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Coagulopatía inducida por sepsis: una actualización de la fisiopatología,

los biomarcadores y las pautas actuales
Andreas G. Tsantes1,2,*,†, Stavroula Parastatidou3,† , Emmanuel A. Tsantes1, Elli Bonova4,
Konstantina A. Tsante1, Petros G. Mantzios1 , Aristeidis G. Vaiopoulos1, Stavros Tsalas1,
Aikaterini Konstantinidi5 , Dimitra Houhoula1, Nicoletta Iacovidou6, Daniele Piovani4,7 ,
Georgios K. Nikolopoulos8 y Rozeta Sokou5,6

1 Laboratorio de Hematología y Unidad de Banco de Sangre, Hospital “Attiko”, Escuela de

Medicina, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, 12462 Atenas, Grecia
2 Departamento de Microbiología, Hospital Oncológico “Saint Savvas”, 11522 Atenas, Grecia
3 Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, 3er Departamento de Pediatría, Hospital “Attiko”, 12462 Atenas, Grecia
4 Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad Humanitas, Pieve Emanuele, 20090 Milán, Italia Unidad de
5 Cuidados Intensivos Neonatales, Hospital General “Agios Panteleimon” de Nikea, 18454 El Pireo , Departamento
6 Neonatal de Grecia, Universidad Nacional y Kapodistriana de Atenas, Hospital Aretaeio,
11528 Atenas, Grecia
7 IRCCS Humanitas Research Hospital, 20089 Rozzano, Italia Facultad
8 de Medicina, Universidad de Chipre, Nicosia 2029, Chipre
* Correspondencia: andreas.tsa ntes@yahoo.com † Estos
autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

Citación:Tsantes, AG; Parastatidou,
S.; Tsantes, EA; Bonova, E.; Tsante,
KA; Mantzios, PG; Vaiopoulos,
AG; Tsalas, S.; Konstantinidi, A.;
Houhoula, D.; et al. Coagulopatía
inducida por sepsis: una actualización
sobre fisiopatología, biomarcadores y
Abstracto:Se produce una conversación cruzada significativa entre la inflamación y la coagulación. Por lo tanto, la coagulopatía
es común en la sepsis, lo que potencialmente agrava el pronóstico. Inicialmente, los pacientes sépticos tienden a exhibir un
estado protrombótico a través de la activación de la vía extrínseca, la amplificación de la coagulación inducida por citoquinas, la
supresión de las vías anticoagulantes y el deterioro de la fibrinólisis. En las etapas tardías de la sepsis, con el establecimiento de
la coagulación intravascular diseminada (CID), sobreviene la hipocoagulabilidad. Los hallazgos de laboratorio tradicionales de la
sepsis, incluida la trombocitopenia, el aumento del tiempo de protrombina (PT) y los productos de degradación de fibrina (FDP), y
la disminución del fibrinógeno, solo se presentan tarde en el curso de la sepsis. Una definición recientemente introducida de
coagulopatía inducida por sepsis (SIC) tiene como objetivo identificar a los pacientes en una etapa más temprana cuando los
cambios en el estado de la coagulación aún son reversibles. Los ensayos no convencionales, como la medición de proteínas
anticoagulantes y los niveles de material nuclear, y los estudios viscoelásticos, han mostrado una sensibilidad y especificidad
prometedoras en la detección de pacientes con riesgo de CID, lo que permite intervenciones terapéuticas oportunas. Esta
revisión describe los conocimientos actuales sobre los mecanismos fisiopatológicos y las opciones de diagnóstico de SIC.

pautas actuales.Vida2023,13, 350.

https://doi.org/10.3390/life13020350
Palabras clave:septicemia; coagulación; coagulación intravascular diseminada; coagulopatía inducida por sepsis;
Editores académicos: Stefanos
evaluación de laboratorio; pautas
Roumeliotis y Giuseppe Minervini

Recibido: 14 de diciembre de 2022

Revisado: 16 de enero de 2023

Aceptado: 20 de enero de 2023 1. Introducción

Publicado: 28 de enero de 2023
La definición tradicional de sepsis es un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducido por
una infección. En 2016, esta definición fue actualizada por las Definiciones del Tercer Consenso
Internacional para Sepsis y Choque Séptico a “una disfunción orgánica potencialmente mortal causada

Derechos de autor:© 2023 por los autores.

por una respuesta disfuncional del huésped a la infección” [1]. El concepto actual destaca el riesgo de
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza.
morbilidad y mortalidad graves debido a la respuesta desregulada del huésped más que a la infección en
Este artículo es de acceso abierto y setilde sí. La disfunción orgánica se define como un aumento en la puntuación de la evaluación secuencial de
distribuye bajo los términos y y insuficiencia orgánica (SOFA) en al menos 2 puntos. Nuestra comprensión de los mecanismos y la
condiciones de la licencia Creative montess fisiopatología de la sepsis ha mejorado mucho en los últimos años, mientras que actualmente se están
Com Attribution (CC BY) (http s:// desarrollando herramientas de diagnóstico más eficientes y contemporáneas (Figura1). Sin embargo, la
creativecommons.org/licenses/b tu/ patobiología de la sepsis no se ha dilucidado por completo y no existe una prueba diagnóstica estándar
4.0/). de oro. La sepsis es un síndrome clínico complejo con una prevalencia de aproximadamente

Vida2023,13, 350. https://doi . org/10.3390/vida13020350 https://www.mdpi.com/journal/life

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2,5 por cada 1000 habitantes en el mundo occidental, y un aumento anual del 8,7% en los últimos 20 años, en
parte debido al envejecimiento de la población [2]. Anualmente se diagnostican diecinueve millones de casos de
sepsis, con casi 5 millones de muertes, lo que la convierte en una de las principales causas de mortalidad.

