Mutaciones

Al final la Sesión, el estudiante reconoce los fenómenos

moleculares que producen las mutaciones y los
mecanismos de reparación que disminuyen su incidencia.
 REFLEXIÓN DESDE LA EXPERIENCIA

Para empezar la clase:

A medida que pasa el tiempo, el cuerpo de una persona

comienza a sufrir cambios como la pérdida gradual de diversas
funciones y, por ejemplo en la piel, la aparición de manchas y
cambios como sequedad y mayor numero de grietas (arrugas).
Una de las teorías más aceptadas respecto a la causa del
envejecimiento es la de la acumulación con el tiempo de un
mayor daño oxidativo generado por radicales libres.
¿Qué relación tienen los radicales libres con la generación de
mutaciones?
Definición

• La definición de mutación oscila desde el cambio de un

solo nucleótido a alteraciones de un cromosoma entero
• Cambios en la secuencia de ADN codificante o en
regiones reguladoras.
• Variaciones genéticas
POLIMORFISMO GENÉTICO
• Variaciones genéticas encontradas en poblaciones
humanas (u de otros organismos).
• Considerar una variante genética como un polimorfismo
o no depende por completo de si su frecuencia en una
población supera el 1% de los alelos en dicha población,
no depende del tipo de mutación que la ha provocado, de
la longitud del segmento de genoma implicado o de si
tiene un efecto demostrable en el individuo.
Tipos de mutación

1.
• Mutaciones somáticas
Células • Mutaciones germinales
afectadas

2. La • Génicas (puntuales)
extensión del
• Cromosómicas (estructurales)
material
• Genómicas (numéricas)
genético

• Mutaciones naturales
3. (espontáneas)
Causas • Mutaciones inducidas
(artificiales)
Tipos de mutación Según las células afectadas
a). Somáticas: producidas por mitosis en la formación de células somáticas.
No heredables.

b). Germinales: producidas por meiosis en la formación de gametos.

Heredables.
Tipos de mutación Según la extensión del material genético

A). Génicas B). Cromosómicas C). Genómicas

Puntuales Estructurales Numéricas

Cambios en la Aumento o
Cambios en la
disposición de disminucion del
secuencia de
los genes en número de
un gen
un cromosoma cromosomas
Tipos de mutación Según la extensión del material genético
A). GÉNICAS: Sustitución de un par de bases
Purina x purina
Transiciones
Pirimidina x pirimidina
Origina un codón
Purina x pirimidina o No hay alteración
Transversiones de termino o STOP
viceversa de la secuencia
(UGA, UAG, UAA)
de aminoácidos

Hay cambio del

aminoácido por
otro diferente
Tipos de mutación Según la extensión del material genético
A). GÉNICAS: Deleción o Inserción de un par de bases
• Los tripletes se alteran Mensaje no es correcto.
Si la Deleción de pares de bases no es
• Puede generar ganancia o pérdida de un aminoácido. múltiplo de 3  Nocivas
• Se generan cambios en el marco de lectura (frameshift)

Deleción Inserción
Tipos de mutación Según la extensión del material genético
A). GÉNICAS: Mutación por repetición de tripletes
TRD: tándem repeat disorders
RAN translation: non AUG
translation
This table is not an exhaustive summary
of tandem repeat disorders affecting the
nervous system but includes the major
Mendelian disorders known to be caused
by tandem repeat expansions. ALS,
amyotrophic lateral sclerosis; DM,
myotonic dystrophy; DRPLA,
dentatorubral-pallidoluysian atrophy;
FTD, frontotemporal dementia; FXS,
fragile X syndrome; FXTAS, fragile X
tremor-ataxia syndrome; HD, Huntington
disease; HDL2, Huntington disease-like
2; RAN, repeat-associated non-ATG;
SBMA, spinobulbar muscular atrophy;
SCA, spinocerebellar ataxia; TRDs,
tandem repeat disorders. aATXN2 and
ATXN2-AS and ATXN8OS and ATXN8
are the genes associated with SCA2 and
SCA8, respectively, that are
bidirectionally transcribed from opposite
strands of DNA. bindicates translation off
the antisense strand. ? indicates possible
RAN translation.
Síndrome del
X frágil
Tipos de mutación Según la extensión del material genético
B). CROMOSÓMICAS
Alteración de la estructura de los cromosomas que pueden ser equilibradas (no generan enfermedades) o
desequilibradas (generan enfermedades)
Tipos de mutación Según la extensión del material genético
C). GENÓMICAS

Alteraciones en el numero Monoploidia

de los cromosomas. (n)
Pueden ser:
Diploidia
• Euploidias: modificación Euploidia
(2n)
del numero de juegos Poliploidia
cromosómicos
(variación en el numero (3n, 4n, etc)
Mutaciones
haploide) genómicas Monosomia
• Aneuploidias : (2n-1)
Hipoploidia
modificación en el Nulisomia
numero total de (2n-2)
cromosomas por Aneuploidia
Trisomia
adición o perdida de uno (2n+1)
o mas cromosomas. Hiperploidia
Tetrasomia
(2n+2)
Tipos de mutación Según la extensión del material genético
C). GENÓMICAS

La no disyunción meiótica
como causa principal de
las mutaciones genómicas
de ANEUPLOIDIA

FECUNDACION
Tipos de mutación Según las causas
A). NATURALES O ESPONTÁNEAS
Ocurren durante la replicación del ADN, por errores en la reparación del ADN.

