ASPERGILOSIS

INTRODUCCIÓN

Enfermedades causadas por hongos filamentosos del género Aspergillus.

El género fue descubierto en 1729 por Micheli, en Florencia, que observó la similitud en la cabeza esporulante del género
Aspergillus y el hisopo utilizado para asperjar agua bendita.

Es un género que posee más de 500 especies, pero sólo unas pocas causan enfermedad en el ser humano. La más
frecuente es Aspergillus fumigatus, (70-85%), seguida por flavus, terreus, niger. El género se divide en 8 subgéneros
que a su vez se dividen en species-complex. Estas son identificadas en los laboratorios clínicos pero para identificar
una especie específica se requieren técnicas moleculares. Hay especies menos frecuentes, crípticas, que tienen
importancia por resistencia a azoles o a amfotericina. En la actualidad se destaca la presencia de una de estas,
Aspergillus terreus, que causa infecciones de brecha en pacientes previamente tratados, tiene mayor frecuencia de
diseminación al SNC y mayor mortalidad.

EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA

Hongo ubicuo que se puede aislar de la tierra, el agua y el polvo. Produce pequeñas conidias que pueden ser
inhaladas y se alojan en los alvéolos y senos paranasales, las localizaciones más frecuentes de la enfermedad
primaria. La infección también puede adquirirse por inoculación o colocación de material protésico contaminado. Ha sido
contaminante de comidas como la pimienta, de marihuana, y se han asociado brotes nosocomiales durante
remodelaciones. La exposicion es constante, los pacientes que tienen debilitada las defensas pulmonares o la función de
los macrófagos pulmonares tiene más riesgo de desarrollar infección (corticoides, neutropénicos).

Si bien han descendido las formas invasivas por la profilaxis en los transplantados, han aumentado los casos graves en
pacientes EPOC y en los que reciben corticoides en dosis elevadas por más de 7 dias.

En neutropénicos la infección ocurre generalmente en la quiemioterapia de inducción primaria, siendo muy bajo el riesgo
en la quimioterapia de consolidación. En TCMH tiene un riesgo bimodal de AI, a los 40 dias y después de los 100 días.
En transplantes de órganos sólidos predomina el pulmón por la exposicion externa del mismo y la disminucón del
aclaramiento mucociliar, y suele ser una complicaión tardía. Hay otros factores de riesgo como la neumopatía en el VIH,
la estancia prolongada en CTI y enfermedades granulomatosas.

De no existir una defensa eficaz del huesped, tras la inhalacion, los pequeños conidios inhalados aumentan de tamaño y
germinan , transformandose en hifas que producen invasión vascular posterior y, al final infección diseminada. La
incubación y germinación de conidios va desde los dos dias hasta meses. La hidrocortisona aumenta la velocidad de
crecimiento de manera significativa. El crecimiento de las hifas y la invasión tisular dan los rasgos patronómicos: invasion
vascular y el infarto pulmonar.

Primera línea de defensa: aclaramiento mucociliar y el tamaño de los conidios que les dificulta la llegada a los alvéololos.
Pueden ser opsonizados por el complemento o por otras moléculas, fumigatus tiene moleculas que inhibien el
reconocimienot y la fagocitosis. Los anticuerpos frente a aspergillus son frecuentes por la naturaleza ubicua, no
son protectores ni sirven para el diagnostico. También producen toxinas como las aflatoxinas que disminuyen la
función de macrófagos.
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ANATOMÍA PATOLÓGICA

Establece el diagnostico de certeza de micosis invasora. Aparece como hifas estrechas que se bifurcan en ángulo
agudo, indistinguibles de otros hongos hialinos por lo que para establecer el diagnostico es necesario cultivo o técnica
molecular. Las hifas tienden a invadir las luces vasculares.

CUADRO CLÍNICO

Causa situaciones de gravedad variable, desde colonización hasta micosis invasora diseminada. Esto está determinado
por la inmunidad del hospedador.

Formas clíncias:

1. Alergia
2. Colonización
3. Infección superficial
4. Invasión local
5. Invasión profunda/sistémica

1-COLONIZACIONES E INFECCIONES SUPERFICIALES

Afecta a pulmones, senos paranasales, canal auditivo (otitis externa con dolor y drenaje, A.fumigatus y A,niger) o uñas
(varones mayores de 50 años, A.sywodii, A.versicolor).

2-ASPERGILOSIS CRÓNICAS Y SUBAGUDAS

Incluyen:

1. Aspergiloma
2. Nódulos pulmonares en pacientes inmunocompetentes
3. Aspergilosis pulmonares crónicas fibrosantes o cavitantes.
4. Aspergilosis pulmonar sugabuda (cierto grado de inmunocompromiso)

ASPERGILOMA

Forma más frecuente. Consiste en la colonización de una cavidad pulmonar o de los senos paranasales formando bolas
fúngicas constituidas por hifas y detritus.

