Alteraciones congénitas del

metabolismo de los aminoácidos

Bioquímica II
CONTENIDO
1. Objetivos
Objetivos generales
Objetivos específicos
2. Alteraciones del metabolismo de los
aminoácidos aromáticos
Fenilcetonuria
Aciduria glutárica tipo I
3. Alteraciones del metabolismo de los
aminoácidos ramificados
Enfermedad de la orina con sabor a jarabe de arce
Acidemia isovalérica
4. Alteraciones del metabolismo de los
aminoácidos azufrados
Homocistinuria
5. Resumen

6. Bibliografía
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Objetivos
Objetivos generales
• Establecer las bases moleculares de las La fenilalanina es metabolizada en el hígado, por la
enfermedades humanas. enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) que forma tirosina.
Esta enzima requiere como cofactor a la molécula BH4
Objetivos específicos (tetrahidrooptena) que pasa a BH2.
• Analizar problemas relativos a las bases
moleculares de los procesos fisiológicos y sus Hiperfenilalaninemia
consecuencias.
La fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia se produce
• Interpretar resultados científicos y establecer
por la deficiencia de la enzima PAH (Figura 2), debido a
una relación entre estos resultados y las bases
mutaciones que ocurren en el gen que codifica la enzima.
genéticas de una enfermedad.
Se conocen más de 500 mutaciones de diferentes tipos,
• Identificar las aplicaciones del diagnóstico molecular entre los que se incluyen delecciones, mutaciones
en la práctica clínica. puntuales e inserciones. Esta una enfermedad de
transmisión recesiva y es la aminoacidopatía más
Alteraciones del frecuente (1).

metabolismo de los Si se produce la deficiencia de la enzima que metaboliza

aminoácidos aromáticos
Los aminoácidos aromáticos son aquellos que poseen
un anillo aromático en su estructura. Estos son: la
fenilalanina, el triptófano y la tirosina (Figura 1). Cualquier
error que se produzca en su metabolismo produce
enfermedades llamadas alteraciones congénitas del
metabolismo de aminoácidos aromáticos.
la Phe, al poco tiempo de nacer, se produce un aumento
de la concentración de Phe en sangre (2). Hay síntomas
inespecíficos como la inapetencia del neonato; otros
específicos como el hecho de que los niños huelen
mal, un tono muy pálido de piel, sarpullidos, eritemas,
cabello rubio, etc. y neurológicos como hiperactividad,
automutilación, temblores, retraso mental, dificultad
para caminar, entre otros.

El diagnóstico de esta enfermedad está ligado al

Fenilcetonuria
Fenilalanina
La fenilalanina es un aminoácido esencial, es decir,
no es posible sintetizarlo y es necesario tomarlo en
la dieta. Sirve para sintetizar no solo proteínas, sino
también tirosina, el cual, es un aminoácido precursor de
moléculas como la dopamina, adrenalina, noradrenalina,
tiroxina y melanina (1).
diagnóstico precoz de las enfermedades metabólicas.
El diagnóstico se realiza por la prueba del talón: a partir
de las 48 horas del nacimiento, se extrae sangre y se
impregnan una especie de discos. El papel impregnado
de sangre se deja secar y se envía a un centro de
detección precoz, donde detectan enfermedades como
fenilcetonuria, hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal y
otras enfermedades metabólicas (2).