Devon-rex Tasa de
Nombre del cuadro clínico Herencia Locus Proteína
mutación
Receptor 3 del factor de
Acondroplasia AD FGFR3 crecimiento de 1,4 x 10-3
fibroblastos
Aniridia (ausencia del iris) AD AN2 Pax6 2,9 – 5 x 10-5
Distrofia Muscular de
Lig. X Rec. DMD Distrofina 3,5 – 10,5 x 10-5
Duchenne
Hemofilia A Lig. X Rec. F8 Factor VIII 3,2 – 5,7 x 10-4
El gato duende, nace de una Hemofilia B Lig. X Rec. F9 Factor IX 2 - 3 x 10-4
mutación espontánea en 1969 Neurofibromatosis tipo I AD NF1 Neurofibromina 4 - 10 x 10-3
en Devonshire – Inglaterra. Poliquistosis renal tipo I AD PKD1 Policistina 4,5 – 12 x 10-5
Luego se consiguió mantener la
Retinoblastoma AD RB Rb 5 – 12 x 10-4
raza mediante la reproducción
selectiva
Tipos de mutación Según las causas
A). NATURALES O ESPONTÁNEAS
• Durante la gametogénesis el riesgo de mutagénesis es mas probable en
diferentes etapas (afectada por la edad)
• En células somáticas, la mutagénesis se genera en la replicación y
reparación de estos cambios generando cáncer o envejecimiento prematuro
celular
Tipos de mutación Según las causas
A). NATURALES O ESPONTÁNEAS Mecanismo de mutación espontánea
1. TAUTOMERIA

Las bases nitrogenadas tienen formas

alternativas  isómeros estructurales (un
protón se desplaza).
Formas ceto-enol de guanina y timina
Formas amino-imino de citosina y adenina

CAMBIOS EN EL EMPAREJAMIENTO DE LAS

BN debido al reemplazo por BN alternativas.
Ocurre durante la replicación del ADN.
Ej. T’ = G, C’ = A

Causas: Despurinacion y desaminacion.

DESPURINACIÓN
Perdida de bases nitrogenadas
(purinas: G, A)
Ruptura enlace glucosidico creando
espacio vacio: sitio apurinico (sitio AP)
Si no hay reparación, la polimerasa
introducirá un nucleótido al azar.

DESAMINACION
Conversion de grupo amino a grupo
ceto de la C o A.
Citosina  Uracilo
Adenina  hipoxantina
Se genera cambio de especificidad de
emparejamiento

G-C  A- U  A-T

A-T  hA – C  G-C
DESAMINACION DE LA CITOSINA Y ADENINA
 Primera
replicación
LOS CAMBIOS TAUTOMÉRICOS
CAUSAN LAS MUTACIONES DE
TRANSICION DE A-T HACIA G-C

ERRORES DE LA REPLICACION NO
REPARADOS

Segunda
replicación
 Tipos de mutación Según las causas
A). NATURALES O ESPONTÁNEAS Mecanismo de mutación espontánea
B) ERRORES EN LA
REPLICACIÓN DE LA ADN
POLIMERASA

Dirección
de
síntesis

Retroceso y corte
de nucleótidos
Tipos de mutación Según las causas
A). INDUCIDAS O ARTIFICIALES
Mutaciones provocadas por radiaciones o agentes mutagénicos (químicos).

Daño por especies

Deaminacion de bases Exposición a radiación
reactivas de oxigeno

• Cambios en el • Exposición del ADN a • Radiación UV produce

emparejamiento de BN especies reactivas del dímeros de Timina (T-T)
• Agentes causantes: oxigeno • Rayos ionizante: rayos X
• calor 37° C • Superoxido, peróxido de genera daños en los
• ácido nitroso (HNO2). hidrogeno, radicales cromosomas (X)
hidroxilos, etc.
• Adición de químicos
similares a BN como la
hidroxilamina (citosina)
y bisulfito (citosina)
DESAMINACION DE
LA CITOSINA

RADIACION UV
GENERA DIMEROS
DE TIMINA

INCREMENTO EN LA DOSIS
DE RAYOS X AUMENTA LAS
ESPECIE REACTIVA MUTACIONES LIGADAS AL
ELIMINA ADENINA CROMOSOMA X
Tipos de mutación Según las causas
REPARACIÓN DE MUTACIONES ESPONTANEAS E INDUCIDAS

1. Reconocimiento del error

2. Corte de la cadena de ADN

3. Reemplazo correcto

4. Cierre de la cadena
Tipos de mutación Según las causas
REPARACIÓN DE MUTACIONES ESPONTANEAS E INDUCIDAS
1. REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASES
(BER: base excision repair) RECONOCIMIENTO
DEL ERROR