Hasta 20% en antiguas cavidades tuberculosas superiores a 2cm. Suelen localizarse en lóbulos superiores en lados
derechos.

Clínica: asintomático, tos y hemoptisis.

Seguimiento clínico y radiológico para detectra la progresión a enfermedades más invasoras.

Diagnóstico de sospecha: radiografia que muestra una cavidad con masa redondeada que rota con los cambios de
posición del paciente.

Evolución: en algunos casos estable, puede remitir o aumentar el tamaño y complicarse con sobreinfección y hemoptisis.

ASPERGILOSIS RESPIRATORIA DE CAUSA ALÉRGICA

Incluye el ABPA, asma grave tras la sensibilización a Aspergillus, sinusitis alérgica, aspergilosis alérgica de la
fibrosis quística.
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ABPA

Rección compleja de hipersensibilidad en respuesta a la colonización de la vía aérea por A.fumigatus, que ocurre casi
exclusivamente en asma o fibrosis quística.

Obstruccion bronquial, tapones mucosos, paroxismos de tos.

Eosinofilia periférica. Sensibilidad cutánea a antígenos de aspergillus, anticuerpos séricos, concentración elevada de IgE
(si IgE es mayor a 500 considerar prueba cutánea o IgE específica ante Aspergillus).

Tomografía: Infiltrados pulmonares y bronquiectasias centrales. Signo del anillo (engrosamiento bronquial sin tapones
mucosos), y líneas paralelas o vias de tren (sugiere bronquiectasias).

ASPERGILOSIS CRÓNICAS

Aparición de múltiples cavidades pulmonares con diferentes grados de fibrosis y afección pleural en pacientes sin
inmunodepresión clásicas aunque con cierta predisposicion genética y alteraciones pulmonares estructurales.

Valores séricos de anticuerpos elevados contra Aspergillus.

Sintomatología respiratoria y constitucional. Mortalidad de 50% al año con buena respuesta a azoles orales.

ASPERGILOSIS INVASORAS

La aspergilosis invasora aguda suele afectar a pacientes con diferentes grados de inmunosupresión.

Grupo de alto riesgo (leucemia, linfoma, transplante de receptores hematopoyéticos): 60%.

Grupo de riesgo intermedio (corticoides por más de 7 días y alguna comorbilidad).

Grupo de riesgo bajo (corticoides menos de una semana, recipiente de transplante de órganos sólidos).

Formas clínicas invasoras: sinusitis aguda, aspergilosis pulmonar angioinvasora. Menos frecuentes: aspergilosis de
la via aérea, cutánea primaria, del SNC, gastrointestinal y diseminada. Puede extenderse por vía hematógena a varios
órganos.

La mortalidad es muy elevada (60%) y llega al 80% en inmunodeprimidos, afección del SNC o con infección diseminada.

DIAGNÓSTICO

BIOPSIA

El diagnostico de aspergilosis angioinvasora descansa en la combinación de hallazgos clínicos, radiológicos,

microbiológicos y anatomopatológicos.

El diagnostico confirmatorio (aspergilosis probada) es histopatológicos con la observación de hifas que invaden el
tejido. Se tiñen con PAF o plata metenamina Gomori, hifas hialinas que se ramifican en 45 grados. No puede
distinguir entre otros géneros como Scedosporium o Fusarium por lo que en necesario aislar en cultivo o demostrar su
presencia mediante PCR.

En general se diagnostica con aislamiento de muestra no estériles o en la detección de antígenos en muestras biológicas
(aspergilosis probables o posibles).

El cultivo puede identificar a la especie causante, realizar estudio de resistencia a antifúngicos. Sin embargo el cultivo de
secreciones respiratorias tiene baja sensibilidad y especificidad, solo el 10% son una infección real siendo el 90%
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colonizaciones (muestra intrahospitalaria). La probabilidad es mayor si el hongo se visualiza en fresco, si crece en
medios bacterianos y fúngicos y si es A.fumigatus. El asilamiento en hemocultivos tiene poco valor clínico.

Aspergillus se caracteriza por colonias de crecimiento rápido (24-72 horas), pulverulentas, blancas, verdes, amarillas,
marrones o negras. Conidóforos erectos no ramificados y con vesículas apicales. Las fiálides nacen de las vesículas o de
estructuras intermedias denominadas métulas. Las conidias se disponen en cadenas. La identifiación de sospecha de
una especia puede realizarse con la microscpia y la inspección de las colonias aunque la identificación defnitiva
requiere biología molecular. El MALDI-TOF (espectrometría de masas) de la colonia ayuda en la identificación.

