Capítulo 6, de la tercera a la octava semanas: el periodo embrionario

Comienza el Periodo embrionario/organogénesis el cual se da de la tercera a la

octava semana, las 3 capas germinales dan origen a varios tejidos y órganos
específicos. Posteriormente al final, los principales sistemas de órganos se quedan
establecidos, para terminar al final del segundo mes ya pueden identificarse las
principales características externas del cuerpo.

Derivados de la capa germinal ectodérmica

Al inicio de la tercera semana adopta la forma de un disco, mas ancho en la región

cefálica que en la caudal, el aspecto de la notocorda y del mesodermo precordal
hacen que el ectodermo suprayacente se engrose de tal manera para hacer parte
de la placa neural, posteriormente las células de esta misma constituyen al
neuroectodermo, esta acción es el primer paso o eslabón en el proceso de la
neurulación.

La regulación molecular de la inducción neural se lleva a cabo mediante la inducción

de la placa neural debiéndose está a la regulación de señalización del FGF (esta
misma señalización FGF evita la transcripción de BMP y regula la expresión de
CORDINA Y NOGINA que inhiben la acción de BMP), junto con la inhibición de la
actividad de la BMP4 de la familia del factor de transformación del crecimiento
llamado TGF-B este se desplaza centralmente al ectodermo y al mesodermo. La
presencia de BMP4 que invade el mesodermo y al ectodermo lleva a la formación
de epidermis a partir del mesodermo, produciendo en este mismo placas cuales
como intermedia y lateral.

En caso de que el ectodermo quede protegido contra la exposición a varias BMP,

su estado por omisión consiste en volverse tejido neural inactivando a BMP la
secreción de moléculas como; Nogina, Cordina, Folistatina. Estas mismas se
encuentran presentes en el organizador/nódulo
primitivo en la notocorda y en el mesodermo
precordial. Neutralizan el ectodermo inhibiendo
BMP y haciendo que el mesodermo se convierta
en notocorda y en mesodermo paraxial, estos
inductores neurales solo inducen los tejidos de
tipo prosencéfalo y mesencéfalo, a su vez la
inducción de las estructuras de las placa caudal
y neural dependen de dos proteínas las cuales
son WNT3a y FGF, de igual manera el acido
retinoico participa n la organización del eje
craneocaudal

Partiendo de lo anterior la neurulación es el

proceso mediante el cual la placa neural
produce el tubo neural, uno de los procesos mas
importantes de la neurulación, consiste en
 alargar la placa neural y el eje corporal con movimiento de
lateral a medial en las células del plano del ectodermo y
del mesodermo, este proceso esta regulado por señales
que se desplazan por la vía de polaridad de las células
planares, posteriormente la placa
neural se alarga para forma pliegues
neurales, a su vez se forma el surco
neural dada por la región medial
deprimida, la final los pliegues se
fusionan formando el tubo neural,
siendo su parte caudal estrecha la
medula espinal y su parte
ancha con dilataciones
llamadas vesículas
encefálicas.

Células de las crestas neurales

Conforme los pliegues neurales se elevan y fusionan, las células en el borde lateral
o cresta del neuroectodermo empiezan a separarse de sus vecinos.
A su vez la cresta neural pasa por una transición epitelio mesenquimatosa al salir
del neuroectodermo para entrar en el mesodermo subyacente, después del cierre
del tubo neural las células de la cresta provenientes de la región troncal salen del
neuroectodermo y migran por dos vías: la vía dorsal que cruza la dermis donde
entrarán en el ectodermo por orificios de la lámina basal para producir melanocitos
en la piel y folículos pilosos y por otro lado la vía ventral llevándose a cabo por la
mitad anterior de cada somita para convertirse en ganglios sensoriales, neuronas
simpáticas y entéricas, células de Schwann y de la médula suprarrenal. Luego antes
del cierre del tubo neural las células de la cresta neural forman pliegues craneales
y salen de ellos. contribuyen al esqueleto craneofacial, neuronas de los ganglios
craneales, células gliales y melanocitos, para terminar a las células de la cresta
neural se les considera la cuarta capa germinal por aportar a la formación de tantas
estructuras.
Regulación molecular de la inducción de la cresta neural

