Trastornos Hemorrágicos

Parte 1

https://youtu.be/6TEfdQ2_tWc

Buenas, mi nombre es Soledad Acosta. Soy Ayudante del Departamento Básico de

Medicina, y lo que vamos a hablar hoy va a ser sobre Trastornos Hemorrágicos. Un
pantallazo general y profundizar, específicamente, en algunos ejemplos.
Como saben, el sistema hemostático tiene la función de mantener la sangre en
estado fluido dentro del lecho vascular. Y cuando existe lesión vascular, lo que
hace es detener la hemorragia formando un tapón, compuesto por plaquetas y
factores de la coagulación. La fibrinólisis permite mantener un equilibrio, y limita la
extensión y la magnitud del tapón hemostático. Con fines didácticos, podemos
considerar varias etapas, como, seguramente, ya hayan visto en algún teórico
previo. Estas etapas serían la hemostasia primaria, la hemostasia secundaria y la
fibrinólisis. Además existen también anticoagulantes fisiológicos, como la proteína
C, la proteína S y la antitrombina, entre otros, los que ayudan a mantener, también,
este equilibrio. Cuando el equilibrio se rompe favoreciendo la predisposición al
sangrado, se produce la diátesis hemorrágica1, la cual puede ser hereditaria o
adquirida, siendo los más frecuentes, en general, los trastornos adquiridos.
La hemorragia es la presencia anormal de sangre fuera del árbol circulatorio. Hay
que considerar, también, que una hemorragia aislada, explicada por un traumatismo,
y de un volumen proporcional a la lesión, no suele ser una manifestación de una
enfermedad de la hemostasia. Por el contrario, la diátesis hemorrágica es la
predisposición al sangrado, que a veces se genera fácilmente, o incluso de forma
espontánea.

1
Diátesis hemorrágica: Predisposición orgánica a sufrir una hemorragia.
Existen algunos “scores” que contribuyen en la detección a determinados trastornos
de la hemostasia, como el que vemos en esta diapositiva, que fue extraído del libro
de Hematología Clínica de Sans Sabrafen. Como acá ven, la historia familiar
positiva, la edad, y las características del sangrado van a importar a la hora de
sospechar la presencia o no de un trastorno hemorrágico.

Entonces, la historia clínica completa deben incluir antecedentes personales,

antecedentes familiares, y las características de la diátesis hemorrágica. Siendo los
antecedentes personales a destacar la historia previa de un sangrado, la edad de
aparición, y la cantidad. También si el paciente presenta patologías asociadas, como
hepatopatía, insuficiencia renal, síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos. Y
la ingesta de medicamentos, como, por ejemplo, antiagregantes, anticoagulantes,
etcétera. Los antecedentes familiares también nos van a orientar a una naturaleza
hereditaria. Es importante investigar, por lo menos, tres generaciones. Y existen,
también, distintos tipos de herencia, según el defecto que presenta el paciente.
Además, las características de la hemorragia también nos va a importar, como
veremos a continuación, porque da información sobre la etapa de de la hemostasia
que puede estar alterada. Entonces, de las características, nos importa el tipo, la
cantidad, la localización de las manifestaciones hemorrágicas, si fue traumática o
espontánea, y la latencia.
El examen físico también nos va a aportar mucha información, y nos va a, también,
ubicar en la etapa de la hemostasia en la cual se encuentra la alteración, como
veremos a continuación.

Entonces, como vemos en este cuadro, los síntomas, siendo los predominantes el
sangrado, según donde se encuentre dicho sangrado, nos va a orientar a saber si la
alteración se encuentra en la etapa vásculo-plaquetaria, o es consecuencia de una
coagulopatía. Entonces, viendo este cuadrito, el sangrado mucocutáneo, sea en la
cavidad oral, nasal, gastrointestinal, o genitourinario, nos orienta a una alteración en
la etapa vásculo-plaquetaria. Mientras que el sangrado en tejidos profundos, ya
sean articulaciones o músculos, nos orienta a una coagulopatía.
Un sangrado, luego de un corte menor, nos orienta mucho más a una alteración en
la etapa vásculo-plaquetaria, no así en la coagulopatía.
La presencia de petequias y equimosis son frecuentes en las alteraciones de la
hemostasia primaria y son infrecuentes en las coagulopatías.
La presencia de hemartrosis y/o hematomas musculares nos orienta más a una
coagulopatía, porque son sangrados profundos.
Y los sangrados con procedimientos invasivos, como, por ejemplo, cirugía o
extracción dentaria, son inmediatos cuando existen alteraciones en la etapa
vásculo-plaquetaria, y el sangrado es tardío cuando existe una coagulopatía.
Vamos a hablar, entonces, ahora, de los trastornos de la hemorragia primaria. Es
decir, la etapa vásculo-plaquetaria. Como bien lo refiere su nombre, en la etapa
vásculo-plaquetaria, pueden estar alteradas tanto las plaquetas como los vasos
sanguíneos. A nivel plaquetario puede estar alterado su número o su función. Algo
importante a destacar es que,también, como vimos en el cuadro anterior, las
alteraciones clínicamente manifiestas de la etapa vásculo-plaquetaria se manifiestan
más con sangrados cutáneo-mucosos, cutáneos o mucosos. Entonces, las
características de este sangrado también nos va a orientar a saber si lo que está
alterado es la plaqueta o el vaso sanguíneo. ¿Cómo? Pues las petequias, en lo que
son las alteraciones en las plaquetas, van a ser monomorfas, es decir, todas
igualitas. Además, van a ser planas, es decir no van ser sobreelevadas. Y además
van a involucrar tanto la piel como las mucosas. Es decir, es un sangrado universal.
Por otro lado, las alteraciones vasculares, es decir, las púrpuras vasculares, se van
a caracterizar por ser polimorfas. Es decir, todas diferentes entre sí, sobreelevadas,
y sólo cutáneas, no comprometen las mucosas. Y además, van a ser
gravitacionales. Las alteraciones cuantitativas de las plaquetas son las llamadas
trombocitopenias, las cuales pueden ser adquiridas o congénitas. Las congénitas
son varias, no son muy frecuentes, y la más frecuente, dentro de ellas, es la anemia
de Fanconi2. Dentro de las adquiridas, podemos clasificarlas como de “destrucción
periférica” o “central”. A nivel periférico, podemos clasificarlas, también, en
“mecanismo inmune” o “no inmune”. Dentro de lo no inmune, hay varias etiologías,
dentro de las cuales se encuentra el hiperconsumo (la hemodiálisis, las pérdidas por
sangrado, entre otras). Dentro del mecanismo inmune, puede diferenciarse en un
mecanismo “aloinmune” o “autoinmune”, siendo las aloinmune, por ejemplo, las
secundarias a transfusiones, la trombocitopenia fetal, y neonatal, entre otros. Las de
mecanismo autoinmune encontramos, por ejemplo, la trombocitopenia inmune
(anteriormente llamada como PTI o púrpura trombocitopénica inmune o idiopática),
la utilización de determinados fármacos, el “HIT” (que es la trombocitopenia inducida
por heparina), el síndrome de anticuerpos antifosfolipídico (SAF), entre otros.
Bien. Dentro de las adquiridas de origen central, podemos encontrar lo que es la
insuficiencia medular, dada por la aplasia, disfunción, o sustitución medular. Pero
podemos encontrar, también, otras, como, por ejemplo, las consecuencias del
alcohol. Dentro de las alteraciones cualitativas o funcionales de las plaquetas,
también podemos dividirlas en congénitas y adquiridas. Dentro de las adquiridas,
podemos encontrar varias etiologías, que son, en general, secundarias a otras
enfermedades, al consumo de determinados fármacos, valvulopatías, enfermedades
autoinmunes, etc. Dentro de las congénitas, podemos clasificar en “defectos
intrínsecos” a la plaqueta y “defectos extrínsecos”. Dentro de los “defectos
intrínsecos” a las plaquetas, podemos encontrar defectos en los receptores
plaquetarios, como, por ejemplo, un déficit de Glicoproteína-Ib-IX, conformando el
síndrome de Bernard-Soulier3; o el déficit de la Glicoproteína-IIb-IIIa, conformando
de la Trombastenia de Glanzmann4.
Las púrpuras vasculares, por otro lado, también pueden diferenciarse en
“congénitas” y “adquiridas”, como veremos a continuación.

