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Curso:
Biofarmacia
Docente:
Q.F. José Jáuregui Maldonado
Integrantes:
Bautista de la Cruz, Cesar
Casqui Ccapcha, Alexandra
Hurtado Calderon, Marcos Isaac
Yaques Coba, Brandor
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INDICE
I. BIODISPONIBILIDAD ........................................................................................................ 3
1.1 Definición. ........................................................................................................................... 3
1.2 Factores que afectan la biodisponibilidad. ........................................................................ 3
1.3 Tipos de biodisponibilidad ................................................................................................. 4
II. BIOEQUIVALENCIA .......................................................................................................... 4
2.1 Conceptos generales .......................................................................................................... 4
2.2 Diseño de estudios de bioequivalencia ....................................................................... 5
2.2.1 Objetivo principal de los estudios de bioequivalencia............................................... 5
2.2.2 Tipos de diseño de estudio.......................................................................................... 6
2.2.3 Ejemplos de estudios de bioequivalencia................................................................... 9
2.4 Estudios de bioexención ................................................................................................... 14
2.4.1 Definición ................................................................................................................... 14
2.4.2 Criterios para aceptar bioexención ........................................................................... 14
2.4.3 Situaciones en las que no se aplica la bioexención .................................................. 15
2.5 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica ....................................................................... 16
2.5.1 Definición ................................................................................................................... 16
2.5.2 Clasificación ............................................................................................................... 16
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I. BIODISPONIBILIDAD
1.1 Definición.
Existen múltiples definiciones que se han acuñado para establecer el concepto de
biodisponibilidad. Dicho concepto fue desarrollado al principio de los años sesentas
cuando se dieron cuenta que el mismo ingrediente farmacológico activo, a la misma dosis
pero con diferente formulación, no tenía las mismas propiedades terapéuticas y/o
toxicológicas, es decir, cuando dos formulaciones se administraron de acuerdo al mismo
régimen de dosificación. Desde aquellos tiempos se han hecho grandes esfuerzos para
expresar definiciones y guías (lineamientos) para protocolos experimentales,
especificación de metodología analítica, cálculo de parámetros farmacocinéticos
específicos, procedimientos estadísticos y la relevancia clínica de los estudios de
biodisponibilidad.1
Biodisponibilidad significa la velocidad y cantidad en la cual el fármaco activo a molécula
terapéutica de un producto farmacéutico se encuentra disponible (accesible) en el sitio de
acción o en un medio biológico del cual se supone refleja accesibilidad al sitio de acción.2
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Fig.2 Factores que afectan la biodisponibilidad de las drogas
II. BIOEQUIVALENCIA
2.1 Conceptos generales
La Bioequivalencia (OMS/OPS,1999) es la "relación entre dos productos farmacéuticos
que son equivalentes farmacéuticos y muestran idéntica biodisponibilidad (tasa y grado
de disponibilidad), por lo cual, después de administrados en la misma dosis molar, son
similares a tal grado que sus efectos serían esencialmente los mismos. Por lo tanto, si hay
bioequivalencia, dos productos farmacéuticos deben considerarse equivalentes
terapéuticos. Se entiende por equivalente farmacéutico a los productos que contienen la
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misma cantidad de la misma sustancia activa en las mismas dosificaciones que cumplen
los mismos estándares. La equivalencia farmacéutica no necesariamente implica
bioequivalencia ya que diferencias en los excipientes y/o en el proceso de manufactura
pueden llevar a más rápida o más lenta disolución y/o absorción. Son alternativas
farmacéuticas si contienen el mismo principio activo, pero difieren en la forma química
o en la dosificación o concentración; el principio activo puede ser utilizado en la forma
de sales, ésteres, etc.4
En un ensayo clínico nunca se debe improvisar, sino que debe surgir siempre a partir de
un proceso de planificación que se plasme en un protocolo escrito, que es el que determina
las acciones a seguir. En la tabla 1 se señalan los apartados que de forma general debería
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contemplar el protocolo de cualquier ensayo clínico. Este listado representa una guía
orientativa, que puede ser adaptada a cada ensayo particular en función de las
circunstancias del mismo. En el caso concreto de los ensayos clínicos con medicamentos,
la legislación española ha establecido mediante Real Decreto el procedimiento a seguir y
los apartados que se deben incluir en el protocolo del mismo (RD 223/2004, de 6 de
febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos).6
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variables a través de las cuales se va a medir la respuesta. Durante el período de
preinclusión, todos los individuos son sometidos a la misma intervención,
habitualmente la del grupo control, excluyendo del estudio a los sujetos no
cumplidores. Mensink y cols. realizaron un ensayo clínico de grupos paralelos para