ANTÍGENOS (GALACTOMANANOS)

La detección de marcadores circulantes en fluidos biológicos como el suero o el fluido broncoalveolar se utiliza
extensamente como criterios diagnósticos.

El principial biomarcador es el antígeno Galactomanano, polisacárido de pared del hongo que se libera al medio en
proporción directa a su crecimiento. Util en paciente neutropénico que no se encuentre bajo profilaxis antifúngica.

El aspergillus se saca la capa (el galactomanano) cuando entra al neumocito, de ahí que sea
equivalente a la forma invasora y no al abpa.

Diversos estudios han demostrado su utilidad en el paciente hematooncológico que no recibe profilaxis de amplio
espectro (posaconazol o micafungina), es más limitado fuera de estos pacientes.

VPN muy superior a su VPP (falsos positivos por ejemplo por otras bacterias o piperacilina-tazobactam o amoxiciilna-
clavulánico) un resultado negativo es útil para descartar. En TPH tiene s89 y e92%, desciende en otras series a s 40-
50%. En alta probabilidad de infección se ha recomendado reducir el valor de corte a 0,5 con sensibilidad 78% y

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especificidad de 81%. Galactomanano >1 en plasma, >1 en LBA, >0,7 en plasma y >0,8 en BAL, >0,5 dos veces en
plasma. . PCR, al menos dos de sangre o BAL.Sensibilidad y especificidad mayor a 90%.

Se usan en otros líquidos biológicos como en lavado bronquioalveolar (sensibilidad 60-90%, especificidad 70%) y LCR.
Los resultados del LBA tienen un rendimiento mayor que en el suero y una menor susceptibilidad al tratamiento ATB.

PCR PARA ASPERGILLUS

Marcador precoz de AI. Puede ser mejor a nivel de LBA que el galactomanano. En suero por si solo no es suficiente para
confirmar o descartar el diagnostico. Alto VPN en LBA.

PCR+GMN: especificidad 98%.

2 determinaciones positivas en sueros o dos en LBA o una en LBA y otra en suero.

TRATAMIENTO

FORMAS ALÉRGICAS

Corticoides 0,2-2mg/kg/dia con máximo de 60 mg x 2 semanas y descenso paulatino x 2 semanas.

Itraconazol hasta 40mm/mg dia de 3 a 6 meses. Monitorizar función hepática. Comprimidos de 100mg.

ABPA suele presentar remisiones y exacerbaciones, al final puede provocar fibrosis pulmonar y aspergilosis pulmonar
crónica.

ASPERGILOSIS SUPERFICIAL

BOLAS FÚNGICAS DEBIDAS A ASPERGILUS

Detección de aspergillus en esputo, no suele ser necesario biopsia.

Resección quirúrgica es el tratamiento definitivo. Riesgo de hemoptisis.

OTOMICOSIS

Debida a A niger, tratamiento de la otitis externa y debridamiento del hongo.

ONICOMICOSIS

Puede hacerse crónico y responder mal a antimicóticos. Cultivo de uñas.

FORMAS SEMIINVASIVAS

ASPERGILOSIS CRÓNICAS

ASPERGILOSIS PULMONAR NODULAR

Caso clínico de inmunodeprimida con nódulo pulmonar de 1cm y galactomanano de 1,2 se consideró aspergilosis
pulmonar crónica semiinvasiva. Se trató con itraconazol.
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ASPERGILOSIS CRÓNICA CAVITADA

3 meses de síntomas respiratorios crónicos o progresión radiológica con cavitación, engrosamiento pleural, infiltados
pericavitarios y a menudo bolas fúngicas. Se ve elevación de anticuerpos IgG anti Aspergillus o evidencia micológica.

Se trata con itraconazol o voriconazol prolongado. El tratamiento quirúrgico mejora la calidad de vida paliando los
síntomas, potencial cura definitiva.

ASPERGILOSIS CRÓNICA FIBROSANTE

Es evolución de la anterior. Es su progresión sin tratamiento. Tratamiento antifúngico indefinido.

ASPERGILOSIS INVASORAS

ASPERGILOSIS PULMONAR INVASIVA

Nunca se presenta antes de 10-15 dias de neutropenia profunda. Periodo de incubación de 15 días.

A-)Patología de base. B-)Clínico-radiológicos.C-)Micológicos.

IFI probada: confirmación por cultivo o histopatologia.

IFI probable: al menos un factor de cada grupo.

IFI posible: A+B sin evidencia microbiológica.

Nuevos criterios no basados en cultivos: Galactomanano >1 en plasma, >1 en LBA, >0,7 en plasma y >0,8 en BAL, >0,5
dos veces en plasma. . PCR, al menos dos de sangre o BAL.