2
Anemia de Fanconi: Trastorno hereditario raro por el que la médula ósea no produce suficientes
células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Por lo general, se diagnostica
antes de los 15 años. Los signos y síntomas incluyen infecciones frecuentes, hemorragia fácil y
cansancio extremo.
3
El síndrome de Bernard-Soulier (BSS) es un trastorno hereditario raro de la coagulación de la
sangre caracterizado por plaquetas inusualmente grandes, bajo recuento de plaquetas
(trombocitopenia) y tiempo de sangrado prolongado (dificultad en la coagulación) . Las personas
afectadas tienden a sangrar en exceso y a tener moretones con facilidad.
4
La trombastenia de Glanzmann es causada por la falta de una proteína que normalmente está en la
superficie de las plaquetas. Esta sustancia es necesaria para que las plaquetas se aglutinen o
agrupen para formar coágulos sanguíneos. La afección es congénita, lo cual significa que está
presente desde el nacimiento.
Acá es simplemente es un cuadro, donde muestra ejemplos de determinadas
patologías. Por ejemplo, dentro de las “púrpuras angiopáticas congénitas”, se
encuentra la enfermedad Rendu-Osler-Weber5, la enfermedad de Fabry6, el
síndrome de Ehlers-Danlos7, el síndrome de Marfan8, y la osteogénesis imperfecta9.

5
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT o síndrome de Osler-Weber-Rendu) es un trastorno
hereditario caracterizado por malformaciones de varios vasos sanguíneos (displasia vascular), lo que
puede provocar sangrado (hemorragia) y derivación de la sangre .
6
La enfermedad de Fabry , también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry , es una
enfermedad genética rara que puede afectar muchas partes del cuerpo, incluidos los riñones , el
corazón y la piel . La enfermedad de Fabry es una de un grupo de condiciones conocidas como
enfermedades de almacenamiento lisosomal . La mutación genética que causa la enfermedad de
Fabry interfiere con la función de una enzima que procesa biomoléculas conocidas como
esfingolípidos , lo que hace que estas sustancias se acumulen en las paredes de los vasos
sanguíneos y otros órganos. Se hereda ligada al cromosoma X.
7
El síndrome de Ehlers-Danlos es un grupo de trastornos que afectan los tejidos conectivos que
sostienen la piel, los huesos, los vasos sanguíneos y muchos otros órganos y tejidos . Los defectos
en los tejidos conectivos causan los signos y síntomas de estas afecciones, que van desde
articulaciones ligeramente sueltas hasta complicaciones potencialmente mortales.
8
El síndrome de Marfan es un trastorno genético multisistémico que afecta el tejido conectivo. Las
personas con la afección tienden a ser altas y delgadas, con brazos, piernas , dedos de manos y pies
largos . Por lo general, también tienen articulaciones demasiado flexibles y escoliosis. Las
complicaciones más graves involucran el corazón y la aorta , con un mayor riesgo de prolapso de la
válvula mitral y aneurisma aórtico . Los pulmones, los ojos, los huesos y la cubierta de la médula
espinal también se ven comúnmente afectados. La gravedad de los síntomas es variable. El
síndrome de Marfan es causado por una mutación en FBN1 , uno de los genes que produce fibrilina ,
lo que resulta en tejido conectivo anormal. Es un trastorno autosómico dominante.
9
La osteogénesis imperfecta es un trastorno genético en el cual los huesos se fracturan (se rompen)
con facilidad. Algunas veces, los huesos se fracturan sin un motivo aparente. También puede causar
músculos débiles, dientes quebradizos, una columna desviada y pérdida del sentido del oído.
Por otro lado, dentro de las púrpuras angiopáticas adquiridas, se encuentra el
síndrome de Schonlein Henoch10, el púrpura por autoinmunización eritrocitaria11, la
púrpura secundaria fármacos, la púrpura corticoidea, la crioglobulinemia mixta12, el
escorbuto13, la púrpura senil14, la púrpura caquéctica, la púrpura ortostática, y la
púrpura mecánica.