La inducción de las células de la cresta neural

requiere interacción en límite articular de la
placa neural y del ectodermo superficial. las
concentraciones intermedias de BMP se
establecen las células de la placa neural
quedan expuestas a niveles muy bajos y las
células del ectodermo superficial, a niveles
altos. Por su parte proteínas nogina y cordina
regulan dichas concentraciones al actuar como
inhibidores de bmp. junto con las proteínas fgf y
wnt las concentraciones intermedias de bmp
inducen pax3 y otros factores de transcripción
que “especifican” los bordes de la placa neural
a su vez,
estos factores inducen una segunda oleada de
factores como snail y foxd3, que especifican las
células como cresta neural, y slug que
promueve la migración de las células de la
cresta neural desde el neuroectodermo. Por
otro lado, el destino de la capa germinal
ectodérmica depende de las concentraciones
de bmp.

Derivados de la capa germinal mesodérmica

células del mesodermo forman a ambos lados de la línea media una lámina delgada
de tejido laxo. para el día 17 las células cercanas a la línea media proliferan y dan
origen a una placa engrosada de tejido, mesodermo paraxial posteriormente a los
lados, la capa mesodérmica sigue siendo delgada y se llama placa lateral. se divide
en dos capas al aparecer y unirse las cavidades intercelulares las cuales son
mesodérmica somática/ parietal, mesodérmica esplácnica/ visceral continuándose
con el mesodermo y recubre al saco vitelino, juntas estas capas revisten la recién
formada cavidad intraembrionaria, que se continúa con la cavidad extraembrionaria
a ambos lados del embrión. A su vez el mesodermo intermedio conecta mesodermo
paraxial al de placa lateral.

Mesodermo paraxial

Al inicio de la tercera semana se organiza en segmentos llamados somitómeros,

que primero aparecen en la región cefálica. cada somitómero consta de células
mesodérmicas dispuestas en verticilos concéntricos alrededor del centro de la
unidad. en la región cefálica, los somitómeros se convierten en neurómeros en
asociación con la segmentación de la placa neural y contribuyendo a la mesénquima
en la cabeza. desde la región occipital en
sentido caudal, los somitómeros
continúan organizándose hasta
convertirse en somitas. Posteriormente el
primer par de somitas aparece en la
región occipital del embrión hacia el día
20. otros aparecen en una secuencia
craneocaudal ritmo aproximado de 3
pares diarios, hasta que hay de 42 a 44
pares al final de la quinta semana.

Regulación molecular en la formación de somitas

La formación de somitas segmentados a partir del mesodermo presomita

segmentado (paraxial) depende de un RELOJ DE SEGMENTACIÓN establecido
por la expresión de varios genes. Incluyen miembros de las vías de señalización
Notch y de WNT.

La proteína Notch se acumula en mesodermo presomita destinado a constituir la

siguiente somita para luego disminuir al irse estableciendo la somita. Los límites de
las somitas están regulados por el ácido retinoico (AR) y una combinación de las
proteínas FGF8 Y WNT3a.

• El AR se da a concentraciones elevadas en la región craneal y reduce la

concentración en la región caudal.
• La combinación de FGF8 y WNT3a se da a concentraciones más altas en la
región caudal y más bajas en la región craneal.
• Estos gradientes controlan el reloj de expresión y la actividad en la vía Notch.

Diferenciación de las somitas

Cuando las somitas se forman en el mesodermo presomita, lo hacen como

somitómeros de células mesodérmicas, luego estas células pasan por un proceso
de epitelización y se disponen en forma de donas alrededor de una luz pequeña.

Al inicio de la cuarta semana, células en las paredes ventral y medial de la somita

pierden sus características epiteliales se tornan mesenquimatosas y cambian de
posición para rodear el tubo neural y la notocorda.
estas células forman el esclerotoma que se diferencia en vértebras y costillas.

Células de los márgenes dorsomedial y ventrolateral en la región superior de la

somita: forman los precursores de los miocitos y las situadas entre ambos grupos
forman dermatoma. A su vez células provenientes de grupos precursores de
músculos: se vuelven mesenquimatosas y migran debajo del dermatoma para crear
el dermomiotoma posteriormente células procedentes del margen ventrolateral:
migran a la capa parietal del mesodermo de la placa lateral y producen la mayor
parte de la musculatura de la pared corporal y la mayoría de los m’s de las
extremidades después las células en el dermatoma: terminan produciendo la
dermis, m’s de la espalda, pared corporal y m’s de extremidades.

