Alteraciones congénitas

del metabolismo de los lípidos

Bioquímica II
CONTENIDO
1. Objetivos
Generales
Específicos
2. Introducción

3. Ciclo de la beta-oxidación
Introducción al ciclo de la beta-oxidación
Alteraciones de la beta-oxidación de los ácidos grasos
4. Ciclo de la carnitina
Introducción al ciclo de la carnitina
Alteraciones del ciclo de la carnitina
5. Resumen

6. Bibliografía
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Objetivos Ciclo de la beta-oxidación

Generales Introducción al ciclo de la beta-
• Establecer las bases moleculares de las enfermedades oxidación
humanas.
Los ácidos grasos son componentes de la membrana
• Generar un buen conocimiento con relación a las plasmática, de enzimas y de hormonas y a la vez, son
bases genéticas de las enfermedades. la fuente más importante de energía del organismo. La
degradación de estos ácidos grasos puede darse o en
Específicos la mitocondria o en los peroxisomas. En este tema se
• Desarrollar la capacidad de análisis, síntesis y hablará de la beta-oxidación que ocurre en la mitocondria,
razonamiento crítico en la aplicación del método responsable de la degradación de ácidos grasos de
científico. cadena lineal. En la vía de la beta-oxidación participan
muchas enzimas y transportadores específicos.
• Analizar las aproximaciones experimentales y
sus limitaciones. Los ácidos grasos de cadena larga tienen que activarse
antes de entrar en la mitocondria. Su activación se
Introducción produce por la formación de un enlace tioéster entre
el ácido graso y el CoA, reacción llevada a cabo por la
Los lípidos son la principal forma de almacenamiento enzima acil-CoA sintasa con consumo de energía en
de energía en el organismo. Estos son compuestos forma de ATP.
insolubles en agua que se transportan en el plasma
mediante proteínas transportadoras y que se almacenan La beta-oxidación es un proceso que se basa en varios
en forma de gotas lipídicas. Una gran parte de los lípidos ciclos y en cada uno de estos ciclos se genera un acetil-
están formados por ácidos grasos. CoA, un acil-CoA acortado en dos átomos de carbono,
ATP, CO2 y H2O2.
Un ácido graso es una biomolécula de naturaleza
lipídica formada por una cadena hidrocarbonada lineal
de diferente longitud con un extremo que tiene un
grupo carboxilo. Estos se suelen encontrar en forma de
triglicéridos (figura 1), en los que tres moléculas de ácido
graso se encuentran unidas a glicerol. Para obtener
energía, es necesario degradar estos triglicéridos. Una
vez que se tienen los ácidos grasos libres, estos ya
pueden transportarse a la mitocondria gracias al ciclo de
la carnitina y pueden ser degradados en esta por el ciclo
de la beta-oxidación.
O

H 2C O
O

HC O
O 9 12 15
ε

H 2C O
α Figura 2. Imagen representante del catabolismo de ácidos grasos,
glucosa y lactato. Los ácidos grasos, una vez entran en la mitocondria,
Figura 1. Fórmula química de un triglicérido formado por un ácido graso se catabolizan gracias a la beta-oxidación para formar acetil-CoA.
saturado y 2 ácidos grasos insaturados.

Los pasos son los siguientes:

• El acil-CoA es deshidrogenado por la enzima acil-

CoA deshidrogenasa, la cual tiene especificidad de
cadena y es dependiente de FAD. Los electrones
generados por estas deshidrogenasas son
trasferidos hasta la coenzima Q, que forma parte de
la cadena de transporte electrónico mitocondrial,
gracias a dos enzimas dependientes de FAD.
• A continuación, el enoil-CoA generado es hidratado
a 3-hidroxiacil-CoA y, este se convierte en
2-cetoacil-CoA en un proceso de deshidrogenación
dependiente de NAD.
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• Por último, la tiolasa C rompe el enlace tioéster,
formando un acetil-CoA y un acil-CoA, dos carbonos
más corto que el anterior. Este último puede volver a
entrar en el ciclo hasta que se convierta totalmente
en acetil-CoA.
Las dos últimas reacciones son llevadas a cabo por
un complejo mitocondrial dependiente de NAD+
con actividad acil-CoA hidratasa, 3-hirdoxiacil-CoA
deshidrogenasa y 3-cetoacil-CoA tiolasa. En este
sistema, los electrones son transferidos al complejo I de
la cadena de transporte electrónico. En un ciclo de beta-
oxidación, se obtiene un rendimiento de 14 ATPs.
Los ácidos grasos que tienen un número impar de
carbonos en su cadena también se degradan en la
beta-oxidación pero presentan una diferencia: tras
varios ciclos, el último producto que se obtiene es una
molécula de tres carbonos llamada propionil-CoA, la cual
se convierte en succinil-CoA y entra en el ciclo de Krebs.
Beta-oxidación
Ácido graso
de cadena impar
Succinil - CoA Propionil - CoA
Ciclo de Krebs
Figura 3. Beta-oxidación de ácidos grasos de cadena carbonada impar.
En este proceso no se produce acetil-CoA sino propionil-CoA, que
entrará en el ciclo de Krebs para obtener energía.
Alteraciones de la beta-oxidación
de los ácidos grasos
Cualquier defecto en las enzimas que participan en el
proceso de la beta-oxidación pueden llevar a defectos
en esta ruta y, por tanto, una disminución de acetil-CoA,
necesario para la formación de cuerpos cetónicos, la
activación de la gluconeogénesis y de la ureagénesis.
Por tanto, cuando se produzca un defecto genético de
alguna enzima, aparecerá hipoglucemia, hiperamonemia
y, en algunos casos, acidemia láctica. Además, el
defecto en alguna enzima facilita la acumulación de
ácidos grasos ya que estos no se pueden degradar. Esta
acumulación produce un aumento de estos en sangre,
causando esteatosis hepática.
Los tejidos más afectados van a ser el hígado, el músculo
y el corazón. Este hecho hace que las deficiencias
enzimáticas produzcan afectaciones multisistémicas.
Manifestaciones clínicas
La clínica dependerá de la deficiencia enzimática de que
se trate. Se suelen producir ante situaciones de ayuno,
estrés metabólico, desde los primeros meses de vida
hasta varios años después. Los síntomas afectan a
varios sistemas:
• Sistema cardiaco: se puede producir cardiomiopatía
dilatada o hipertrófica.
• Sistema muscular: miopatía esquelética con
hipotonía, debilidad muscular y rabdomiolisis con
mioglobinuria.
• Sistema hepático: hepatopatía transitoria,
hepatomegalia, colestasis y encefalopatía hepática.
• Sistema nervioso: se producen síntomas como
somnolencia, letargia, coma y convulsiones debido
a la hipoglucemia. Un 5 % de los casos de muerte
súbito en niños se producen por defecto de alguna
enzima de la beta-oxidación.
Deficiencia de VLCAD
La enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
se encuentra en la membrana mitocondrial interna y tiene
especificidad por ácidos grasos de más de 16 carbonos.
Su deficiencia produce una enfermedad hereditaria
autosómica recesiva. Es la deficiencia más común y
afecta a 1:30.0002. Su deficiencia está relacionada con
la existencia de 3 fenotipos distintos:
• Severo: de inicio temprano, caracterizado por la
aparición de cardiopatía hipertrófica o dilatada,
arritmia, hipotonía, hepatomegalia e hipoglucemia
severa. Muchas veces puede desencadenar la
muerte debido cardiomiopatías y arritmias como
la taquicardia ventricular, o debido a un fallo
multiorgánico.
• Medio: se caracteriza por ser de tipo hipoglucémica
y está asociado a hepatomegalia. Se suele
desencadenar después de una infección o un periodo
de ayuno durante la infancia por lo que tiene una
aparición más tardía que la anterior. La mortalidad
que produce es baja pero ocasionalmente, un
periodo de ayuno largo produce síntomas graves
durante los primeros días de vida. También puede
desencadenarse encefalopatías o muerte súbita.
• Tardío: de inicio más tardío y se caracteriza por la
aparición de miopatía. Los síntomas son episódicos
y los más comunes son mialgia, debilidad
muscular intolerancia al ejercicio y rabdomiolisis.
Bajo condiciones especiales, puede producirse
cardiomiopatía o fallo respiratorio.
Deficiencia de LCHAD/TFP
La enzima 3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa de cadena
larga forma parte de un complejo proteico trifuncional
mitocondrial (TFP). Su deficiencia está causada por
mutaciones en el gen HADHA, el cual contiene la
subunidad alfa de la proteína TFP. Cuando solo está