10
La púrpura de Schonlein-Henoch (también conocida como vasculitis por IgA) es un trastorno que
hace que los pequeños vasos sanguíneos de la piel, las articulaciones, los intestinos y los riñones se
inflamen y sangren. La característica más llamativa de esta forma de vasculitis es una erupción de
color púrpura, comúnmente en la parte inferior de las piernas y los glúteos. La púrpura de Schoenlein
Henoch también puede causar dolor abdominal y en las articulaciones. Es poco frecuente que
ocurran daños graves en el riñón.
11
La púrpura psicógena (también conocida como síndrome de Gardner-Diamond, sensibilización de
autoeritrocitos o síndrome de hematomas dolorosos) es una presentación clínica rara y poco
conocida en la que los pacientes desarrollan hematomas dolorosos inexplicables, principalmente en
las extremidades y/o la cara, durante momentos de estrés.
12
La crioglobulinemia es parte de un grupo de enfermedades que causan daño e inflamación de los
vasos sanguíneos en todo el cuerpo (vasculitis). Existen tres tipos principales de esta afección. Están
agrupados de acuerdo al tipo de anticuerpo que se produce. Los tipos II y III también se denominan
crioglobulinemia mixta.
13
Es una enfermedad que ocurre cuando usted tiene una carencia grave de vitamina C (ácido
ascórbico) en la alimentación. El escorbuto causa debilidad general, anemia, gingivitis y hemorragias
cutáneas.
14
La púrpura senil causa equimosis y se debe a aumento de la fragilidad vascular por daño del tejido
conectivo o la atrofia en la dermis causada por exposición crónica al sol, envejecimiento y fármacos.
Este es un cuadro donde vemos otra forma de clasificar las trombocitopatías, donde
las clasifica, entonces, según la activación plaquetaria, en las cardiopatías, en las
alteraciones vasculares, microangiopatías y otros. Además, también, según la
presencia de proteínas circulantes, como las inmunoglobulinas, o productos de la
degradación de fibrina, la presencia de fármacos que interfieren con lo que es la
función plaquetaria, y otros.

Esto también es otra forma de clasificar las trombocitopenias, en lo que es la

infiltración en la médula ósea, el daño de la médula ósea, o la alteración en la
maduración de los megacariocitos. Según la destrucción o el secuestro, se puede
clasificar en inmune o no inmune, como ya dijimos. En las hereditarias, según el
volumen plaquetar medio, se pueden clasificar según si existen
macrotrombocitopenias, normo-trombocitopenias o micro-trombocitopenias, y
las causas mixtas.
Profundizando, entonces, un poco, ahora, en lo que es la trombocitopenia inmune.
Es una trombocitopenia adquirida causada por anticuerpos contra antígenos
plaquetarios. Es una causa frecuente de trombocitopenia, tanto en niños como
en adultos. Su prevalencia es mayor que su incidencia, siendo su incidencia
superior a 22 casos por millón por año, y su prevalencia superior a 100 por millón
por año. Entre 1/5 y 1/3 de las personas con trombocitopenia inmune serán
asintomáticas al momento del diagnóstico. Es decir, son diagnosticados debido a un
hallazgo incidental de trombocitopenia. Es una enfermedad de patología
autoinmune, y de etiología todavía desconocida, si bien hay algunas hipótesis, que
vamos a ver. Es un diagnóstico de exclusión. Esto es importante porque, bueno, hay
que descartar, siempre, todas las causas posibles de trombocitopenia para decir que
es una trombocitopenia inmune. Además, se caracteriza por presentar
trombocitopenia aislada, con una lámina periférica normal, a excepción de la
trombocitopenia, sin causas que la expliquen.
También existe no sólo la trombocitopenia inmune primaria, como vamos a ver,
sino que también existe la trombocitopenia secundaria a otras patologías, en
general autoinmunes, de mecanismo inmune, o infecciones, etc.
Aquí hay algunas definiciones de lo que es la trombocitopenia inmune. Se puede
clasificar en primaria, como ya dijimos, que es la trombocitopenia adquirida debida a
mecanismos autoinmunitarios que conducen a la destrucción de las plaquetas y a la
producción insuficiente de las plaquetas, que no se desencadena por una afección
asociada aparente. Como dijimos, es un diagnóstico de exclusión.
Por otro lado, la trombocitopenia inmune secundaria es aquella asociada a otra
condición, como, por ejemplo, la leucemia linfoide crónica (LLC), el lupus
eritematoso sistémico (LES), el síndrome antifosfolipídico (SAF), etc.
También, la trombocitopenia inmune se puede clasificar por un criterio temporal. Por
ejemplo, recién diagnosticado, hasta tres meses desde el diagnóstico; persistente,
de 3 a 12 meses desde el diagnóstico; y crónica, más de 12 meses desde el
diagnóstico. Por otro lado, la trombocitopenia inmune grave es aquella que se
presenta con síntomas hemorrágicos suficientes para requerir un tratamiento. Esto
ocurre, típicamente, cuando el recuento de plaquetas se encuentra por debajo de
las 20 mil.
Dentro de las manifestaciones clínicas, lo que predomina es el sangrado. Sin
embargo, como ya dijimos, muchos pacientes con trombocitopenia inmune son
asintomáticos. Entonces, el sangrado puede estar presente, y generalmente ocupa
tanto la piel como las mucosas. La gravedad es variable y va desde una hemorragia
severa, que es muy rara, hasta las pequeñas petequias escasas. El sangrado, en
general, es acorde al recuento de las plaquetas, y cuando existe un sangrado que
está desacorde al recuento de las plaquetas, se debe pensar, en realidad, a que
puede estar asociado a una plaquetopatía.
La clínica, entonces, se caracteriza por el síndrome purpúrico-equimótico-petequial.
Las lesiones hemorrágicas que pueden observarse en esta entidad se pueden
clasificar, según el tamaño, en petequias (menores o iguales a 2 milímetros),
púrpura (mayores a 2 milímetros) o equimosis (si son mayores a 1 centímetro). La
principal característica de este tipo de sangrado es que son lesiones bien
delimitadas, universales (es decir que van a comprometer tanto piel como las
mucosas), no son gravitacionales, y no desaparecen a la digitopresión.
El sangrado severo, como la hemorragia intracraneal, la hemorragia gastrointestinal
manifiesta, la hemorragia menstrual grave, y la hematuria, a diferencia de estos
anteriores que nombramos, son poco frecuentes.
Los pacientes con trombocitopenia más graves son los más propensos a tener
sangrados graves que aquellos con recuentos plaquetarios más altos, y eso lo
podemos observar en esta gráfica de acá. Como ven, en el de las abscisas, lo
que encontramos es el recuento plaquetario, y en el en el eje de las ordenadas la
clasificación de la magnitud de las manifestaciones de sangrado, siendo 0 sin
sangrado, 1 sangrado mínimo luego de un trauma, 2 sangrado espontáneo pero
leve y autolimitado, 3 sangrado espontáneo que requiere atención, y 4 sangrado
severo que amenaza la vida. Entonces, acá, como vemos, cuanto menor el recuento
plaquetario, mayor es la gravedad del sangrado.
Bien. La trombocitopenia inmune puede ocurrir junto con otros trastornos. En esta
figura, tomado un artículo de D. B. Cines publicado en la revista Blood del 2009, la
trombocitopenia inmune primaria abarca, aproximadamente, el 80% de todos los
casos de trombocitopenia inmune. Es lo que se representa en el gráfico tipo torta
como lo negro. Los otros trastornos, enumerados a la derecha, son todas las causas
de trombocitopenia inmune secundaria. Estas incluyen el LES en un 5%, el SAF en
un 2%, y la inmunodeficiencia variable común, la leucemia linfoide crónica, etcétera.
Todos estos trastornos, generalmente, están relacionados con el sistema
inmunitario, y pueden asociarse con un síndrome similar a la trombocitopenia
inmune, o también como trombocitopenia inmune secundaria.