Miotomas y dermatomas conservan la innervación de su segmento de origen, por

eso, c/ somita forma su propio:
• Esclerotoma--cartílago del tendón y componente óseo.
• Miotoma--componente muscular.
• Dermatoma--dermis de la espalda. los miotomas y dermatomas poseen,
además, supropio componente nervioso segmentario.

Regulación molecular de la diferenciación de las somitas

Las señales de la diferenciación de las

somitas surgen en notocorda, tubo
neural, epidermis y mesodermo de la
placa lateral, luego los productos de la
proteína secretada en los genes nogina
y SHH procedentes de la notocorda y
de la placa basal del tubo neural
inducen la porción ventromedial de la
somita para que se convierta en
esclerotoma. Inducidas, las células del
esclerotoma expresan el factor de
transcripción PAX1, que inicia la
cascada de los genes que forman las
vértebras. La expresión de PAX3,
regulada por las proteínas WNT
provenientes del tubo neural
dorsal, marca la región de
dermomiotoma de la somita.

Las proteínas WNT también actúan sobre la

porción dorsomedial de la somita, y hace que
empiece la expresión del gen específico del
músculo MYF5 y que produzca los precursores
de la musculatura primaxial.
La interacción entre la proteína inhibidora
BMP4, originada en el mesodermo de la placa
lateral y que activa los productos de WNT de la
epidermis, dirigen la porción dorsolateral del
somita para que exprese otro gen específico del
músculo, MYOD, y forme los precursores de la
musculatura primaxial y abaxial, posteriormente
para formar la dermis, la porción media del epitelio dorsal del somita es dirigida por
la neurotrofna 3 (NT-3), secretada en la región dorsal del tubo neural.

Mesodermo intermedio

conecta temporalmente el mesodermo paraxial a la placa lateral, se diferencia en

las estructuras urogenitales, genera:
• Regiones cervical y torácica superior: grupos de células segmentarias
(futuros nefrotomas).
• Región caudal: masa no segmentada de tejido, cordón nefrógeno.
del mesodermo intermedio se originan las unidades excretoras del sistema urinario
y las gónadas.

Mesodermo de la placa lateral

se divide en 2 capas:

• Parietal/ somática esta reviste la cavidad intraembrionaria.

• Visceral/ esplácnica esta rodea los órganos.

El mesodermo de la placa parietal, junto con el ectodermo suprayacente, crea los

pliegues de la pared lateral del cuerpo. estos pliegues junto con los de la cabeza
(cefálicos) y los de la cola (caudales)
cierran la pared ventral del cuerpo (6.13a).

La capa parietal del mesodermo de la placa lateral da origen a la dermis en la pared

corporal y en las extremidades, a los huesos, tc y esternón.

Células precursoras del esclerotoma y de la musculatura migran al interior de la

capa parietal del mesodermo de la placa lateral para constituir los cartílagos
costales, m’s de las extremidades y m’s de la pared corporal.

La capa visceral del mesodermo de la placa lateral junto con el endodermo

embrionario produce la pared del tubo intestinal.
Células mesodérmicas de la capa parietal que rodean la cavidad extraembrionaria
producen membranas mesoteliales/ serosas que recubren las cavidades
peritoneales, pleural y pericárdicas, segregando líquido seroso.

Sangre y vasos sanguíneos

Hematocitos y los vasos sanguíneos se originan en el mesodermo. los vasos

sanguíneos se forman por dos mecanismos:
• Vasculogénesis -- provienen de los islotes sanguíneos.
• Angiogénesis -- se forman de los vasos ya existentes.

Los primeros islotes aparecen en el

mesodermo rodeando la pared del saco
vitelino en la 3ª semana, después en el
mesodermo de la placa lateral y otras
regiones (6.15). proceden de las células
mesodérmicas cuya
inducción produce hemangioblastos,
precursor común en la formación de
hematocitos y de vasos sanguíneos.

Los primeros hematocitos se originan en los

islotes sanguíneos en la pared del saco
vitelino, esta población es transitoria.

