen y se
diferencien en todos los tipos de células en el embrión en desarrollo.
• Factores maternos como STELLA y TRIM28 protegen los genes impresos de la reprogramación epigenética en embriones
previos a la implantación.
Evidencia de herencia epigenética
• Las modificaciones epigenéticas necesitan 'escapar' tanto de la línea germinal como de la reprogramación epigenética previa a la implantación
para ser heredadas de manera transgeneracional.
• Los mecanismos que mantienen el silenciamiento de retrotransposones pueden haberse adaptado para permitir la herencia epigenética.
Problemas confusos del estudio de la herencia epigenética
• La herencia epigenética transgeneracional es difícil de estudiar debido a las limitaciones para aislar la causa y el efecto, como separar
los cambios epigenéticos de la línea germinal de los factores de confusión.en el úteroefectos en el feto en desarrollo.
Evolución adaptativa y selección natural
• La herencia epigenética puede proporcionar mecanismos evolutivos que faciliten la adaptación de un organismo
a entornos adversos.
Perspectiva de futuro
• El estudio adicional de cómo los genes impresos y los IAP escapan de la reprogramación avanzará en nuestra comprensión de cómo
los loci son resistentes a la reprogramación epigenética.
• Los análisis de todo el genoma de las modificaciones de histonas a lo largo del desarrollo temprano (reprogramación de línea
germinal y preimplantación) proporcionarán una mayor comprensión de los mecanismos de reprogramación epigenética.

grupo de ciencias del futuro www.medicinadelfuturo.com 10.2217/epi.15.36

RevisarProkopuk, occidental y larguero
los mecanismos moleculares que subyacen a la herencia
epigenética intergeneracional y transgeneracional y tendrán
amplias implicaciones para la salud humana.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a K Hogg por la revisión del manuscrito y los
comentarios.
Divulgación de intereses financieros y en competencia
Este trabajo fue apoyado por fondos de la Facultad de Medicina,
Enfermería y Ciencias de la Salud de la Universidad de Monash.
Referencias
Los documentos de nota especial se han destacado como:
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10.2217/epi.15.36 epigenómica(Epub antes de la impresión)
otorgado a PS Western y al Programa de Apoyo a la Infraestructura
Operativa del Gobierno de Victoria. L Prokopuk cuenta con el apoyo
de un premio australiano de posgrado. PS Western y JM Stringer
cuentan con el apoyo de las subvenciones nacionales de investigación
médica y de salud 1043939 y 1051223 otorgadas a PS Western. Los
autores no tienen otras afiliaciones relevantes o participación
financiera con ninguna organización o entidad con un interés
financiero o un conflicto financiero con el tema o los materiales
discutidos en el manuscrito además de los divulgados.
No se utilizó ayuda de escritura en la producción de este
manuscrito.
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