La patogénesis de la trombocitopenia inmune se entiende de manera incompleta,

como ya habíamos mencionado. Sin embargo, hay algunas hipótesis que
predominan sobre otras. La destrucción mediada por anticuerpos es la actualmente
más reconocida. Es probable, igualmente, que otros mecanismos, también, sean
importantes, como, por ejemplo, la presencia de las células T citotóxicas
autorreactivas, la autoinmunidad humoral y celular, también, dirigida contra los
megacariocitos, etcétera. Se cree, entonces, que el mecanismo principal involucra a
los autoanticuerpos específicos de tipo IgG, producidos por las células B del
paciente, dirigidos contra las glicoproteínas de membrana, como son la
Glicoproteína IIb-IIIa y la Glicoproteína Ib-IX. También se conocen algunos eventos
relacionados con la aparición de la PTI (trombocitopenia inmune), como infecciones
o afecciones sistémicas, que interrumpen lo que es la homeostasis inmune, como.
por ejemplo, enfermedades autoinmunes y neoplasias linfoides.
Algunos casos de trombocitopenia inmune están asociados con alguna infección
viral previa o, menos frecuentemente, con alguna infección bacteriana. Lo que pasa
es que los anticuerpos contra los antígenos virales pueden reaccionar de forma
cruzada con los antígenos plaquetarios normales, que es lo que se llama
“mimetismo molecular”. Por ejemplo, se ha propuesto que la infección por el virus de
la hepatitis C, el citomegalovirus, o el virus de varicela zóster, pueden causar
trombocitopenia inmune secundaria, por este mecanismo.
Las alteraciones y la homeostasis inmune también podrían inducir lo que es la
pérdida de la tolerancia periférica, y promover el desarrollo de anticuerpos
autorreactivos. Esto ocurre a menudo, en el contexto de otras afecciones
autoinmunes como, por ejemplo, el SAF, el LES, el síndrome de Evans15, el
trasplante de células hematopoyéticas, la leucemia linfoide crónica (LLC), entre
otros.
Lo que vemos en la imagen, entonces, es como los macrófagos lo que hacen es
reconocer a las plaquetas, que están opsonizadas por los autoanticuerpos que
reconocieron a las glicoproteínas de membrana, a través de su receptor para FC.
Entonces, las fagocitan, y luego le van a ir a presentar a los linfocitos T CD4
colaboradores, a través de la cooperación, también, con el CD40 ligando. Entonces,
¿qué pasa? Estos macrófagos, principalmente ubicados a nivel del bazo, se van a
convertir en las principales células presentadoras de antígenos en esta enfermedad.
También, igual, se encuentran macrófagos a nivel esplénico que también participan
en el rol de la fagocitosis de estas plaquetas. Una vez activados, los linfocitos T CD4
van a colaborar con los linfocitos B, en la formación de autoanticuerpos contra las
glicoproteínas de membrana plaquetarias, de manera tal que van a reconocer a sus
ligandos, opsonizándolos, facilitando así la destrucción, por el sistema
retículo-endotelial del bazo, principalmente, y del hígado. A pesar de este
mecanismo probable, los anticuerpos antiplaquetarios no son demostrables en cerca
del 50% de los pacientes con trombocitopenia inmune. Es decir que la sensibilidad
de los anticuerpos antiplaquetarios es muy baja. Por lo tanto, no solicitamos
estudios de anticuerpos antiplaquetarios en el diagnóstico o en el manejo de la PTI.