Células madre hematopoyéticas: derivan del

mesodermo que rodea a la aorta en un lugar
cercano al riñón meso néfrico en
desarrollo, llamado región aorta-
gónada-mesonefro (agm). estas células
colonizan el hígado, que se convierte en
el principal órgano hematopoyético del
embrión/feto +/- a partir del 2do – 7mo
mes.

Tejido hematopoyético definitivo: es la

médula ósea, durante el 7mo mes, las
células madre del hígado la colonizan.
Regulación molecular en la formación de los vasos sanguíneos

Factor fgf2: induce el desarrollo de los islotes sanguíneos a partir de las células
competentes del mesodermo que constituyen hemangioblastos. son estimulados
para formar hematocitos y vasos sanguíneos mediante
el factor de crecimiento vascular endotelial (vegf) secretado por células
mesodérmicas alrededor.

En la señal para expresar vegf puede estar involucrado hoxb5, que regula a flk1.
océlulas madre hematopoyéticas producidas por hemangioblastos en el centro de
los islotes de sangre, son precursoras de todos los hematocitos
angioblastos producidos por hemangioblastos periféricos son precursores de los
vasos sanguíneos.

Los angioblastos proliferan y con el tiempo se los induce para que generen células
endoteliales mediante el vegf secretado por las células mesodérmicas circundantes.
ese mismo factor controla la coalescencia de las células
endoteliales en los primeros vasos sanguíneos.

Tras haberse establecido un lecho vascular primario mediante vasculogénesis, que

incluye la aorta dorsal y venas cardinales, se agrega más vasculatura por
angiogénesis, mediado por el vegf, que estimula la proliferación de
células epiteliales en puntos donde aparecerán nuevos vasos.

La maduración y el modelado de la vasculatura son regulados por factor de

crecimiento derivado de las plaquetas (pdgf) y el factor de transformación del
crecimiento β (tgf-β).

Arterias, venas y el sistema linfático se especifican poco después de la inducción

de angioblastos.ssh, secretado por la notocorda, hace que la mesénquima exprese
el factor vegf. su expresión induce la vía notch
(vía receptora transmembrana) que determina el desarrollo de las arterias
expresando ephrinb2 (efrinas = ligandos que se unen a los receptores eph en una
vía con señalización por la cinasa de tirosina).

EPHRINB2 suprime el destino venoso de las células.

La vía de señalización notch también regula la expresión de ephb4, un gen

específico de las venas. prox1 contiene un homeodominio y es el gen más
importante en la diferenciación de vasos linfáticos.
Derivados de la capa germinal endodérmica

Tubo gastrointestinal: principal

sistema de órganos derivado del
endodermo cubre la superficie
ventral del embrión formando el
techo del saco vitelino.

El disco embrionario empieza a

sobresalir en la cavidad amniótica.
el alargamiento del tubo neural
hace que el embrión se pliegue
hacia la posición fetal, las regiones
cefálica y caudal se desplazan
ventralmente.

Al mismo tiempo, dos pliegues de

la pared lateral del cuerpo se
forman y se mueven en esa
dirección para cerrar la pared ventral del cuerpo.

Cuando la cabeza y la cola junto con dos pliegues laterales adoptan una dirección
ventral, empujan el amnios con ellas el embrión está dentro de la cavidad amniótica.

La pared ventral del cuerpo se cierra por completo, a excepción de la región

umbilical, permanecen adheridos el pedículo de fijación y del saco vitelino.

Puede haber defectos de la pared ventral si no se cierran los pliegues laterales del
cuerpo.

A raíz del crecimiento cefalocaudal y del cierre de los pliegues de la pared lateral
del cuerpo, una porción endodérmica se incorpora al cuerpo del embrión para
constituir el tubo intestinal que se divide en tres regiones:
• Intestino anterior
• Intestino medio
• Intestino posterior

El intestino medio se comunica con el saco vitelino mediante un pedículo conducto

vitelino, ancho al inicio pero que se estrecha y alarga.