comparar el efecto de los ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados sobre el
perfil lipídico plasmático. Para ello, establecieron un periodo de preinclusión durante
el que los sujetos fueron asignados a una dieta rica en ácidos grasos saturados,
permitiendo valorar el grado de cumplimiento de la dieta y estabilizar los lípidos
sanguíneos. Una vez finalizado este periodo los sujetos cumplidores fueron asignados
de forma aleatoria a una dieta rica en ácidos grasos mono o poliinsaturados
respectivamente.6
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Fig. 5. Ensayo clínico cruzado
La principal limitación de este diseño es que las condiciones de aplicación del mismo
son muy restrictivas: únicamente está indicado en enfermedades estables con
tratamientos no curativos de respuesta rápida y transitoria, requisitos que se dan en
algunos procesos crónicos y recidivantes como algunas de las enfermedades
reumáticas y alérgicas. Además, asume ausencia de efectos residuales de la
medicación (“carry-over”), por lo que habitualmente es necesario intercalar fases de
lavado (sin medicación activa) entre los diferentes periodos de tratamiento para poder
cumplir este requisito. Las variables resultado suelen tener carácter intermedio (no
incluyen la curación o la muerte), por lo que este diseño es más útil en evaluaciones
iniciales de la eficacia de los tratamientos -ensayos fase II-, siendo de elección en el
estudio de bioequivalencia de diferentes formulaciones o dosis del mismo fármaco en
voluntarios sanos. Por último, otra limitación destacable de este diseño se deriva de
la complejidad de su análisis estadístico.6
C) Diseño de estudio Factorial
Cuando se desea evaluar varias intervenciones en un mismo estudio, una alternativa
consiste en diseñar un ensayo de grupos paralelos con un brazo diferente del ensayo
para cada una de las intervenciones y otro brazo para el placebo. Por ejemplo, un
ensayo de prevención cardiovascular que pretendiese evaluar de forma conjunta una
intervención dietética (sustitución de alimentos ricos en AGS por aceite de oliva), un
programa de actividad física y una intervención educativa sobre técnicas psicológicas
para afrontar el estrés. Una forma de reducir de forma drástica el elevado tamaño
muestral que se necesitaría en este estudio consiste en diseñar un ensayo paralelo de
dos grupos y aplicar todas las intervenciones en el mismo brazo del ensayo, dejando
el otro brazo para el placebo. Esta alternativa tiene la ventaja adicional de que, al
aplicar varias intervenciones a la vez, habitualmente aumentará la magnitud del efecto
global, con el consiguiente incremento de la potencia del estudio y disminución del
tamaño muestral requerido. Obviamente, la desventaja de este diseño es que no
podemos evaluar los efectos de las diferentes intervenciones por separado. Además,
en el caso poco probable de que alguna intervención tuviese el efecto contrario al
esperado, podríamos encontrarnos con un efecto global nulo como resultado de la
suma de los efectos contrapuestos de diferentes intervenciones (Figura 6).7
La forma de abordar la necesidad de reducir el tamaño muestral cuando se desea
evaluar varios tratamientos (con mecanismos de acción y efectos independientes) a la
vez, consiste en realizar un ensayo clínico factorial. En este diseño cada paciente es
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asignado aleatoriamente a una combinación de dos o más tratamientos o a una
combinación de diferentes dosis de un grupo de tratamientos. De esta forma se
incrementa de forma extraordinaria la eficiencia del estudio, ya que permite evaluar
varios tratamientos con el mismo número de individuos que hubieran sido necesarios
para evaluar uno sólo. Por ejemplo, un grupo de investigación finlandés diseñó un
ensayo factorial para evaluar de forma simultánea la eficacia de los suplementos
dietéticos de β-caroteno y α-tocoferol en la prevención del cáncer de pulmón. Si se
hubiese utilizado un diseño paralelo con tres brazos, cada intervención hubiese sido
aplicada en un tercio de los individuos, mientras que con el diseño factorial tanto el
β-caroteno como el α-tocoferol fueron suministrados a la mitad de los sujetos del
estudio.7
El diseño factorial sirve también para evaluar posibles interacciones entre los efectos
de las intervenciones estudiadas. Cuando se utiliza con este objeto este diseño pierde
su atractivo en términos de eficiencia, ya que la interpretación de los resultados se
complica y son precisos tamaños muestrales más elevados para evaluar dicha
interacción.7
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(referencia), por lo tanto, para sustituir medicamentos innovadores por multifuentes,
se debe contar con evidencia científica, basada en estudios de equivalencia
terapéutica in vivo (estudios de bioequivalencia) o in vitro (perfiles de disolución).8
El problema actual para todos los involucrados con medicamentos, es saber si dos
medicamentos tienen el mismo efecto terapéutico, especialmente si se tiene en cuenta
las falsificaciones, el contrabando, las adulteraciones, la gran cantidad de
medicamentos multifuentes de dudosa calidad y otros problemas existentes, no sólo
en nuestro país, sino a nivel internacional, especialmente en los países
tercermundistas, es así, que la implementación de normativas de
biodisponibilidad/bioequivalencia en todos los países de la región se hace
inaplazable, a fin de garantizar la eficacia y seguridad de todos los medicamentos
comercializados.9
Los voluntarios permanecieron en ayunas durante diez horas. Cada voluntario ingirió
una tableta de ibuprofeno de 400 mg sea el medicamento multifuente o de referencia,
con 200 mL de agua sin gas, antes de la toma del medicamento a cada uno se le
extrajo 25 mL de sangre para los controles de calidad (QC) y curvas de calibración,
luego de la administración del medicamento, se colectó 4 mL de sangre a cada
voluntario a los siguientes intervalos: 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 5,0, 6,0;
8,0 y 12 horas, utilizando edetato de potasio como anticoagulante.