15
El síndrome de Evans es una enfermedad autoinmune muy rara en el cual el sistema inmune
destruye los glóbulos rojos, glóbulos blancos, y / o plaquetas del cuerpo.
Sin embargo, la destrucción de las plaquetas, no es el único mecanismo que va a
contribuir a la progresión de esta enfermedad. La producción plaquetaria
insuficiente, también forma parte de la patogénesis de esta enfermedad. La
producción de las plaquetas se reduce cuando los anticuerpos antiplaquetarios
acceden a la médula ósea, y se unen a los megacariocitos sanos, inhibiendo la
maduración, aumentando la apoptosis y, en última instancia, disminuyendo la
producción y la liberación de las plaquetas. La trombopoyetina (TPO) es un factor de
crecimiento que estimula la producción de las plaquetas. La trombopoyetina
circulante, normalmente, se une a las plaquetas y a los megacariocitos. Cuando
ambas células se destruyen, también se pierde la TPO unida a ellas, lo que hace
que disminuya la cantidad de TPO disponible para estimular la producción
plaquetaria. Esto explica por qué, en la trombocitopenia inmune, junto con el
aumento de la destrucción plaquetaria, no se produce un aumento de la
concentración sérica de TPO.
Bien. La decisión, igualmente, de iniciar el tratamiento se basa, fundamentalmente,
en la presencia de manifestaciones hemorrágicas. Y, en determinadas ocasiones, en
la cifra de plaquetas. Con recuentos inferiores a 20.000-30.000 plaquetas, los
pacientes pueden ser candidatos a recibir un tratamiento, independientemente de si
tienen o no manifestaciones de hemorragia. Los pacientes que tienen recuentos
plaquetarios entre 30.000 y 50.000 suelen tener un curso estable y sin
complicaciones hemorrágicas, y no son candidatos a recibir un tratamiento, excepto
que presenten, obviamente, hemorragia, o vayan a ser intervenidos
quirúrgicamente. Sin embargo, de aunque el criterio de remisión completa exige un
recuento superior a 100 mil plaquetas, recuentos superiores a 30.000 ya reducen
notablemente el riesgo de hemorragia. Como vemos, entonces, acá, en este
algoritmo terapéutico, como dijimos, con un recuento plaquetario menor a 30.000
plaquetas y/o la presencia de síntomas hemorrágicos, se requerirá el uso de
corticoides, como tratamiento de primera línea. Y luego, posteriormente del uso de
corticoides, acá, en este esquema, lo que hace es colocar como tratamiento de
segunda línea a la esplenectomía o el Rituximab. Sin embargo, actualmente, no hay
un consenso establecido que diga “segunda línea es esto”. Sin embargo, bueno, se
van adaptando los tratamientos disponibles. Para elegir el tratamiento de segunda
línea debemos considerar el recuento de plaquetas, la etapa de la enfermedad (es
decir, si es persistente o crónica), y la respuesta mostrada al tratamiento inicial. La
Sociedad Argentina de Hematología, en la Guía del 2019, recomienda como
tratamiento de segunda línea a los agonistas del receptor de la TPO sobre el
Rituximab, y cualquiera de ambos sobre la esplenectomía, antes del año del
diagnóstico. En la trombocitopenia inmune crónica, sin embargo, lo que hace es
recomendar discutir con el paciente el tratamiento médico o la esplenectomía.

Entonces, como dijimos, el tratamiento de primera línea son los glucocorticoides,

siendo de elección la Prednisona a dosis de 2 mg/kg/día. También está la opción de
la Dexametasona. Y la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) se reserva para aquellos
pacientes con hemorragia grave.
En esta revista, Blood, del 2010, coloca (como vimos, que no había un consenso
preestablecido sobre el tratamiento de segunda línea) el Rituximab, la
esplenectomía y los agonistas del receptor de la TPO como tratamiento de
segunda línea.

Ahora, viendo, más o menos, el mecanismo de acción de estos fármacos que

nombramos, los corticoides y la inmunoglobulina anti-D lo que hacen es bloquear el
reconocimiento los anticuerpos antiplaquetarios por parte de los macrófagos
esplénicos y hepáticos. Es decir que actúan a este nivel, evitando la destrucción,
entonces, de la plaqueta. La esplenectomía lo que va a hacer es eliminar el sitio
principal de destrucción plaquetaria. Por otro lado, los agonistas del receptor de la
TPO lo que van a hacer es estimular, a nivel de la médula ósea, la formación de
megacariocitos y plaquetas. Y el Romiplostim lo que hace es unirse al receptor de
TPO de manera competitiva con la TPO endógena. Y lo que hace el Trombopag,
que es otro agonista del receptor de la TPO, es que se va a unir al dominio
transmembrana del receptor del TPO, y por lo tanto, el Trombopag no compite con
la TPO endógena, y tiene un efecto aditivo con la TPO endógena, porque tienen dos
sitios de acción diferentes. Por último, dado del mecanismo inmune de este tipo de
trombocitopenia, la infusión de plaquetas se reserva para casos con sangrados muy
severos.
Parte 2

https://youtu.be/5v0Kyhquhrg

Como segunda parte de esta charla, vamos a hablar de las coagulopatías,

profundizando en la enfermedad de Von Willebrand y en las Hemofilias.
Los trastornos de la hemostasia secundaria, es decir en la etapa de la coagulación,
van a identificarse, más que nada, por un sangrado, en general, provocado, tardío a
un traumatismo, difícil de cohibir. En general son, sobre todo, sangrados profundos y
se caracterizan, principalmente por hematomas o hemartrosis. Estos trastornos de
la hemostasia secundaria, pueden clasificarse según exista un déficit de factores de
la coagulación, un consumo excesivo, o la presencia de un inhibidor. En relación a
los déficits de factores de la coagulación, estos pueden ser congénitos o adquiridos.
Dentro de los congénitos, destacamos el déficit de factor VIII, que corresponde a la
Hemofilia A; el déficit del factor IX, que corresponde a la Hemofilia B; y el déficit del
factor de Von Willebrand. En relación a los déficits de factores de la coagulación
adquiridos, destacamos las hepatopatías, las diarreas crónicas, el síndrome
nefrótico por pérdida de proteínas, y dentro de éstas los factores de la coagulación,
y otros, como, por ejemplo, el déficit de vitamina K, bastante frecuente en el ámbito
clínico. Dentro del consumo excesivo, destacamos la coagulación intravascular
diseminada, con todas sus etiologías de base. Y dentro de la presencia de un
inhibidor, destacamos la presencia del inhibidor del factor VIII, habiendo otros
inhibidores de los factores.