Figura 1.Los principales mecanismos patogénicos implicados en la sepsis. Después de la invasión de patógenos, las
células inmunitarias innatas reconocen antígenos a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Las
células inmunitarias innatas activadas liberan citoquinas y mediadores inflamatorios para activar los linfocitos y la
cascada de la coagulación, lo que da como resultado coagulopatía inducida por sepsis y coagulopatía intravascular
diseminada. Además, los patrones moleculares asociados al daño (DAMP) activan el complemento, lo que también da
como resultado la activación de la cascada de la coagulación.

La infección y la sepsis, en particular, inducen múltiples y complejos trastornos en muchos

sistemas, incluida la cascada de la coagulación. La gran mayoría de los pacientes sépticos presentan
anomalías hemostáticas, que van desde coagulopatía subclínica hasta coagulación intravascular
diseminada (CID) fulminante.4]. Durante las etapas iniciales de la infección, la coagulación funciona como
un mecanismo de defensa natural, intentando confinar al patógeno responsable y evitar su propagación
a la circulación sistemática. Sin embargo, en infecciones avanzadas y graves, como en la sepsis, la
producción masiva de citocinas inflamatorias y su liberación a la circulación conducen a una activación
excesiva del proceso de coagulación, deterioro de la fibrinólisis y supresión de los mecanismos
anticoagulantes.5]. El equilibrio hemostático se altera significativamente en la sepsis. El proceso de
coagulación se activa, mientras que los mecanismos anticoagulantes, incluidos la fibrinólisis y los
factores anticoagulantes, se suprimen (Figura2). En consecuencia, los pacientes sépticos son propensos a
un estado protrombótico a través de 4 mecanismos principales: activación de la vía extrínseca,
amplificación de la coagulación inducida por citoquinas, supresión de las vías anticoagulantes y deterioro
de la fibrinólisis.6]. Evaluación de laboratorio del trastorno hemostático
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sepsis se basa en pruebas convencionales, incluido el recuento absoluto de plaquetas, el tiempo de

protrombina (PT), el índice internacional normalizado (INR), los productos de degradación de fibrina
(FDP), como los dímeros D y los niveles de fibrinógeno, y ensayos no convencionales, incluida la medición
de proteínas anticoagulantes y niveles de material nuclear, y estudios viscoelásticos [2].

Figura 2.El trastorno del equilibrio hemostático en la sepsis incluye la hiperactivación del proceso de
coagulación y la supresión de los mecanismos anticoagulantes, como la fibrinólisis y la liberación de
factores anticoagulantes.

Esta revisión describe los conocimientos actuales sobre los mecanismos fisiopatológicos y las opciones de
diagnóstico de la coagulopatía inducida por sepsis, centrándose en los posibles biomarcadores de interés y las
directrices existentes relevantes. Este estudio tiene como objetivo revisar la literatura actual con respecto a las
siguientes preguntas clave: (1) ¿Cuáles son los principales mecanismos patogénicos involucrados en la
coagulopatía inducida por sepsis? (2) ¿Cuáles son los criterios de diagnóstico para la coagulopatía inducida por
sepsis? (3) ¿Existen avances recientes en la evaluación de laboratorio y el tratamiento de la coagulopatía
inducida por sepsis?

2. Anomalías hemostáticas en la sepsis

La vía del factor tisular es el desencadenante inicial y principal de la activación de la coagulación en
la sepsis. El factor tisular se encuentra en el endotelio vascular, y su exposición a la circulación en caso de
daño endotelial conduce a la activación de la vía de coagulación extrínseca.5]. Sin embargo, este no es el
principal mecanismo de activación en la sepsis. El factor tisular también está presente en las células
inflamatorias, principalmente los monocitos y otros macrófagos circulantes. En caso de infección, estas
células se activan a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) por patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) [7]. Los PAMP son
moléculas que circulan después de la destrucción de patógenos o pueden ser liberadas por patógenos
vivos, mientras que los DAMP son componentes celulares del huésped que se liberan cuando las células
se lisan. Los PAMP y DAMP se reconocen y se unen a PRR de superficie específicos en monocitos y
macrófagos. Tras el reconocimiento de PAMP/DAMP por parte de los PRR en la superficie de los
monocitos y macrófagos, estas células se activan y liberan citocinas y quimiocinas, que posteriormente
activan neutrófilos, plaquetas y células endoteliales. Además, los monocitos activados liberan vesículas
extracelulares que expresan factor tisular procoagulante y fosfatidilserina en sus superficies. Por lo tanto,
tejido
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el factor se libera a la circulación y se activa la vía de coagulación extrínseca. Los neutrófilos

también juegan un papel importante en la activación de la cascada de la coagulación a través de la
expresión del factor tisular y la liberación de mediadores químicos y proteínas. Otro mecanismo
importante a través del cual los neutrófilos activan la cascada de la coagulación es la liberación de
trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET son partículas que consisten en histonas, ADN
procoagulante y otros DAMP, liberados después de la invasión del patógeno para limitar la
infección. Sin embargo, estos NET son muy protrombóticos y contribuyen al estado procoagulante
de la infección.
La activación de la coagulación se mejora aún más a través de la liberación de citoquinas inflamatorias y
productos antigénicos.2]. Las endotoxinas bacterianas, que son fragmentos circulantes de la pared celular
bacteriana, son fuertes estímulos para la activación de la cascada de coagulación y el síndrome DIC,
particularmente en infecciones por Gram-negativos. Las endotoxinas se unen a los monocitos y las células
endoteliales, lo que lleva a la liberación de citocinas que inducen la coagulación y desencadenan las vías del
factor tisular.8]. Las endotoxinas, en este caso, se unen al PRR asociado a la membrana o a los receptores tipo
Toll de estas células, o si están presentes en el citosol, se unen a la caspasa 11 y son detectadas por ella.