O O
H2N
OH
H2N H2N
OH OH

NH

OH
Phenylalanine Tyrosine
Tryptophan
Figura 1. Aminoácidos aromáticos.
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Figura 2. Metabolismo de la fenilalanina en el hígado. Cuando hay un déficit de PAH se produce hiperfenilalaninemia.
Antes de que se desarrollara la prueba del talón, el
diagnóstico se hacía mediante el test del pañal, donde
los pañales de los niños se volvían verdes al añadir
tricloruro de hierro, pero este diagnóstico no era precoz
ni específico. Lo siguiente que se desarrolló fue la prueba
de B. Subtilis. Este microorganismo necesita fenilalanina
para crecer por lo que, si a un medio de inhibición se le
añadía sangre procedente de niños con fenilcetonuria, B.
Subtilis volvía a crecer (1).
El objetivo del tratamiento de esta enfermedad es reducir
el nivel de Phe en sangre (1,2). El problema es que este
aminoácido se encuentra en casi todos los productos
alimentarios, por lo que el tratamiento consiste en
administrar una dieta artificial. Cuanto antes comience
el tratamiento, mejor será para el niño y podrá hacer una
vida normal. Otro posible tratamiento es la sapropterina,
una molécula que facilita la adquisición del plegamiento
correcto de la enzima (en algunos casos hay mutaciones
que producen plegamiento anómalo). Por último, en
algunas ocasiones se puede administrar fenillanina-
amonioliasa, que hidroliza la Phe y forma un metabolito
que puede ser eliminado por la orina.
Aciduria glutárica tipo I
La aciduria glutárica de tipo I es una enfermedad
hereditaria autosómica recesiva, causada por una
mutación en el gen que codifica para la enzima glutaril-
CoA deshidrogenasa. Esta enzima se encarga de degradar
el ácido glutárico, proveniente de aminoácidos como el
triptófano. Como consecuencia de la deficiencia de esta
enzima, se produce la acumulación de metabolitos como
el ácido glutárico o el ácido 3-hidroxiglutárico, los cuales
se acumulan en diferentes tejidos, pero sobre todo en el
cerebro donde son tóxicos (3).
El diagnóstico de esta enfermedad también se realiza
de forma precoz con la prueba del talón (4) (Figura 3).
Sin embargo, si el diagnóstico se retrasa, se pueden
producir síntomas como debilidad muscular, retraso en
el desarrollo y déficits neurológicos, debido a daño en los
ganglios basales, asociados a alta mortalidad.
No hay un tratamiento específico, pero si se detecta
precoz, con una dieta baja en proteínas los niños pueden
llevar una vida normal (4).
Alteraciones del
metabolismo de los
aminoácidos ramificados
Los aminoácidos ramificados son aquellos que
poseen una cadena lateral ramificada. Son tres: valina,
leucina e isoleucina (Figura 4). Estos aminoácidos son
esenciales y se metabolizan mediante un proceso,
en el que los dos primeros pasos, son los mismos
para cada uno de ellos. Su metabolización comienza
con una transaminación llevada a cabo por la BCAA
aminotransferasa, formando cetoácidos ramificados. A
continuación, sufren una descarboxilación oxidativa e
ingresa un acetil-CoA, gracias a la acción de la cetoácido
ramificado deshidrogenasa. Esta enzima está en la
membrana interna de la mitocondria y es formada por
tres actividades enzimáticas: (E1, E2 y E3) y tiene
algunos cofactores como la tiamina, el lipoato o el
adenosín trifosfato (ATP). A partir de este paso, las rutas
metabólicas de cada aminoácido se separan y tienen
distintos destinos finales (5) (Figura 5).
Enfermedad de la orina con sabor a
jarabe de arce
Esta enfermedad se produce por una mutación
en el complejo enzimático cetoácido ramificado
deshidrogenasa y, en la mayoría de los casos, se da
por una mutación en la subunidad catalítica E1. Es una
enfermedad hereditaria autosómica recesiva y presenta
una incidencia de 1/185 000 (2).
Como consecuencia de la deficiencia de esta enzima, los
aminoácidos ramificados no se pueden metabolizar, y se
produce una acumulación de estos y de los cetoácidos
ramificados en sangre.
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Figura 3. Prueba del talón. Se realiza a las 48 horas de nacer y sirve para
determinar si el recién nacido presenta alguna enfermedad congénita de
tipo metabólica como la fenilcetonuria.
Además, un síntoma característico es que la orina huele