La enfermedad es Von Willebrand forma parte del grupo de las “coagulopatías

hemorrágicas congénitas”, que también son llamadas “hipocoagulabilidades
congénitas”. Se definen como trastornos hemorrágicos que obedecen a una
alteración en el gen que codifica para una proteína o factor plasmático que participa
en las vías de la coagulación. Estas entidades se caracterizan por ocasionar
síntomas hemorrágicos en la infancia y, con frecuencia, presentan una historia
familiar conocida. La enfermedad de Von Willebrand se denomina al trastorno
congénito transmitido de forma autosómica dominante, que conduce a un déficit
cuantitativo y/o cualitativo de este factor. En cuanto a la epidemiología, es la
coagulopatía hereditaria más frecuente, aunque resulta muy difícil calcular su
prevalencia. Hay distintas publicaciones que la estiman entre 1 en 100 o 1 en
10.000. En cuanto a la fisiología del factor de Von Willebrand, es importante
recordar su función. El factor de Von Willebrand es sintetizado por células
endoteliales y por los megacariocitos, y se somete a un extenso procesamiento
post- sintético. El factor de Von Willebrand formado en las células endoteliales es
secretado a la circulación y a la matriz subendotelial, o es almacenado en gránulos,
denominados “cuerpos de Weibel-Palade”16. El factor de Von Willebrand sintetizado
en los megacariocitos se almacena en los “gránulos alfa”17 de los mismos, y es
liberado frente a la activación de las plaquetas. En cuanto al rol o el papel del Factor
de Von Willebrand, es importante tanto en la hemostasia primaria como en la
secundaria. En la primaria lo que hace es unirse tanto a las plaquetas como a los
componentes endoteliales, formando un puente adhesivo entre las plaquetas y las
estructuras subendoteliales vasculares; y entre las plaquetas adyacentes a los sitios
de lesión endotelial. También contribuye a la formación de coágulos de fibrina, al
actuar como una proteína transportadora del factor VIII (que tiene una vida media
muy reducida, y una concentración anormalmente baja, a menos que se una a
este factor). Es decir que el factor VIII tiene una vida media muy corta, a menos que
se una al factor de Von Willebrand. Vale recordar, también, que el factor de Von
Willebrand es un reactante de fase aguda, por lo que puede aumentar en diferentes
situaciones como, por ejemplo, el postoperatorio inmediato o el embarazo.

16
Los cuerpos de Weibel-Palade son gránulos de almacenamiento que poseen las células
endoteliales que revisten el interior de los vasos sanguíneos. Almacenan y liberan principalmente dos
moléculas, el factor de von Willebrand y la Selectina P, por lo que juegan un papel fundamental en la
hemostasis y la inflamación.
17
Los gránulos α son reservorios de proteínas que van desde factores de crecimiento hasta
moléculas de adhesión o receptores que utiliza la plaqueta para interaccionar con otras células.
En cuanto a la clasificación de la enfermedad de Von Willebrand, se basa tanto en la
cantidad como en la calidad del factor en el plasma, y en las plaquetas. Entonces,
se distinguen los siguientes subtipos que vemos acá. El tipo 1 es la deficiencia
cuantitativa parcial, que es la variedad más frecuente. La presentación clínica de la
enfermedad de Von Willebrand de tipo 1 varía de leve a grave, según lo
determinado por los síntomas de sangrado. Sin embargo, algunos pacientes con
enfermedad de tipo 1 son asintomáticos, y se han descubierto, incidentalmente, en
estudios que investigan a familiares con enfermedad de tipo 3. La herencia en este
caso es autosómica dominante. El tipo 2 es un defecto cualitativo, y se distinguen
los diversos subtipos, que vemos acá en la diapositiva. El tipo 2A se caracteriza por
una deficiencia de multímetros mayores en plasma y plaquetas, lo cual determina
una alteración en la unión con la Glicoproteína Ib. En el tipo 2B el factor de Von
Willebrand plaquetario es normal, pero hay ausencia de multímeros de alto peso
molecular en el plasma, debido al consumo por aumento de su afinidad de unión
con la Glicoproteína Ib. En el tipo 2M el factor de Von Willebrand no puede unirse
al subendotelio. El tipo 2N se caracteriza por una deficiente formación del complejo
Factor de Von Willebrand- Factor VIII, el cual es necesario para la estabilización y
sobrevida normal del factor VIII en la circulación. Este último, del tipo 2N, se hereda
de forma autosómica recesiva, diferente a todos los anteriores, que es de forma
autosómica dominante. Es decir, todos estos, tipo 2, son de déficit cualitativo. El tipo
3 es por un déficit cuantitativo total, que es la variedad, entonces, más grave, es de
muy alto riesgo de hemorrágico, ya que la cantidad de factor de Von Willebrand es
mínima, tanto en el subendotelio como en el plasma y en las plaquetas. Y al igual
que la 2N, se hereda de forma autosómica recesiva, y su frecuencia es muy baja.

En cuanto al diagnóstico de enfermedad de Von Willebrand, se basa tanto en la

clínica del sangrado, como en la historia familiar de enfermedad de Von Willebrand
o de sangrado, y en niveles del factor descendido en más de una ocasión. Los
síntomas de sangrado más frecuentes, por frecuencia, son: la hemorragia menstrual
desde la menarca (que corresponde al 60% de los síntomas de sangrado), la
epistaxis18 (que corresponde al 60%, también, y tiende a disminuir con la edad). la
hemorragia post-exodoncia19 (que corresponde a un 51%), equimosis o hematomas
espontáneos (en el 49%), sangrado excesivo frente a cortes o raspones (en un
36%), y posteriormente siguen la gingivorragia, el sangrado postoperatorio, la
hemorragia postparto, la hemorragia digestiva, y la hemartrosis (que corresponde,
en realidad, a un 8% de la enfermedad de Von Willebrand, que sube a un 37% en el
caso de la tipo 3). La severidad del sangrado muestra una correlación con el nivel
residual que hay del factor VIII. En las formas severas, por ejemplo, en la
enfermedad de Von Willeband tipo 3, así como en la tipo 2N, la clínica se asemeja
bastante a la Hemofilia, que vamos a hablar más adelante, con sangrado de
músculos y articulaciones y hemorragia digestiva.

18
Epistaxis: Sangrado nasal.
19
La exodoncia es la intervención quirúrgica en el que se extrae un diente de la cavidad oral.
En relación a la historia familiar, la historia familiar positiva requiere historia de
sangrado mucocutáneo o un laboratorio compatible en al menos un consanguíneo
de primer grado, o dos de segundo grado. En las formas recesivas la historia
familiar, en realidad, es negativa.