En las primeras etapas de la sepsis, la activación de la coagulación es contrarrestada por tres vías
anticoagulantes: antitrombina, proteína C e inhibidor de la vía del factor tisular.2]. A medida que avanza
la sepsis, estos tres mecanismos se alteran, lo que da como resultado un estado de hipercoagulabilidad.
Específicamente, la antitrombina, un importante mecanismo anticoagulante que inhibe la trombina y el
factor Xa, disminuye en la sepsis debido a la reducción de la síntesis y al aumento de la degradación a
través de proteasas y elastasas de neutrófilos.6]. La activación normal de la proteína C está mediada por
el complejo trombina-trombomodulina en las células endoteliales que conduce a la inhibición de los
factores Va y VIIIa. Además, el receptor de la proteína C endotelial (EPCR) se expresa en la superficie de
las células endoteliales y mejora aún más la activación de la proteína C.9]. Sin embargo, los niveles de
proteína C se suprimen en la sepsis. Finalmente, el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) inactiva el
complejo factor tisular-factor VIIa y es producido por varias células, incluidas las células endoteliales,
pero sus niveles disminuyen en la sepsis, lo que resulta en una inactivación desregulada del complejo
factor tisular-factor VIIa.
En la sepsis, la actividad fibrinolítica depende del equilibrio entre el activador del plasminógeno
tisular (t-PA) y el inhibidor del activador del plasminógeno tisular PAI-1.10]. El T-PA facilita la fibrinólisis a
través de la degradación de la fibrina por la plasmina, mientras que el PAI-1 inhibe la fibrinólisis. En la
fase transitoria temprana de la sepsis, la fibrinólisis aumenta debido a la conversión de plasminógeno en
plasmina por el efecto potenciado del t-PA. Posteriormente, se produce un deterioro de la fibrinólisis a
medida que aumenta PAI-1, se elevan los niveles del inhibidor de fibrinólisis activable por trombina (TAFI)
y también lo son los niveles plasmáticos de productos nucleares. El deterioro de la fibrinólisis contribuye
al estado de hipercoagulabilidad observado en la sepsis.11]. Dado que la coagulación sirve como
mecanismo de defensa, los patógenos bacterianos quedan confinados en una red de fibrina en el sitio de
la infección, lo que limita la propagación a los tejidos adyacentes y la circulación sistémica. En este
contexto, el deterioro de la fibrinólisis es útil hasta cierto punto, pero al mismo tiempo tiene
consecuencias negativas.12]. Se evita que los patógenos se diseminen a otros tejidos a expensas del flujo
de oxígeno sin carga a estos tejidos, lo que conduce a la hipoxia.

3. Conversación cruzada entre inflamación y hemostasia

En la sepsis, se desarrolla una interacción bidireccional entre la inflamación y la coagulación, lo que

da como resultado un ciclo autosostenido (Figura3) [2]. Están presentes altos niveles de mediadores
proinflamatorios, la mayoría de los cuales, incluido el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la
interleucina-6 (IL-6), inducen la cascada de la coagulación. Al mismo tiempo, varios factores hemostáticos
sostienen y aumentan aún más el proceso inflamatorio. Las proteínas de coagulación interactúan con los
receptores celulares, lo que resulta en la modificación de las vías inflamatorias.5]. Esta acción reguladora
está mediada en gran medida por los receptores activados por proteasa (PAR) [13]. Los PAR son
receptores transmembrana activados principalmente por la trombina y otros factores de la coagulación
para desencadenar la liberación de citoquinas proinflamatorias.14]. Además, se producen interacciones
entre la hemostasia y el complemento, que juega un papel importante en la CID.15].
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Figura 3.Principales mecanismos implicados en la diafonía hemostasia-inflamación. Los monocitos y macrófagos

liberan mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la interleucina-6 (IL-6) para inducir
la cascada de coagulación, mientras que los receptores transmembrana en los monocitos pueden activarse por la
trombina y otros factores de coagulación. factores desencadenantes de la liberación de citocinas proinflamatorias.
Además, la antitrombina puede unirse directamente a las células inflamatorias y suprimir la expresión de los receptores
de citoquinas, mientras que la proteína C activada también regula a la baja la producción de citoquinas inducida por
endotoxinas por monocitos y macrófagos.

También existe una conversación cruzada significativa entre los factores anticoagulantes y los
mediadores inflamatorios.5]. La antitrombina se une directamente a las células inflamatorias y suprime
la expresión de los receptores de citoquinas. Además, se ha demostrado que la proteína C activada
regula a la baja la producción de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-8 inducida por endotoxinas por monocitos y
macrófagos. La inhibición de la activación de los leucocitos puede ser otro papel de la proteína C
activada.dieciséis].

4. Coagulopatía inducida por sepsis y coagulación intravascular diseminada

La DIC se caracteriza por una activación sistémica disfuncional de la cascada de la coagulación que
conduce a un exceso de complicaciones trombóticas y hemorrágicas resultantes de la formación de
fibrina intravascular, trombosis microangiopática y el consiguiente agotamiento de los factores de
coagulación y las plaquetas.5]. Los trastornos hemostáticos clínicamente evidentes ocurren en
aproximadamente el 50% al 70% de los pacientes sépticos, mientras que el 35% de estos pacientes
desarrollan CID.17]. Hace más de tres décadas, el Subcomité Científico (SSC) de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasia (ISTH) sobre CID definió la condición como “un síndrome adquirido
caracterizado por la activación intravascular de la coagulación con pérdida de localización que surge de
diferentes causas” [18]. Aunque desencadenada por diferentes trastornos subyacentes, incluida la sepsis
y causas no infecciosas como traumatismos y neoplasias malignas, la característica común de la CID es la
activación sistémica de la coagulación. Esta activación es inducida por daño endotelial y puede culminar
en hipoperfusión vascular tisular y subsiguiente falla multiorgánica.19]. La coagulopatía en pacientes
sépticos progresa desde un trastorno inicialmente compensado del sistema hemostático, denominado
CID no manifiesta, a CID manifiesta, un estado de coagulación totalmente descompensado.20].
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Los primeros criterios de diagnóstico para DIC fueron introducidos en 1983 por el Ministerio de Salud y
Bienestar de Japón. Incluyeron tanto características clínicas como variables de laboratorio como el recuento de
plaquetas, PT, FDP y fibrinógeno.21]. Posteriormente, el ISTH DIC SSC recomendó criterios para el diagnóstico
de CID manifiesta, centrándose en los parámetros de laboratorio.18]. Los dímeros D se incluyeron en los
criterios por primera vez, mientras que se redujo la importancia del recuento de plaquetas y se incrementó la
importancia de los marcadores relacionados con la fibrina. De acuerdo con los criterios ISTH DIC SSC, los niveles
elevados de FDP o dímeros D, la disminución del recuento de plaquetas, el PT prolongado y la disminución de
los niveles de fibrinógeno son consistentes con DIC manifiesta (Tabla1). También se han empleado otros
sistemas de puntuación DIC, incluidos los criterios de diagnóstico DIC de la Asociación Japonesa de Medicina
Aguda (JAAM) [22]. El recuento de plaquetas, la concentración de FDP, el PT y la respuesta inflamatoria sistémica
se encuentran entre los criterios de DIC de JAAM.