dulce debido a la presencia de isoleucina en ella. La
acumulación de estos metabolitos tóxicos en el cerebro
tiene un efecto sobre las enzimas mitocondriales,
causando alteración del metabolismo energético y
apoptosis en neuronas. Además, dicha acumulación
produce una disminución en el transporte de aminoácidos
neutros a nivel de la barrera hematoencefálica, generando
a su vez, un déficit de aminoácidos esenciales en el
cerebro (6). Se conocen 4 formas diferentes de esta
enfermedad:
• Forma clásica: la actividad de la enzima es del 0-2
%. Es una forma muy grave, donde los síntomas
aparecen 4-5 días después de nacer e incluyen:
vómitos, anorexia, cetoacidosis, edema cerebral,
retraso mental, etc. Si no hay un diagnóstico precoz
se produce la muerte.
• Forma intermitente: la actividad de la enzima es
del 8-16 %. Los síntomas aparecen más tarde y son
menos graves e incluso episódicos. Puede haber
secuelas neurológicas.
• Forma intermedia: mayor actividad residual de
la enzima. Presenta un cuadro menos severo con
una aparición de los síntomas a los seis meses. No
presenta síntomas neurológicos agudos.
• Forma sensible a la tiamina: sintomatología
semejante a la forma intermedia, con predominio
de retraso psicomotor. Tiene buena respuesta al
tratamiento con tiamina.
El diagnóstico se produce por la detección del aumento
de valina, leucina e isoleucina; así como, del cociente
Leu:Ile en muestra de sangre seca obtenida en la
prueba del talón en recién nacidos. También se utiliza
para el diagnóstico la medida de la descarboxilación
de leucina marcada radiactivamente en fibroblastos,
para demostrar el defecto enzimático. El tratamiento
alimentario consiste en una alimentación basada en
fórmulas sintéticas que contienen mezclas equilibradas
de aminoácidos, con baja proporción de aminoácidos
ramificados (2).
El tratamiento agudo consiste en disminuir las
concentraciones de estos aminoácidos en la sangre por lo
que se realiza una hemodiálisis para eliminar el exceso.
Acidemia isovalérica
Esta patología se produce por una deficiencia congénita
de la enzima isovaleril-CoA deshidrogenasa causada por
una mutación en su gen. Esta enzima está implicada en
el metabolismo de la leucina, cataliza el tercer paso en
su metabolismo (5,7). Es una enfermedad hereditaria
autosómica recesiva y la incidencia es de 1/250 000
nacimientos.
Como consecuencia de la deficiencia de la enzima se
produce la acumulación de ácido isovalérico (Figura 6) en
sangre, el cual, en grandes concentraciones es tóxico y
afecta al funcionamiento del sistema nervioso central (7).
Este metabolito puede inhibir procesos intramitocondriales,
produciendo alteraciones bioquímicas secundarias como
acidosis láctica, hipoglucemia, hiperamonemia, etc.
Además, el ácido isovalérico se puede conjugar con glicina
y carnitina, formando metabolitos que se acumulan en los
fluidos de los pacientes (2).
La enfermedad aparece durante los primeros días de
vida, pero también puede aparecer tardíamente. Los
síntomas son vómitos, letargia y coma precipitado por
infecciones. También presentan problemas neurológicos
como retraso en el desarrollo y déficits cognitivos. La
enfermedad tiene una mortalidad del 33 % (5).
El diagnóstico precoz se realiza, al igual que en la
enfermedad de olor a jarabe de arce, con la prueba del
talón. El defecto enzimático se diagnostica mediante
un estudio de actividad de la enzima en fibroblastos
cultivados, así como, con un análisis molecular del gen de
la enzima afectada para buscar las posibles mutaciones
(2,7). El tratamiento consiste en dietas que eviten la
leucina así como suplementos de L-carnitina y glicina
para que el ácido isovalérico se conjugue. Si el paciente
presenta acidosis, esta se trata con la administración de
bicarbonato sódico.
Alteraciones de los
aminoácidos azufrados
Los aminoácidos azufrados son aquellos que presentan
azufre en su estructura. Es decir, la metionina y la
cisteína (grupo sulfhidrilo) (Figura 7). También se puede
encontrar un aminoácido no proteico, es decir, que no
forma parte de las proteínas con azufre en su estructura,
la homocisteína, precursor de la cisteína.
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HO HO
HO