En el extremo cefálico, el intestino anterior está delimitado por una membrana

ectoendodérmica, la membrana bucofaríngea. esta separa estomodeo (cavidad
bucal primitiva derivada del ectodermo) de la faringe, una parte del intestino primitivo
originada en el endodermo.
odurante la 4ª semana se rompe y se comunican cavidad bucal e intestino primitivo.
 el intestino posterior
termina en una membrana
ectoendodérmica, la
membrana cloacal (6.17 c).
esta separa la parte
superior del conducto anal
(endodermo) y la parte
inferior llamada proctodeo,
formado con una
invaginación recubierta de endodermo.
ola membrana se rompe en la 7ª semana para crear el orificio del ano.

Otro resultado importante del

crecimiento cefalocaudal y del
plegamiento lateral es la
incorporación parcial del
alantoides al cuerpo del embrión,
donde forma la cloaca. la porción
distal del alantoides permanece
en el pedículo de fijación.
En la 5ª semana el saco vitelino,
alantoides y vasos umbilicales
quedan restringidos a la región
umbilical.

Saco vitelino -- órgano nutritivo que en fases iniciales del desarrollo aporta algunos
de los primeros vasos sanguíneos. alberga las células germinales en la pared
posterior, que migrarán a las gónadas para formar óvulos y espermatozoides.
El endodermo produce el epitelio del intestino primitivo y porciones
intraembrionarias del alantoides y conducto vitelino:
- Epitelio del aparato respiratorio
- Parénquima de las glándulas tiroidea y paratiroidea, hígado y páncreas.
- Estroma reticular de las amígdalas y del timo.
- Epitelio de vejiga y uretra.
- Epitelio de cavidad timpánica y conducto auditivo.

Modelación del eje ap: regulación por genes de la homeosecuencia

Homeodominio -- secuencia de unión con el adn, homeosecuencia. codifican los

factores de transcripción que activan cascadas de los genes reguladores de
fenómenos, como la segmentación y la formación del eje.

Un grupo importante que especifica el eje craneocaudal es el complejo de genes

homeóticos hom-c en Drosophila. Contienen las clases antenapedia y bithorax de
genes homeóticos, organizados en un solo cromosoma como unidad funcional.
 • Los genes que determinan más
estructuras craneales se encuentran en
el extremo 3’ del adn y se expresan
primero
• Los que controlan el desarrollo
posterior se localizan en el extremo 5’
(6.20).
• Estos genes se conservan en el ser
humano en cuatro copias hoxa, hoxb,
hoxc y hoxd.

Los de un mismo número, pero pertenecientes

a otros grupos forman un grupo parálogo como
hoxa4, hoxb4, hoxc4 y hoxd4. existe la
hipótesis de que participan en la modelación
craneocaudal de
los derivados de las capas germinales, se
basa en 2 cosas:

• patrón de expresión de estos genes.

• La evidencia obtenida de experimentos con genes inactivados (knockout)
en los cuales se crean ratas que carecen de uno o varios de los genes.

Aspecto externo durante el segundo mes

Al final de la 4ª semana, el
embrión tiene +/- 28
somitas, las principales
características externas
son los somitas y los arcos
faríngeos (6.21).

Por la dificultad de contarlos

durante el 2° mes, la edad
se indica como longitud
cefalocaudal (lcc) y se expresa en mm desde el vértice del cráneo al punto medio
entre ápices de las nalgas.

El aspecto externo del embrión ya cambió. aumentó el tamaño de la cabeza,

aparecieron las extremidades, cara, orejas, nariz y ojos.

Al inicio de la 5ª semana aparecen las yemas en forma de paleta de las

extremidades superiores e inferiores (6.22):
• Superiores: se localizan en posición dorsal con la protuberancia pericárdica
entre el 4to somita cervical y el 1er somita torácico, esto explica su
innervación por plexo braquial.
 • Inferiores: aparecen después en posición
caudal con el punto de anclaje del cordón
umbilical, a la altura de los somitas
sacros superiores y lumbares.

En la parte distal de las yemas, aparecen 4

surcos radiales que separan 5 áreas más
gruesas, presagiando la formación de los
dedos. radios: surcos que primero aparecen en
la región de la mano y poco después en los pies.
mientras se forman los dedos una segunda
constricción divide la parte proximal de las
yemas
en 2 segmentos, lo que permite reconocer las 3
partes típicas de las extremidades adultas.