Tabla 1.Criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia para el diagnóstico de DIC y SIC.

CID manifiesta SIC

Artículo Puntaje
Rango Rango
2 <50 <100
Recuento de plaquetas (×109/L)
1 ≥50, <100 ≥100, <150
3 Fuerte incremento -
FDP/dímeros D
2 Aumento moderado -
2 ≥6 segundos (>1.4)
Tiempo de protrombina (relación PT)
1 ≥3 s, <6 s (>1.2,≤1.4)
Fibrinógeno (g/mL) 1 <100 -
2 - ≥2
Puntaje SOFA
1 - 1
Puntaje total para DIC o SIC ≥5 ≥4
Abreviaturas: CID: coagulación intravascular diseminada; SIC: coagulopatía inducida por sepsis; FDP: productos de degradación
de fibrina; SOFA—Evaluación Secuencial de Insuficiencia Orgánica.

La sepsis representa una condición donde el diagnóstico rápido y el inicio del tratamiento son de
suma importancia. La puntuación DIC ha mostrado un buen valor predictivo de mortalidad; sin embargo,
en el momento de la detección, los pacientes ya se encuentran en una etapa avanzada e irreversible de
coagulopatía, más allá del marco de tiempo óptimo para la intervención terapéutica [23]. La identificación
temprana de pacientes con coagulopatía asociada a sepsis antes de progresar a esta fase de alteración
hemostática sería ideal para el inicio del tratamiento anticoagulante.24]. Por lo tanto, el subcomité ISTH
DIC sugirió criterios de diagnóstico simples para la coagulopatía inducida por sepsis (SIC) compuestos de
solo tres parámetros: recuento de plaquetas, PT o INR y puntaje SOFA.25]. La presencia de sepsis se
confirma mediante la inclusión de la puntuación SOFA, que refleja la definición actualizada de sepsis. La
CID asociada con la sepsis se caracteriza por el deterioro de la fibrinólisis, como resultado de la
producción excesiva de PAI-1.26,27]. Esto conduce potencialmente a un estado protrombótico y
disfunción orgánica debido a la hipoperfusión tisular.28,29]. Por el contrario, en la CID sin sepsis, la
supresión de la fibrinólisis es rara y a menudo se produce una hemorragia sistémica.30]. Por lo tanto, los
niveles reducidos de fibrinógeno no son un hallazgo común o específico en la sepsis, en contraste con la
trombocitopenia y la prolongación del PT. Finalmente, las FDP y los dímeros D no se incluyeron en la
puntuación SIC porque carecían de correlación con la gravedad de la sepsis.31].

Al comparar los sistemas de puntuación DIC y SIC abiertos de la ISTH, se hizo evidente que la
puntuación SIC era dos veces más sensible que la puntuación DIC abierta y que SIC siempre precedía a
DIC abierta [32]. La puntuación SIC también se validó frente a los criterios JAAM DIC y demostró un valor
pronóstico similar [33].
El diagnóstico de SIC o DIC manifiesta puede ser útil para identificar a los pacientes que se
beneficiarían de una intervención anticoagulante terapéutica.34]. La ISTH desarrolló un sistema de
puntuación secuencial de “dos pasos” para la identificación de pacientes con coagulopatía asociada a
sepsis (Tabla1). Los pacientes son evaluados inicialmente con la puntuación SIC, y si los criterios
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para SIC se cumplen, luego se calcula la puntuación abierta de DIC. Este enfoque podría aumentar la
posibilidad de identificación oportuna de candidatos adecuados para el tratamiento anticoagulante.21].

5. Pruebas y marcadores hemostáticos convencionales en sepsis

En caso de sepsis, surgen hallazgos bien establecidos en los ensayos de coagulación

convencionales. Estos hallazgos incluyen trombocitopenia, prolongación del PT, niveles elevados de FDP y
niveles reducidos de fibrinógeno. Tales anomalías a menudo se presentan en el marco de la CID y no
suelen observarse antes de su desarrollo, durante las etapas iniciales de la sepsis.

5.1. Trombocitopenia
La sepsis se asocia típicamente con trombocitopenia, a pesar de la liberación de mediadores
proinflamatorios y trombopoyetina, los cuales inducen la producción de plaquetas.35,36]. La gran
mayoría de los pacientes con sepsis desarrollan trombocitopenia, un predictor independiente establecido
de malos resultados en la sepsis.37,38]. En la fase temprana de la sepsis, las plaquetas, luego de su
activación, se agregan con los leucocitos para formar agregados de plaquetas-leucocitos, lo que lleva a
un aumento del secuestro en el bazo.39]. Además, las infecciones pueden estimular la activación y
agregación plaquetaria y causar trombocitopenia, ya sea directamente o a través de la destrucción
celular, la inflamación y la formación de coágulos.40]. La fagocitosis de progenitores de trombocitos por
monocitos debido al factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) contribuye aún más al bajo
recuento de plaquetas. Además, se observa una producción alterada de plaquetas en la sepsis con una
liberación significativa de células precursoras, y la fracción de plaquetas inmaduras (IPF) se correlaciona
bien con las puntuaciones de gravedad de la sepsis.41].