O O O

H2N CH3
H2N H2N

CH3

H3C H 3C CH3 CH3

Valine Isoleucine Leucine

Figura 4. Aminoácidos de cadena ramificada.

Figura 5. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. Cuando hay un déficit de la enzima cetoácido ramificado deshidrogenasa, se produce la
enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce.

Homocistinuria
Metabolismo de la homocisteína
La homocisteína es un aminoácido no esencial que
se forma a partir de la metionina (Figura 8). Se puede
metabolizar por dos vías (2):
Figura 6. Ácido isovalérico. • Vía de la trans-sulfuración: la homocisteína se
transforma en cistationina (catalizado por la acción
HO HO de la cistationina b-sintetasa) y esta, después se
transforma en cisteína, un aminoácido precursor
O O del glutatión y la taurina. La cisteína finalmente es
catabolizada eliminándose por la orina en forma
H2N H2N de sulfato.
CH3 • Vía de la remetilación: la homocisteína se puede
remetilar para formar metionina gracias a la
S CH3 metionina sintetasa. También se puede metabolizar
Cysteine Methionine por otra vía en hígado y riñón gracias a la betaína.

Figura 7. Aminoácidos azufrados que forman parte de las proteínas.
El metabolismo de este aminoácido está regulado por la
ingesta de aminoácidos sulfurados. Si existe un exceso
de metionina, la homocisteína se cataboliza por la vía de
la trans-sulfuración; pero, si la ingesta de metionina es
baja, la homocisteína se remetila (2). Cualquier mutación
que afecta a alguna de las enzimas encargadas de
metabolizar la homocisteína puede producir alteraciones
en su metabolismo y como consecuencia la aparición de
homocistinuria.
 Alteraciones congénitas del metabolismo de los aminoácidos | 7
Figura 8. Metabolismo de la homocisteína. La enzima CBS y MTHFR van
a estar afectadas en la homocistinuria.
Homocistinuria clásica
Esta patología se produce por un déficit de la enzima
cistationina b-sintasa y es la causa más frecuente
de homocistinuria (8). Su incidencia es de 1/200 000
nacimientos. La enfermedad es de herencia autosómica
recesiva y se produce por mutaciones en el gen de la
enzima. Se han hallado más de 180 mutaciones distintas,
siendo mayoritarias las mutaciones puntuales.
Como consecuencia del déficit de la enzima se produce
una acumulación de homocisteína en sangre. Este hecho,
debido a su toxicidad, es responsable de las principales
manifestaciones clínicas, como las alteraciones
vasculares y tromboembólicas (8). El aumento de
homocisteína también afecta a la síntesis de colágeno
y de elastina en el tejido conjuntivo, produciendo
alteraciones óseas y cutáneas. También se produce
retraso mental en la mitad de los pacientes afectados,
ya que se produce la inhibición del transportador de
aminoácidos al cerebro y la alteración de formación de
neurotransmisores (2).
Las manifestaciones de la homocistinuria van
desde casos con síntomas leves hasta casos con
complicaciones graves, con inicio en los primeros años
de vida. La presentación clínica característica incluye la
afectación de 4 sistemas orgánicos: ocular, esquelético,
vascular y nervioso (9). El diagnóstico se puede realizar
por distintas pruebas:
• Diagnóstico bioquímico: se realiza mediante
la cuantificación de aminoácidos como la
homocisteína, en plasma y orina. En orina se realiza
mediante cromatografía líquida de alta eficacia o
high performance liquid chromatography (HPLC).
En pacientes con homocistinuria habrá un aumento
de homocisteína y metionina, y disminución de
cisteína. También se puede diagnosticar con el test
de Brand.
• Diagnóstico enzimático: consiste en la evaluación
de la ausencia de actividad de la enzima cistationina