Síntomas: tos seca progresivas, disnea, dolor pleurítico, fiebre a pesar de ATB e infiltrados pulmonares. Atenuados por la
neutropenia. Hemoptisis, derrame pleural y neumotórax. Son inespecíficos al igual que las pruebas de laboratorio.

Tomografia: infiltrados pulmonares nodulares difusos y múltiples. Las lesiones nodulares se asocian a gravedad.
Condensaciones en forma de cuña subpleurales cy cavitaciones en etadios avanzados. La presencia del halo es un
signo precoz de AI. En fases avanzadas tienden a cavitarse y formar la media luna aérea. En los primeros 7 dias el
tamaño de las lesiones puede aumentar por lo que debe tomarse con cautela.

El tratamiento de elección es Voriconazol (efectos adversos: rash, hepatotoxicidad, alteraciones visuales, interacciones)
en dosis de 6mg/kg/12 horas x 2 dosis seguidos de 4mg/kg cada 12 horas o 200mg vo cada 12 horas. Es conveniente
monitorizar sus niveles plasmáticos. Existe resistencia a los azoles que hay que evaluar. Puede usarse Anfotericina B
liposomal en dosis de 3mg/kg.

Tratamiento de rescate, o de segunda línea: caspofungina (70mg/dia el primer dia y 50mg/dia luego), itraconazol (200mg
cada 12horas o 65mg dia de SUBA-itraconazol), posaconazol.

La duración óptima no está establecida, depende de localización y extensión de la enfermedad y si se ha realizado o no

intervención quirúrgica por ejemplo en lesiones pulmonares únicas con alto riesgo de hemorragia masiva.

TRAQUEOBRONQUITIS

Desde la colonización en el transplante pulmonar hasta la traqueobronquitis ulcerativa con pseudomembranas y úlceras
producidas por el hongo.
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Síntomas inespecíficos: disnea, tos, dolor torácico, fiebre, hemoptisis. Puede provocar deshiciencia de la sutura.

Radiografía normal. Se requiere la broncoscopía con biopsia para documentar la invasión tisular.

Se requieren tratamientos prolongados con antimicóticos sistémicos, eventualmente anfotericina liposomal nebulizada.

SINUSITIS

En inmunodeprimidos se suele dar una rinosinusitis invasiva que se suela asociar con API.

Presenta lesión ulcerativa nasal acompañada de éscara. La presencia de epistaxis y de fiebre es suficiente para
establecer el diagnostico. Se puede propagar a otros senos, la órbita o el cerebro.

Para el diagnostico es necesaria la biopsia que demuestre invasión tisular.

Requiere administración a largo plazo de antimicóticos.

INFECCION DISEMINADA

Forma grave con mortalidad del entorno al 90%. Con los nuevos antimicóticos puede reducirse hasta el 50%.

ASPERGILOSIS CEREBRAL

El sindrome asociado a la mayor mortalidad (90%). Se estima en 10-20% de Enfermedad diseminada.

Generalmente 100 dias post transplante. Suele existir infección pulmonar avanzada. La meningitis es infrecuente.

TC cerebral es similar a otras formas de absceso. Incluso la RM es inespecífica para el diagnostico.

La confirmación requiere biopsia aunque si se establece la enfermedad en otro tejido puede ser de presunción. Se
recomienda la biopsia.

El voriconazol ha asociado a respuestas hasta en el 30% de pacientes.

ASPERGILOSIS ÓSEA

Osteomielitis vertebral desde un empiema a aspergilus o por diseminación hematógena. Tratamiento a largo plazo con
antimicóticos y quirúrgicos.

INFECCIÓN CUTÁNEA

En pacientes hematoncológicos sobre apositos o en zona de salida de catéteres. Zona eritematosa con crecimiento
rápido, centro necrótico y a menudo ulcerado. Se asemejan al pioderma gangrenoso. En la AP hay invasión de vasos
sanguineos. Puede ser manifestacion de un proceso diseminado.

OTRAS LOCALIZACIONES

Riñones, corazón, estómago e intestino.

RESISTENCIA A ANTIMICÓTICOS

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Ha emergido. Podria estar relacionada con el uso de fungicidas tirazólicos agrícolas. Algunas mutaciones dan resistencia
al voriconazol o al itraconazol y otras son panazolicas. Algunas especies como A.terreus pueden ser resistentes a
anfotericina B.

PROFILAXIS

Posaconazol. No disponible en Uruguay, 200 a 300mg cada 12 horas vo.

En Uruguaya se utiliza voriconazol o fluconazol y seguimiento con galactomanano bisemanal. Se considera fluconazol en
riesgo intermedio si presenta mucositis 400mg vo dia.

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