5.2. Productos de degradación de fibrina

La evaluación de biomarcadores relacionados con la fibrina incluye pruebas que detectan FDP, como los
dímeros d, y ensayos que detectan los productos de formación de fibrina precursores en una etapa intermedia
entre el fibrinógeno y la fibrina estable final, como los monómeros de fibrina soluble.
Las FDP, como los fragmentos de proteína X, Y y D, resultan principalmente de la degradación de
tres componentes en el ciclo fibrinógeno-fibrina: el fibrinógeno inicial, la fibrina precursora soluble y la
fibrina reticulada, la forma estable final de fibrina. . Se han encontrado FDP en hasta el 99% de los
pacientes con sepsis. Sin embargo, estas pruebas carecen de especificidad, ya que no pueden
discriminar los productos de degradación derivados de la fibrina reticulada final, la fibrina soluble
intermedia o el fibrinógeno inicial.42]. Los niveles de FDP se miden mediante ensayo inmunoenzimático
ELISA o métodos de aglutinación de látex, lo que permite la evaluación en el punto de atención.
Los dímeros D también son FDP, pero solo resultan de la proteólisis de la fibrina entrecruzada final
y sus niveles no se ven afectados por los productos de degradación del fibrinógeno.5]. En consecuencia,
los dímeros D son el marcador más específico entre los FDP para evaluar la CID. La detección de dímeros
D indica que la trombina induce la conversión de fibrinógeno en monómero de fibrina y que la fibrina se
entrecruza con el factor XIII activado y posteriormente se degrada con la plasmina.43]. Aunque los
dímeros D son FDP y están asociados con la fibrinólisis, los niveles altos reflejan la activación
concomitante de la coagulación.44]. Por lo tanto, los dímeros D pueden indicar una mayor formación en
lugar de una degradación de fibrina. De hecho, los niveles elevados de dímeros D se observan en las
trombosis y también se incluyen en las puntuaciones DIC donde la sepsis grave se correlaciona con la
hipofibrinólisis. Por lo tanto, en la sepsis, los dímeros D están elevados debido tanto a la activación de la
cascada de la coagulación como a la hiperfibrinólisis observada en la fase temprana de la infección. Sin
embargo, en la sepsis avanzada, los dímeros D pueden ser normales. Esto se atribuye a una inhibición
significativa de la fibrinólisis, que previene la formación de dímeros D a pesar del aumento de la
formación de fibrina. Existe evidencia de que el uso de dímeros D para el diagnóstico de CID y la
estratificación del riesgo en sepsis grave puede ser engañoso, ya que los niveles normales de dímeros D
se asociaron con tasas de mortalidad más altas.43,44].
Por otro lado, los monómeros de fibrina solubles podrían ser marcadores efectivos de la formación de
fibrina intravascular en DIC.45]. Los niveles plasmáticos de monómeros de fibrina solubles reflejan la formación
de fibrina intravascular y no se ven afectados por la formación de fibrina extravascular que puede acompañar a
la inflamación o trauma locales. Los ensayos clínicos disponibles demuestran que la fibrina soluble
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los monómeros que exceden un nivel de umbral permiten un diagnóstico preciso de CID. Hasta la fecha, no se dispone
de ninguna prueba fiable para la cuantificación de los niveles de fibrina soluble.

5.3. fibrinógeno
En general, los niveles bajos de fibrinógeno en suero se consideran un índice primario de trastornos de la
coagulación en la sepsis.46]. Sin embargo, el fibrinógeno es un reactivo de fase aguda y sus niveles aumentan
debido a la inflamación. Como resultado, los niveles de fibrinógeno pueden permanecer dentro del rango de
referencia normal durante un largo período de tiempo después de su consumo continuo. Las mediciones
secuenciales de fibrinógeno podrían ser más útiles, con una mayor precisión diagnóstica [47].

5.4. Pruebas de coagulación estándar

Las pruebas de coagulación estándar, incluido el PT y el tiempo de tromboplastina parcial activada

(TTPa), se han utilizado tradicionalmente para evaluar el sistema hemostático.48]. Sin embargo, no logran
reflejar completamente el trastorno hemostático incitado por la sepsis.49]. Los valores anormales de las
pruebas estándar de coagulación solo se observan en etapas avanzadas de la sepsis, cuando surge el
estado hemostático hipocoagulable y se detecta mediante estas pruebas. Además, evalúan parte del
mecanismo hemostático, ya que se basan en componentes plasmáticos del sistema de coagulación,
mientras que no se evalúa la contribución crucial de los componentes celulares. Las pruebas de
coagulación estándar evalúan principalmente la actividad de los factores procoagulantes sin tener en
cuenta la activación simultánea del mecanismo anticoagulante.

6. Pruebas y marcadores hemostáticos no convencionales en sepsis

Se han aplicado pruebas no convencionales en el diagnóstico de trastornos de la coagulación

asociados con sepsis.