• Reparación de mutaciones de un solo

nucleótido generadas por estrés RUPTURA DE ENLACE GLUCOSIDICO
oxidativo, depurinacion/desaminacion
• En la reparación BER participan las
enzimas: DN glucosilasa, la AP
FORMACION SITIO AP
endonucleasa, la ADN polimerasa y la
ADN ligasa.
• El uracilo se reconoce como una base
no complementaria, se escinde y se CORRECCION
reemplaza con la base citosina SECUENCIA

correcta complementaria.
Tipos de mutación Según las causas
REPARACIÓN DE MUTACIONES ESPONTANEAS E INDUCIDAS
2. REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE
NUCLEÓTIDOS (NER: nucleotide excision repair) DAÑO AL ADN POR
RADIACION UV

• Reparación de regiones de mayor tamaño en el ADN,

donde la configuración de la doble hélice se ve alterada UVR-A SE UNE A LOS
generadas por radiación uv, mutagénicos, quimioterapia DIMEROS DE TIMINA

• Ej. Reparación de dímero de Timina generado por

radiación UV. UVR-B SE UNE A UVR-A,
LIBERA A UVR-A LUEGO SE
Enzima escinucleasa ABC (uvr ABC) UNE UVR-C Y CORTAN
CADENA

• Unidad A ATPasa, se une a la región dañada

• Unidad BC endonucleasa, corte en zona aledaña a la
ADN POL LLENA ESPACIOS
región dañada, libera fragmento alterado de 24-29 nt. (AP)
LIGASA SELLA ENLACES P.
• Relleno del sitio AP por la ADN pol y unión por la ADN
ligasa.
 Xeroderma Pigmentosum (XP): NER en humanos

• Intervienen seis proteínas, algunas con multiples subunidades

• Proteinas: XPA, RPA, XPC, TFIIH, XPG, ERCC1-XPF
• XPC reconoce error, TFIIH es helicasa, XPG corta en 3’ y XPF
corta en 5’.
• XPC es la proteina con menos participación en el proceso de
NER, No es indispensable en el proceso de reparación
Enfermedades en humanos
por perdida de los
mecanismos de reparación
o de sus componentes
Tipos de mutación Según las causas
REPARACIÓN DE MUTACIONES ESPONTANEAS E INDUCIDAS
3. REPARACIÓN POR APAREAMIENTO ERÓNEO (Mismatch repair)

• Este sistema reconoce y remueve errores originados en la replicación: bases mal complementadas
y loops creados por inserción/deleciones.
• Reduce los errores de replicación de 10-7 a 10-10 pb / replicación.
• Rastrea ADN recién replicado, identifica la complementariedad errónea y remueve la base errónea
en la nueva cadena.
Enzimas
E.coli Humanos
• MutS: reconoce el mismatch hMSH2
• MutL: se une a MutS y activa a MutL hMLH1
• MutH: corta cadena demetilada en adenina (CATG) hMSH1
• Exonucleasa y helicasa: termina corte de cadena a eliminar
• ADN pol III o I and ligasas  ADN pol delta y epsilon
 Adenina (marrón) en
GATC metilada

Adenina en cadena hija

Mismatch en cadena hija
no esta metilada
• Mutaciones en MSH2 y MLH1 estas asociadas
al cáncer colorectal sin poliposis hereditario
MutS reconoce
el mismatch y
(HNPCC
se une a MutL • Se puede observar en las células tumorales
una inestabilidad de microsatélites (MSI)
MutL reconoce A-
CH2, activa MutH la
cual hace un corte
en 5’ de GATC
Exonucleasa
degrada cadena
hija hasta sitio
de mismatch

ADN pol llena los

espacios vacios,
ADN ligasa cierra
los sitios abiertos

DAM Metilasa realiza

metilación de
Adeninas en cadena
hija reparada
APLIQUEMOS LO APRENDIDO

Consigna:
Responda el Foro a partir de lo mostrado en
el siguiente video:
https://www.youtube.com/watch?v=b
7nqLVKQLKA

Tiempo estimado: 2 días.

INTEGRAMOS LO APRENDIDO

• ¿Qué aprendimos hoy?

• Las mutaciones son fenómenos que se pueden originar

por diferentes causas. Si se conocen sus mecanismos,

en algunos casos nos permitirían tomar acciones que

prevengan su desarrollo.
ACTIVIDAD ASINCRÓNICA
Actividad didáctica:
-Investiga el tema presentado en el Foro y redacta
la respuesta en el Aula Virtual.

Cuestionario 9:
-Leer el articulo “Cáncer colorrectal hereditario no
asociado a poliposis o síndrome de Lynch” y
realizar un mapa mental
-Esta actividad se realizará de manera individual.

Duración:
a) Foro: 2 días
b) Mapa mental: 1 semana
Referencias
bibliográficas
Solari, A. Genética humana: fundamentos y aplicaciones en Medicina. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1999.
(Código UCSUR 576.5/S66).

Solari, A. Genética humana: fundamentos y aplicaciones en Medicina. Buenos Aires: Ed. Médica Panamericana; 1999.
(Código UCSUR 576.5/S66).

http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim
MUCHAS GRACIAS

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