beta sintasa. Se realiza en cultivo de fibroblastos e
incluso en tejido hepático obtenido de una biopsia.
• Estudio genético: consiste en identificar la mutación
en el gen mediante la secuenciación de este.
• Diagnóstico por cribado neonatal: a través de
la prueba del talón se puede diagnosticar la
enfermedad, mediante espectrometría de masas
que permite observar metionina elevada.
El objetivo del tratamiento consiste en reducir la
concentración de homocisteína para retrasar el curso clínico
de la enfermedad y prevenir posibles complicaciones (2).
Para ello, hay 3 estrategias terapéuticas:
1. Aumentar la actividad enzimática residual: la
piridoxina puede aumentar la actividad de la enzima,
reduciendo así la concentración de homocisteína
en sangre. Aunque esto ocurre en muy pocos
pacientes.
2. Tratamiento dietético: consiste en una dieta
restringida de proteínas naturales, basada en una
fórmula baja en metionina y suplementada con
cisteína.
3. Medidas adicionales: consiste en tratar las posibles
complicaciones que aparezcan a largo plazo. Los
trombos son la principal causa de muerte de estos
pacientes. El tratamiento con vitamina C mejora la
disfunción endotelial y puede reducir la posibilidad
de sufrir esta complicación.
Homocistinuria por déficit de metilentetrahidrofolato
reductasa (MTHFR)
Esta patología se produce por la deficiencia de la enzima
MTHFR. Es una enfermedad hereditaria autosómica
recesiva, y aunque su incidencia es muy baja, es la
segunda deficiencia enzimática responsable de causar
homocistinuria. Se produce una mutación en el gen
MTHFR (10). Se han descrito más de 100 mutaciones y,
aunque algunas tienen una actividad de la enzima alta,
muchas presentan una actividad residual muy baja.
Como consecuencia de esta deficiencia de la enzima
MTHFR, se produce una alteración en la síntesis
de metionina y de ácidos nucleicos lo que provoca
alteraciones en el sistema nervioso (10). Se produce
un aumento de la homocisteína en sangre, y esta es la
responsable de alteraciones vasculares, al igual que en
la homocistinuria clásica. Las manifestaciones clínicas
varían entre los pacientes, dependiendo del grado de
actividad residual que tenga la enzima. Como se ha
mencionado anteriormente, se producen alteraciones
neurológicas, que pueden presentarse incluso durante el
primer año de vida.
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También se producen problemas en la alimentación,
letargia, episodios de apnea, convulsiones y, si no se trata,
se puede llegar al coma y la muerte. Si las alteraciones
aparecen más tardíamente, se produce retraso mental,
microcefalia, alteraciones psicóticas, etc. (2) También es
alto el riesgo de tromboembolia vascular.
El diagnóstico se realiza, al igual que con la homocistinuria
clásica, mediante pruebas bioquímicas que determinan
los niveles de aminoácidos, como la homocisteína en
sangre y orina; diagnóstico enzimático (medida de
la actividad de la enzima en fibroblastos cultivados),
genético y por detección mediante cribado neonatal.
Para el tratamiento se conocen distintas estrategias (2):
• Tratamiento con betaína: la administración de
este fármaco puede producir una mejoría clínica
en niños mayores y en adultos. Se produce mejora
sobre todo de los síntomas psiquiátricos.
• Tratamiento con piridoxina: con este fármaco se
aumenta el metabolismo de la homocisteína por la
vía de la transulfuración.
• Suplemento con metionina: tratamiento eficaz
para aquellos que no responden a los otros dos
tratamientos.
Resumen
• Las alteraciones congénitas del metabolismo de los
aminoácidos aromáticos ocurren por deficiencias
enzimáticas del metabolismo de triptófano,