6.1. Pruebas Viscoelásticas

La tromboelastografía (TEG) y la tromboelastometría rotacional (ROTEM) son pruebas

viscoelásticas, de sangre completa, en el punto de atención que brindan una evaluación integral del
proceso hemostático desde el inicio de la coagulación y la formación del coágulo hasta la disolución del
coágulo y la fibrinólisis.50,51]. La contribución de los componentes plasmáticos y celulares de la
coagulación se evalúa a través de estos métodos. Las pruebas viscoelásticas pueden ser útiles para
completar las lagunas de las pruebas estándar de coagulación en la evaluación del estado hemostático
de los pacientes sépticos.49]. Así, numerosos estudios se han centrado en el uso de pruebas
viscoelásticas para la detección de los cambios hemostáticos que acompañan a la sepsis. También se han
realizado estudios en subpoblaciones, incluidos pacientes sépticos pediátricos y neonatales.52–54]. La
prevalencia de pacientes sépticos con trastornos hemostáticos detectados por TEG/ROTEM osciló entre el
43% y el 100% [55]. Hay heterogeneidad en el diseño, la realización y los resultados de los estudios.56,57
]. Se informaron tanto la hipocoagulabilidad como la hipercoagulabilidad, lo que refleja la fisiopatología
de la coagulopatía en la sepsis y la CID. Como proceso dinámico, la coagulopatía asociada con la sepsis
evoluciona rápidamente y el momento de la prueba afecta en gran medida los resultados de TEG/ROTEM.
Las mediciones secuenciales pueden representar con mayor precisión el progreso de la SIC, desde la
hipercoagulabilidad en las primeras etapas hasta el desarrollo posterior de DIC e hipocoagulabilidad. Las
pruebas viscoelásticas también pueden detectar alteraciones en la fibrinólisis, como se informó en varios
estudios en pacientes con sepsis.55,58].
Los ensayos viscoelásticos pueden detectar la activación temprana de la coagulación que conduce a la
hipercoagulabilidad cuando los resultados de las pruebas de coagulación estándar aún se encuentran dentro de
los límites normales.55]. ROTEM se ha utilizado para distinguir entre pacientes sépticos con coagulabilidad
normal, hipercoagulabilidad e hipocoagulabilidad. Tanto el perfil hemostático hipocoagulable como el
hipercoagulable en ROTEM se correlacionó con un riesgo de mortalidad significativamente mayor.59]. En otro
estudio, los pacientes con CID manifiesta presentaron un perfil de hipocoagulabilidad en ROTEM, mientras que
los pacientes sépticos sin CID manifiesta tendieron a demostrar hipercoagulabilidad.60]. Todos estos pacientes
tenían pruebas de coagulación convencionales anormales, y el uso de ROTEM podría ayudar a prevenir las
intervenciones procoagulantes en pacientes con un estado de hipercoagulabilidad no detectado por los ensayos
de coagulación estándar. Cien pacientes con sepsis grave
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sepsis o shock séptico se evaluaron mediante el ensayo ROTEM [61]. La firmeza máxima del coágulo
(MCF) fue mayor en los grupos de sepsis y sepsis grave en comparación con el grupo de control sano. Se
observaron FCM normales y desarrollo prolongado de coágulos en caso de choque séptico. Estos
resultados indican hipercoagulabilidad en pacientes con sepsis o sepsis grave e hipocoagulabilidad en la
fase más avanzada del shock séptico. Curiosamente, la actividad fibrinolítica se correlacionó
positivamente con la mortalidad a los 28 días. Los parámetros TEG se han utilizado para el desarrollo de
una puntuación para predecir DIC [62]. Además, la variable de tiempo de coagulación (CT) de ROTEM se
correlacionó fuertemente con la puntuación de DIC de JAAM y se desempeñó bien en la predicción de
DIC [63].
Un metanálisis reciente concluyó que los ensayos viscoelásticos son confiables y útiles para
predecir la CID asociada con la sepsis y evaluar el riesgo de mortalidad en la sepsis grave.56]. Parece que
tanto el perfil de hipocoagulabilidad como la transición hacia la hipocoagulabilidad podrían identificar
pacientes con riesgo de desarrollar CID. Las pruebas de coagulación convencional y viscoelástica en serie
y combinadas podrían optimizar la detección y el manejo de la CID y mejorar la supervivencia y los
resultados.

6.2. Medición de Materiales Nucleares

La sepsis causa activación y daño celular y la posterior liberación de materiales nucleares a la
circulación.15]. Los materiales nucleares incluyen proteína de caja de grupo de alta movilidad-1 (HMGB1),
nucleosomas, histonas, ADN libre de células y trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Los materiales
nucleares pueden desencadenar directamente la expresión del factor tisular en macrófagos y células
endoteliales. La expresión del factor tisular y la posterior activación de la catarata de coagulación
extrínseca está mediada por la activación de los receptores TLR2/4 y las vías del factor nuclear kappa B
(NF-κB) y la proteína activadora 1 (AP-1).64].
HMGB1 sirve como marcador de daño celular, inflamación y trombosis.sesenta y cinco].
Actuando sobre las células circundantes a través de receptores, media la migración de leucocitos y
la producción de citocinas proinflamatorias.66]. HMGB1 también promueve la expresión del factor
tisular en la superficie de los monocitos y reduce la actividad anticoagulante de la
trombomodulina, lo que facilita la trombosis microvascular a través de estas vías. Se han
observado niveles altos de HMGB1 en pacientes con sepsis y DIC y se asocian con un mal
pronóstico y una mayor mortalidad.67].
Los nucleosomas son complejos formados por 147 pares de bases de ADN envueltos alrededor de
un núcleo proteico de histonas.68]. Los nucleosomas se liberan a la circulación con muerte celular
apoptótica.69]. Se informaron niveles elevados de nucleosomas en diversas afecciones, incluidas
neoplasias malignas, accidente cerebrovascular cerebral, sepsis y shock séptico.70]. Se observan niveles
elevados de histonas en plasma en pacientes con sepsis y DIC y se correlacionan positivamente con la
mortalidad.71]. En un modelo preclínico, las histonas extracelulares desencadenaron la agregación
plaquetaria, lo que provocó coagulopatía de consumo, trombosis y hemorragia. La acción protrombótica
de las histonas es inhibida por la trombomodulina recombinante, que se ha utilizado terapéuticamente
en DIC. Además de ser un biomarcador de daño endotelial y activación de la hemostasia, los niveles de
histonas están asociados con puntajes SOFA.72].
El ADN libre de células plasmáticas demostró un alto valor pronóstico en pacientes con sepsis
grave, superior a la puntuación de disfunción orgánica múltiple (MODS) y la puntuación II de evaluación
de salud crónica y fisiología aguda (APACHE).73].
Los NET son componentes extracelulares de los neutrófilos, formados por ADN, histonas y
proteínas granulares, y exhiben importantes propiedades protrombóticas y proinflamatorias.74].