En cuanto al laboratorio, no existe un único test que permita confirmar el diagnóstico

de enfermedad de Von Willebrand. En realidad, el laboratorio lo que incluye es un
tiempo de sangría prolongado (que, en realidad, actualmente está en desuso), una
disminución de los niveles de Factor de Von Willebrand antigénico y de factor VIII,
una alteración en la agregación plaquetaria con ristocetina20 (que se conoce como

20
La ristocetina es un antibiótico glicopeptídico utilizado anteriormente para tratar infecciones
estafilocócicas . Ya no se usa clínicamente porque causaba trombocitopenia y aglutinación de
plaquetas . Ahora se usa únicamente para analizar esas funciones in vitro en el diagnóstico de
afecciones como la enfermedad de von Willebrand (vWD) y el síndrome de Bernard-Soulier . La
aglutinación de plaquetas causada por la ristocetina solo puede ocurrir en presencia de los
multímeros del factor de von Willebrand, por lo que si se agrega ristocetina a la sangre que carece
del factor (o su receptor), las plaquetas no se acumularán.
RIPA), un cofactor de ristocetina descendido, la disminución de la interacción del
factor de Von Willebrand con el colágeno, y la modificación en la estructura
multimérica del factor de Von Willebrand antigénico. Y acá, en este cuadro,
podemos ver cómo se encuentran estas diferentes pruebas, según los tipos de
enfermedad de Von Willebrand.

En cuanto al tratamiento, el tratamiento involucra tanto un tratamiento sintomático,

como un tratamiento específico. El tratamiento sintomático se hace con
antifibrinolíticos, que pueden ser usados en casos de sangrado mucoso. Están
contraindicados en la hematuria de origen renal o uretral, porque pueden promover
este la formación de coágulos, que pueden desencadenar una uropatía obstructiva.
En relación con el tratamiento específico, el objetivo es corregir los niveles de factor
de Von Willebrand en el plasma, para conseguir una adecuada formación de
agregados plaquetarios, así como mantener adecuados niveles de factor VIII, de
modo de lograr una suficiente formación de fibrina. Y estos tratamientos que se
utilizan este como tratamientos específicos incluyen la Desmopresina, que es un
análogo sintético a la vasopresina, que lo que hace es provocar la liberación del
factor de Von Willebrand almacenado en el endotelio, pero no el plaquetario. Y esto
lo que hace es aumentar hasta 4 o 5 veces el valor basal del factor. Otro de los
tratamientos específicos es la terapia de reemplazo con hemoderivados comerciales
o hemocomponentes, que incluyen el factor de Von Willebra y el factor VIII, a
diferentes niveles, dependiendo del hemoderivado o el hemocomponente.
Bien. Eso fue respecto a la enfermedad de Von Willebrand. Además, no olvidar que
existe también la enfermedad de Von Willebrand adquirida. En cuanto a las
hemofilias, las hemofilias corresponden a un desorden hemorrágico hereditario y
congénito, originado por mutaciones en el cromosoma X, por lo que tienen un patrón
de herencia recesivo ligado al cromosoma X, caracterizado por la disminución o
ausencia de la actividad funcional de los factores VII, en el caso de la hemofilia A, o
IX, en el caso de la hemofilia B. La hemofilia afecta individuos varones del lado
materno, y en un tercio de los casos surge como consecuencia de mutaciones
espontáneas. La frecuencia de la hemofilia A es de, aproximadamente, 1 cada
5.000 hasta 10.000 varones nacidos. Y la frecuencia de la hemofilia B es de 1 cada
30.000 o 50.000 nacidos.
Tanto el factor VIII como el factor IX, forman parte de la vía intrínseca de la
coagulación. Entonces, por lo que es de esperar, el déficit de alguno de estos
factores en una prolongación del apTT. O sea, el tiempo de tromboplastina parcial
activado, el cual corrige con la prueba de mezclas, corroborando, entonces, que
existe el déficit del factor. Se debe tener en cuenta que la enfermedad de Von
Willebrand también ( que es de mayor incidencia, en realidad), también existe un
déficit de factor VIII, y puede estar disminuído.
Ambos factores, es decir el factor VIII y el factor IX, circulan en el plasma como
precursores inactivos, y son activados en el momento que ocurre un desafío
hemostático. El factor VIII activado no posee actividad enzimática “per se”, y su
presencia genera la activación en más de 100 veces del factor IX activado. Ambos
factores activados a nivel de la superficie plaquetaria, y en conjunto con calcio con
fosfolípidos, forman el complejo de “tenasa” (X-asa). Este complejo activa el factor
X, formando el complejo protrombinasa, que es necesario para la generación de
grandes cantidades de trombina, y la consecuente formación del coágulo de fibrina.
En la hemofilia, la adhesión y agregación plaquetaria, así como la fase de iniciación
de la coagulación, se encuentran intactas. Entonces, lo que falla es, en realidad, la
fase de prolongación, para la formación del coágulo estable de fibrina. Como ambos
factores actúan en el mismo nivel de la cascada de la coagulación, no es de
extrañar, entonces, que, en realidad, las manifestaciones clínicas sean bastante
similares tanto en la hemofilia A como en la hemofilia B.
En cuanto a la herencia, los varones con una mutación casual de hemofilia en su
único cromosoma X expresan la enfermedad, mientras que las mujeres
heterocigotas, en general no presentan manifestaciones clínicas. El hombre
afectado no transmite el trastorno a sus hijos varones, porque, en realidad, su
cromosoma Y es normal. En cambio, todas sus hijas van a ser portadoras, porque
heredan su único cromosoma X, que está alterado. La mayoría de las portadoras no
están afectadas clínicamente, debido a la presencia del alelo normal de origen
materno. La mujer portadora tiene una probabilidad de 0,5 de transmitir el trastorno
a sus hijos varones, y la condición de portadoras a sus hijas.