fenilalanina y tirosina.
• La fenilcetonuria se produce por el déficit de
actividad de la enzima PAH, que interviene en el
metabolismo de la fenilalanina. Esto provoca la
acumulación de Phe, la cual es tóxica. Se producen
alteraciones neurológicas. Suele diagnosticarse
mediante un cribado neonatal.
• La aciduria glutárica de tipo I se produce
por la deficiencia de la enzima glutaril-CoA
deshidrogenasa. Esto provoca la acumulación
de ácido glutárico que produce toxicidad a nivel
cerebral.
• Los aminoácidos ramificados son la valina, leucina
e isoleucina. La enfermedad de olor a jarabe de
arce se produce por la deficiencia de la enzima
cetoácido ramificado deshidrogenasa, lo que
provoca la acumulación de estos aminoácidos,
ya que no se pueden metabolizar. Se conocen 4
formas distintas de esta enfermedad que difieren en
la actividad residual de la enzima y la presentación
de los síntomas.
• La acidemia isovalérica se produce por la
deficiencia de una enzima implicada en el
metabolismo de la leucina. Como consecuencia se
produce la acumulación de este aminoácido y de
ácido isovalérico, el cual es tóxico a nivel cerebral,
produciendo alteraciones neurológicas.
• La homocisteína es un aminoácido azufrado no
proteico, es decir, no forma parte de las proteínas,
pero es precursor de aminoácidos como la cisteína
y la metionina al metabolizarse por dos vías
metabólicas distintas.
• La homocistinuria clásica se produce por un
déficit de la enzima cistationina b-sintasa. Como
consecuencia se produce la acumulación de
homocisteína en sangre y orina, lo que provoca
daños a nivel vascular y neurológico.
• Hay otros tipos de homocistinurias producidos
por otros defectos enzimáticos. Un ejemplo es la
deficiencia de la enzima MTHFR.
Bibliografía
1. Vockley J, Andersson HC, Antshel KM, Braverman
NE, Burton BK, Frazier DM, Mitchell J, Smith WE,
Thompson BH, Berry SA. Phenylalanine hydroxylase
deficiency: diagnosis and management guideline.
Genet Med. 2014;16(2):188-200. doi: 10.1038/
gim.2013.157.
2. Gil Ortega D, Cocho JA, Merinero B. Protocolos de
diagnóstico y tratamiento de los errores congénitos
del metabolismo. 2º Edición. Majadahonda (Madrid):
ERGON; 2018.
3. Harting I, Boy N, Heringer J, Seitz A, Bendszus M,
Pouwels PJ, Kölker S. (1)H-MRS in glutaric aciduria
type 1: impact of biochemical phenotype and age on
the cerebral accumulation of neurotoxic metabolites.
J Inherit Metab Dis. 2015;38(5):829-38. doi: 10.1007/
s10545-015-9826-8.
4. Tsai FC, Lee HJ, Wang AG, Hsieh SC, Lu YH, Lee
MC, et al. Experiences during newborn screening
for glutaric aciduria type 1: Diagnosis, treatment,
genotype, phenotype, and outcomes. J Chin
Med Assoc. 2017;80(4):253-261. doi: 10.1016/j.
jcma.2016.07.006.
5. Adeva-Andany MM, López-Maside L, Donapetry-
García C, et al. Enzymes involved in branched-chain
amino acid metabolism in humans. Amino Acids.
2017; 49: 1005–1028. Disponible en: https://doi-org.
bucm.idm.oclc.org/10.1007/s00726-017-2412-7.
6. Harris-Haman P, Brown L, Massey S, Ramamoorthy
S. Implications of Maple Syrup Urine Disease in
Newborns. Nurs Womens Health. 2017;21(3):196-
206. doi: 10.1016/j.nwh.2017.04.009.
7. Vockley J, Ensenauer R. Isovaleric acidemia: New
aspects of genetic and phenotypic heterogeneity.
Am J Med Genet. 2006; 142:95-103.
8. Sacharow SJ, Picker JD, Levy HL. Homocystinuria
Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency.
GeneReviews [Internet]. 2004 - ncbi.nlm.nih.gov
9. Cusworth DC, Dent CE. Homocystinuria. Biochem J.
1969;111(3):1P-2P. doi: 10.1042/bj1110001p
10. Dean L. Methylenetetrahydrofolate Reductase Deficiency.
Medical Genetics Summaries. 2012.