6.3. Medición de Proteínas Anticoagulantes

La antitrombina es uno de los anticoagulantes fisiológicos más importantes e inhibe las vías de
coagulación intrínseca (factor XIa), extrínseca (factor VIIa) y común (factor Xa, trombina). En la sepsis y la
DIC, los niveles de antitrombina disminuyen debido a la reducción de la síntesis, el aumento de la
degradación por elastasa de neutrófilos y el exceso de consumo como resultado de la sobreproducción
de trombina.75]. La reducción de los niveles de antitrombina se asocia con la gravedad de la enfermedad
en la CID inducida por sepsis.76]. Una disminución en la actividad de la antitrombina por debajo
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El 80% se informó en pacientes sépticos sin disfunción multiorgánica.77]. Este nivel alcanza el 60 % en
pacientes con disfunción multiorgánica, mientras que el progreso hacia la CID reduce aún más la
actividad de la antitrombina hasta aproximadamente el 40 %. Se demostró un aumento de la mortalidad
con niveles bajos de antitrombina en pacientes sépticos adultos y pediátricos.78,79].
Otra proteína anticoagulante, la proteína C, se activa naturalmente para inhibir la formación de
trombina a través de vías extrínsecas e intrínsecas.6]. La sepsis se caracteriza por el agotamiento de la
proteína C y la producción alterada de la proteína C activada, lo que hace que sus niveles sean
biomarcadores pronósticos potenciales en este contexto.80]. La proteína C activada se une a su receptor
endotelial (EPCR), que se libera a la circulación después del daño celular. Este EPCR soluble también se
estudió como un índice de progresión de la enfermedad y resultado en pacientes sépticos.81].

La trombomodulina es una proteína anticoagulante producida por las células endoteliales y se une
a la trombina, convirtiendo la proteína C en su forma activada.82]. La trombomodulina tiene un papel
clave antiinflamatorio, anticoagulante y antifibrinolítico. Inhibe la adhesión de leucocitos a las células
endoteliales, previene la activación del complemento, modifica la generación de citoquinas y degrada
HMGB1.83]. La trombomodulina es escindida por la elastasa de neutrófilos y circula en su forma soluble.
84]. Los niveles altos de trombomodulina en plasma se correlacionan con una mayor mortalidad en
pacientes con sepsis y CID.85]. En la CID inducida por sepsis se observa una elevación de la
trombomodulina plasmática soluble con una disminución concomitante de la trombomodulina de la
superficie endotelial.86].
El anticoagulante natural TFPI inhibe la activación del factor tisular y la vía de coagulación
extrínseca. El agotamiento de TFPI se asocia con una mayor susceptibilidad al desarrollo de DIC.6].
El TFPI se une a moléculas endoteliales similares a la heparina y sus niveles circulantes son
inferiores en comparación con la antitrombina y la proteína C activada. Además, una parte
significativa del TFPI se inactiva al unirse a la lipoproteína. En consecuencia, TFPI no ha surgido
como un marcador sensible de DIC.

6.4. Otros marcadores de interés

El complejo trombina-antitrombina (TAT) es un marcador de la generación de trombina, que podría
usarse para identificar pacientes con CID, ya que la formación excesiva de trombina es una característica
clave de esta afección.46]. Se informaron niveles más altos de TAT en pacientes con DIC al ingreso o en
aquellos que desarrollaron DIC en comparación con pacientes sin DIC.87]. Los niveles elevados de TAT se
correlacionaron con una mayor mortalidad en pacientes con sepsis.26]. Una combinación de TAT con
otros marcadores tiene un mayor valor pronóstico que cada molécula sola.
Aunque la fibrinólisis está alterada en la DIC inducida por sepsis, esto no se detecta con los
parámetros de coagulación actuales. La proteína antifibrinolítica PAI-1 ha sido ampliamente investigada
como un marcador potencial de hipofibrinólisis en pacientes sépticos con CID.46]. Los niveles de PAH-1
pueden identificar a los pacientes con DIC y predecir el desarrollo de DIC [88,89]. Similar a TAT, la
combinación de PAI-1 con otros biomarcadores aumentó la capacidad de rendimiento de PAI-1 [26]. El
PAI-1 alto se asoció con un mayor riesgo de mortalidad [90].
El potencial de trombina endógena, un ensayo indicativo de la generación de trombina, se evaluó en la
sepsis. Los resultados fueron contradictorios y se justifica una mayor investigación. Sin embargo, la evidencia
reciente sugirió una correlación entre el aumento de la gravedad de la infección y la disminución de la
capacidad de generación de trombina.91]. Este biomarcador posiblemente podría servir en la predicción del
desarrollo de disfunción multiorgánica y malos resultados en pacientes sépticos.92].
El fragmento de protrombina 1.2 (F1.2) es un péptido de activación generado cuando la
protrombina se convierte en trombina.93]. Su uso como marcador de generación de trombina fue
publicado e incluido en los criterios DIC de la Sociedad Japonesa de Trombosis y Hemostasia (JSTH)
[94].
ADAMTS-13 es una proteasa que escinde el factor de von Willebrand que regula el tamaño de los
multímeros del factor de von Willebrand.95]. La escisión de los multímeros de von Willebrand disminuye sus
propiedades protrombóticas, ya que las moléculas más grandes tienen una mayor competencia hemostática.96
]. La deficiencia de ADAMTS-13, que conduce a multímeros de factor de von Willebrand ultragrandes y
microangiopatía trombótica en la sepsis, se asoció con la gravedad de la sepsis y un mal pronóstico.
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Catorce biomarcadores convencionales y no convencionales, incluidos el recuento de

plaquetas, PT, aPTT, fibrinógeno, FDP, TAT, proteína C, plasminógeno y PAI-1, se evaluaron para el
diagnóstico temprano de DIC en un estudio realizado por Koyama et al. [26]. TAT, PAI-1 y proteína
C al ingreso discriminaron bien entre pacientes con y sin DIC manifiesta, mientras que TAT y PAI-1
también fueron predictores significativos de mortalidad a los 28 días. Además de predecir el
pronóstico, ciertos marcadores también se pueden usar para monitorear el tratamiento en
pacientes con CID.15]. Además, algunos de ellos, como la antitrombina y la trombomodulina
soluble recombinante, también se estudiaron y utilizaron para el tratamiento de la CID.