Se dice que la hemofilia es la enfermedad de la realeza. ¿Por qué? Porque, desde

la antigüedad, es una enfermedad habitual en las casas reales. Esto a modo
histórico, pero está bueno que conozcamos todos un poquito de historia, y la
relación con determinadas enfermedades.
En el caso del Reino Unido, por ejemplo, en Gran Bretaña, la emperatriz Victoria I,
fue la primera monarca que introdujo la hemofilia a la realeza. Victoria I tuvo 8 hijos
con el Rey, que era sano, y 3 de ellos heredaron el gen de la hemofilia. Las
princesas Alicia y Beatriz, que las vemos ahí, fueron las portadoras de la
enfermedad, y Leopoldo, que fue el menor de sus hijos, heredó la hemofilia B. En el
caso de Rusia, por ejemplo, la Familia Real Rusa, Alejandra, que era nieta de
Victoria I, que la vemos acá, se casó con Nicolás II, que era sano, y tuvieron 4 hijas
sanas y un varón con hemofilia. En el caso de España, que vemos acá a la Familia
Real Española, Alfonso XIII se casa con Victoria Eugenia, nieta, también, de Victoria
I, también portadora de hemofilia, y tuvieron 2 hijos con esta enfermedad: Alfonso y
Gonzalo, los cuales, los dos murieron por hemorragias, por ser víctimas de
accidentes de tránsito. Y bueno, así, si quieren analizar un poquito más este
familiograma, está muy bueno.

Bueno. En cuanto a las manifestaciones clínicas de las hemofilias, la frecuencia y la

severidad de los episodios de sangrado van a depender, en gran parte, del grado de
eficiencia del factor de la coagulación. Los individuos afectados en forma “severa”
presentan hemorragias espontáneas en articulaciones y músculos, tejidos blandos o
cavidades naturales. Mientras que aquellos que tienen deficiencias menores del
factor, presentan hemorragias secundarias a traumas o cirugías. Entonces, suelen
presentar un síndrome hemorragíparo, caracterizado por sangrados prolongados en
el sitio de injuria, reanudación de sangrados luego de una detención inicial, y
sangrados muy tardíos. La severidad y la frecuencia de los sangrados es
inversamente proporcional al nivel de actividad del factor de la coagulación en el
plasma. Por esto, la hemofilia se puede clasificar en “severa”, cuando la actividad el
factor de la coagulación es menor a 0,01 UI/ml (o menor al 1% de la actividad
promedio del factor en plasma en individuos sanos); “moderada”, cuando la
actividad se encuentra entre 0,01 y 0,05 UI/ml (unidades internacionales por
mililitro), es decir entre el 1 y el 5% de lo normal; y “leve”, cuando la actividad está
entre 0,05 y 0,40 UI/ml, es decir más de 5% y hasta 40% de lo normal. Las
hemartrosis representan entre el 65 y el 80% de todas las hemorragias de los
pacientes con hemofilia. Las rodillas, los codos, y los tobillos son las articulaciones
más frecuentemente afectadas, mientras que las caderas y los hombros se afectan
ocasionalmente. Las hemorragias en las articulaciones generan intenso dolor y la
sangre es irritante para el tejido sinovial. El tratamiento precoz y adecuado detiene
el sangrado y limita el daño articular. Una vez que una hemorragia ocurre en la
articulación, esta articulación está predispuesta a nuevos episodios de sangrado.
Las hemorragias repetidas en la misma articulación conducen a la hipertrofia
sinovial y al daño progresivo del cartílago y del hueso subcondral,en la evolución.
Entonces, estos individuos, inadecuadamente tratados, desarrollan una artropatía
crónica dolorosa e incapacitante, que se conoce como “artropatía hemofílica”,
caracterizada por deformaciones y limitación del movimiento de estas grandes
articulaciones de los miembros. La falta de movilidad también se va a acompañar de
atrofia muscular. Los sangrados musculares pueden ser severos y comprometer la
viabilidad del miembro, por compresión de los vasos y los nervios. Dentro de las
complicaciones tardías, además de la “artropatía hemofílica”, también pueden haber
infecciones, sobre todo virales, por el uso de los derivados plasmáticos.
Actualmente, igual, hay menos riesgos de infección, por el advenimiento de factores
recombinantes, mediante ingeniería genética, aunque su costo es muy alto,
entonces, no son tan disponibles.
Bueno, para redondear lo que es la hemofilia. Su diagnóstico incluye un recuento
plaquetaria normal, un tiempo de protrombina normal, un apTT prolongado (en
realidad es normal o levemente prolongado de la hemofilia leve) y que corrige con
la prueba de mezclas, o con el plasma normal. Para saber cuál factor falta se hace
corrigiendo con plasma comercial, o con déficit de factores. Y, por último, los test
genéticos. En realidad, el principal objetivo del tratamiento es la profilaxis es evitar
la “artropatía hemofílica”, que comentamos anteriormente. El pilar de tratamiento
consiste en elevar la concentración del factor deficitario lo suficiente como para
detener el sangrado espontáneo o traumático, o mejorar la hemostasis, en caso de
cirugía.

Por último, y no menos importante, hablar un poquito, nada más clasificar, las
principales causas de coagulopatías adquiridas. Decir que existen las que se
asocian a déficit es de síntesis de factores, como, por ejemplo, el de vitamina K,
principalmente. Otra causa puede ser el aumento del consumo de los factores
por una coagulopatía intravascular diseminada (CID), por ejemplo. Y otra causa
puede ser la presencia de inhibidores o anticuerpos circulantes como, por ejemplo,
la hemofilia A adquirida, la enfermedad de Von WIllebrand adquirida, y las
paraproteinemias21. Y no olvidar que, como los factores de la coagulación son

21
Paraproteinemias: Grupo de enfermedades relacionadas que se caracterizan por un desequilibrio o
proliferación desproporcionada de las células productoras de inmunoglobulinas, usualmente de un
solo clon. Estas células frecuentemente segregan una inmunoglobulina estructuralmente homogénea
(componente M) y/o una inmunoglobulina anormal.
principalmente sintetizados a nivel hepático, no es de extrañar que, en las
enfermedades hepáticas, también, haya una coagulopatía asociada, por déficit de
síntesis de los factores de la coagulación. Bueno, espero que les haya servido y
vayan a profundizar en las bibliografías que tengan al alcance.