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Fig. 7. Perfil de disolución del ibuprofeno 400 mg tabletas a pH 6.8.
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(Medicamento A: Ledertrexate® de Wyeth, S.A. de C.V.) y otra de prueba (Medicamento
B: metotrexato de Zurich Pharma, S.A. de C.V.)
Este estudio fue diseñado para evaluar la bioequivalencia de una formulación de prueba
por vía oral, con dosis única de 2.5 mg (una tableta) en apego a los lineamientos de la
NOM-177-SSA1-2013, mediante el empleo de un diseño experimental cruzado 2 X 2,
aleatorizado, abierto, con un periodo de lavado de 7 días, en el cual se incluyeron 14
sujetos hombres, mexicanos y clínicamente sanos. Se tomaron muestras sanguíneas
mediante el esquema de muestreo 0.250, 0.500, 0.667, 0.833, 1.000, 1.250, 1.500, 2.000,
2.500, 3.000, 4.000, 6.000, 8.000, 12.000, 16.000 y 24.000 horas post-administración.
El presente estudio mostró que las dos formulaciones de metotrexato son bioequivalentes,
la evidencia es que la estimación de los intervalos de confianza al 90% para Cmáx y
ABC0-t se encuentra en rango de bioequivalencia de 80 a 125. (Tabla 2), que es utilizado
por COFEPRIS y agencias internacionales, para aprobar la formulación genérica (NOM-
177-SSA1-2013), dando como resultado los perfiles de concentración tiempo
superponibles entre las formulaciones de referencia y de prueba de metotrexato.
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Tabla 2. Concentraciones Plasmáticas de metotrexato tabletas de 2.5 mg (n=14)
Los resultados de este estudio demostraron que no existe una diferencia estadística
significativa en las pruebas aplicadas sobre los parámetros farmacocinéticos estudiados
(Cmáx y ABC0-t), esto implica que la velocidad y el grado de absorción del producto de
prueba es equivalente al que presenta el producto de referencia, de acuerdo a los
lineamientos de la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013.
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Tabla 4. Resultados de las pruebas estadísticas aplicadas a los parámetros
farmacocinéticos de Cmáx y ABC 0-t (nivel de confianza del 90%).
Por ello, se concluyó que metotrexato tabletas de 2.5 mg fabricado por Zurich Pharma,
S.A. de C.V. y Ledertrexate® tabletas de 2.5 mg, fabricado por Excella GmbH
(Alemania), acondicionado por Wyeth, S. A. de C.V., distribuido por Pfizer, S.A. de C.V.,
son medicamentos bioequivalentes.
Por ejemplo, los productos que contienen API con BCS clase IV están excluidos de los
procedimientos de bioexención, además los productos que contienen API clase III solo
son elegibles si se disuelven rápidamente, para la OMS, las API de Clase II solo son
elegibles para el procedimiento de bioexención en países que utilizan los criterios de la
OMS y luego solo en el caso de un ácido débil que es altamente soluble a pH 6.8. Por el
contrario, las API de Clase I son elegibles para el procedimiento de bioexención en todas
las jurisdicciones que lo aplican.14
Los excipientes son importantes en las formulaciones sin embargo los análisis de BSC no
los contemplan. Sin embargo, la evidencia de la literatura ilustra cómo los excipientes
pueden afectar la fracción de dosis absorbida cambiando así las características de
disolución de la API. Grandes cantidades de ciertos excipientes, como surfactantes (por
ejemplo, lauril sulfato de sodio) u osmótica los ingredientes (p. ej., sorbitol) pueden ser
problemáticos.15
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Tabla 4. Criterios para aceptar bioexención
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caso, tenemos los medicamentos de absorción en la cavidad oral, como los comprimidos
sublinguales o bucales, entre otros. 16
2.5.2 Clasificación
De acuerdo con BCS, las sustancias farmacéuticas o ingredientes farmacéuticos activos
se dividen en clases de alta / baja solubilidad y de alta / baja permeabilidad de la
siguiente manera (Figura 9).
Los fármacos del sistema de clasificación biofarmacéutico clase I poseen una alta
solubilidad y una alta permeabilidad, pudiendo, en base a la consideración de ser
contenidos en una forma farmacéutica de liberación inmediata, ser liberados en el
estomago.Los compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico clase II poseen
una baja solubilidad y una alta permeabilidad, pudiendo ser que en este caso, la
absorción esté limitada por la velocidad de disolución. Los compuestos del sistema de
clasificación biofarmacéutico clase III, poseen una alta solubilidad y una baja
permeabilidad, siendo, en este caso, similares a los compuestos de clase I, donde la
liberación del principio activo no se encuentra limitada por la tasa de disolución.Los
compuestos del sistema de clasificación biofarmacéutico de clase IV, poseen una baja
solubilidad y una baja permeabilidad.18
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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