7. De las guías a la práctica clínica

Actualmente, no existe una terapia establecida para la coagulopatía inducida por sepsis.
Recientemente se han publicado las directrices de la Campaña Internacional para Sobrevivir a la Sepsis
sobre el tratamiento de la sepsis y el shock séptico.97]. Sobre la base de estas pautas, se recomienda
fuertemente la tromboprofilaxis farmacológica con heparina de bajo peso molecular para pacientes con
sepsis o shock séptico. Además, en las últimas pautas de la Campaña Japonesa para Sobrevivir a la Sepsis
de 2020, se recomienda la detección temprana de la CID y se recomienda débilmente el uso de
anticoagulantes para la CID asociada a la sepsis.98].
Se han evaluado varias estrategias de tratamiento de la SIC, principalmente dirigidas a suprimir los
efectos protrombóticos, como la administración de heparina/heparinoides o proteínas anticoagulantes
(Tabla2) [99,100]. El valor de la trombomodulina recombinante en la coagulopatía inducida por sepsis se
evaluó recientemente en un ensayo de fase III multinacional, aleatorizado y controlado (que incluyó
pacientes con un recuento de plaquetas < 50×109/L y una relación de tiempo de protrombina > 1,4). Los
autores de este estudio informaron que la mortalidad a los 28 días mejoró un 2,6 % en 800 pacientes
sépticos, aunque esta diferencia en la tasa de mortalidad no fue estadísticamente significativa. [101].
Durante los últimos años, se han probado varios agentes anticoagulantes, incluida la antitrombina, en un
intento de reducir la mortalidad en pacientes con sepsis; sin embargo, en gran medida no han
demostrado ser efectivos [101]. Sin embargo, cabe señalar que todos estos ensayos se dirigieron a
pacientes sépticos y no a pacientes con SIC. Las guías internacionales de sepsis no recomiendan la
antitrombina. Por el contrario, el análisis post hoc de las bases de datos ha indicado los efectos
beneficiosos de los anticoagulantes en ciertos subgrupos de pacientes sépticos con CID.102]. Una posible
explicación de esta discrepancia radica en la heterogeneidad de los pacientes y el momento del
tratamiento anticoagulante en los ensayos a gran escala. Se deben aplicar los principios de la medicina
de precisión para seleccionar candidatos adecuados para la intervención de anticoagulación entre
pacientes con sepsis con SIC.

Tabla 2.Opciones de tratamiento para la coagulopatía inducida por sepsis.

Opciones de tratamiento Comentarios Referencias

Su efectividad en la coagulopatía inducida por sepsis es discutible.

Heparina y heparinoides Iba et al. [99]
y limitado a la prevención de la trombosis venosa profunda.

Antitrombina, proteína C activada e

Potencial beneficio de supervivencia con la administración de antitrombina. Kienast et al. [100]
inhibidores de la vía del factor tisular
No hay evidencia que respalde su uso a menos que existan
Plasma fresco congelado indicaciones de sangrado o agotamiento del factor más allá Iba et al. [99]
antitrombina
Trombomodulina recombinante Puede mejorar la mortalidad global en pacientes con SIC Vicente et al. [101]

8. Conclusiones
Esta revisión actualizada consolida todo el conocimiento actual sobre la patogenia de la SIC a la vez
que incluye todas las actualizaciones recientes sobre los criterios diagnósticos de la SIC basados en
sociedades científicas internacionales. Además, esta revisión integral incluye una discusión extensa de
todos los biomarcadores convencionales y no convencionales para SIC. La coagulopatía inducida por
sepsis a menudo complica el curso de los pacientes, con resultados potencialmente adversos y una
mayor mortalidad. La hipercoagulabilidad es una fisiopatología bien establecida.
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característica lógica de la coagulopatía inducida por sepsis, con un cambio hacia la hipocoagulabilidad solo en
las etapas tardías de la sepsis, después del desarrollo de CID. Las pruebas de coagulación tradicionales pueden
detectar la hipocoagulabilidad en etapa tardía pero no son sensibles para identificar la hipocoagulabilidad en
etapa temprana. Existe una brecha en el diagnóstico del trastorno hemostático en la sepsis. La definición de SIC
se introdujo para ayudar a identificar pacientes sépticos antes del establecimiento de DIC, durante las primeras
etapas, lo que podría revertirse con intervenciones terapéuticas. En este contexto, la investigación de nuevos
ensayos especializados, como la tromboelastometría, es esencial para los pacientes con sepsis grave, ya que
puede permitir una intervención temprana durante la fase de hipercoagulabilidad. Se justifica la investigación
adicional de biomarcadores de diagnóstico y posibles combinaciones para aumentar la precisión del
diagnóstico.

Contribuciones de autor:Conceptualización, AGT, SP y RS; metodología, PGM, SP, AGT, EB, EAT y
KAT; validación, AGV, ST y AK; análisis formal, DH; investigacion,
GKN, NI y RS; curación de datos, PGM, AGT, SP, EB, EAT y KAT; redacción—preparación del borrador
original, SP y AGT; redacción: revisión y edición, AGT, SP, EAT, EB, KAT, AGV, ST, AK, DH, DP, GKN, NI
y RS; supervisión, RS, AGT y SP Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del
manuscrito.

Fondos:Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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