afectada la enzima LCHAD, la segunda de las tres
reacciones de la beta-oxidación es la que está impedida
pero, cuando se afecta la TFP hay déficit de las tres
enzimas, siendo esta forma más severa.
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La deficiencia de LCHAD o TFP no se diferencia
bioquímicamente ya ambas se caracterizan por el
aumento de la concentración de 3-hidroxiacilcarnitinas
de cadena larga en plasma y por el aumento de la
excreción de 3-hidroxi- ácidos dicarboxílicos en orina.
La incidencia de esta enfermedad es 1:1200002.
Clínicamente, los pacientes presentan hipoglucemia
hipocetónica tras una infección o ayuno, junto con la
aparición o no de cardiomiopatía, disfunción hepática
o rabdomiolisis. Un 30 % de los pacientes desarrollan
retinopatía pigmentaria progresiva.
Diagnóstico y tratamiento de las alteraciones de la beta-
oxidación
El diagnóstico de estos trastornos es difícil ya que la
mayoría de los datos bioquímicos que pueden indicarlo
desaparecen tras la crisis aguda de síntomas en el
paciente. Sin embargo, se pueden realizar una serie de
estudios para diagnosticarlo:
• Estudios básicos: mediante un análisis de sangre, se
pueden observar las alteraciones bioquímicas más
frecuentes en la fase aguda: acidosis metabólica,
hipoglucemia, aumento de CPK, hiperlactacidemia
e hiperamonemia.
• Estudio de metabolitos: un aumento de acilcarnitinas
y carnitinas libres en sangre, o el aumento de la
excreción de ácidos orgánicos y acilglicinas en
orina son indicativos de una deficiencia enzimática
en la beta-oxidación de ácidos grasos.
• Estudios enzimáticos: si en el estudio de metabolitos
se encuentra algo característico, el siguiente paso
es la realización de ensayos enzimáticos. Uno de
ellos es el estudio de la oxidación de palmitato
deuterado en fibroblastos, gracias al cual se puede
observar la deficiencia enzimática. Estos estudios
también se pueden realizar en linfocitos.
• Estudio genético o molecular: tras diagnosticar la
deficiencia específica se puede realizar un estudio
molecular del gen específico para buscar posibles
mutaciones que causen la deficiencia.
También se puede realizar un diagnóstico prenatal si se
sospecha que hay mutaciones familiares mediante el
estudio molecular y bioquímico de las vellosidades coriales.
El tratamiento consiste básicamente en estrategias
dietéticas y farmacológicas. Este tratamiento dependerá
de la situación del paciente:
• Tratamiento durante crisis aguda: el principal
objetivo es aumentar el nivel de glucemia en sangre
y tratar posibles comorbilidades. Normalmente
se administra intravenosamente un suero con 10
% de dextrosa en neonatos o niños. También se
administra glucosa.
• Tratamiento a largo plazo: se trata de prevenir
los periodos de ayuno y también de restringir el
aporte de ácidos grasos con un incremento de
carbohidratos. El trasplante de hígado puede
realizarse como última opción si no hay evidencias
de alteraciones neurológicas o sistémicas que
puedan complicar la recuperación de la operación.
• Tratamiento farmacológico: se puede administrar
carnitina o riboflavina en la fase aguda de la
enfermedad cuando hay deficiencia de MCAD.
También se aconseja tomar suplementos
vitamínicos que contengan vitaminas A, D, E o K por
el riesgo de deficiencia tras el tratamiento dietético.
Ciclo de la carnitina
Introducción al ciclo
de la carnitina
Los ácidos grasos de cadena corta y media entran
directamente en la mitocondria para oxidarse en la beta-
oxidación. Sin embargo, los ácidos grasos de cadena larga
necesitan ser transportados ya que no pueden atravesar
la membrana mitocondrial. Gracias al ciclo de la carnitina,
estos ácidos grasos pueden entrar en la mitocondria.
La carnitina es una molécula hidrofílica que se une a
residuos acil y ayuda en su eliminación. Este mecanismo
es importante para la eliminación de ácidos orgánicos
en algunas acidemias. También está involucrada en el
transporte de ácidos grasos de cadena larga dentro de
la mitocondria.
CH3 OH
H 3C
N+ COO
H 3C
Figura 4. Estructura química de la carnitina.
Los ácidos grasos de cadena larga tienen que ser
activados por la acil-CoA sintetasa, convirtiendo a
estos en ésteres acil-CoA. Para poder atravesar la
membrana mitocondrial, estos ésteres acil-CoA se unen
a la carnitina formando acilcarnitinas. Esta reacción la
realiza la enzima carnitina palmitoil transferasa (CPT1),
la cual se encuentra en la membrana mitocondrial
externa. Una vez formados las acilcarnitinas, estas son
transportadas a la matriz mitocondrial por la proteína
carnitina-acilcarnitina translocasa (CACT) que se
encuentra en la membrana mitocondrial interna. En la
matriz mitocondrial se regeneran los ésteres-CoA y se
libera la carnitina, reacción llevada a cabo por la enzima
carnitina palmitoil transferasa II (CPT2). El transportador
CACT vuelve a transportar la carnitina al exterior de
la mitocondria.
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Cytosol Mitochondrial Matrix
To ß-oxidation membranes
CoA
outer + inter
Carnitine
Valproylcarnitine
CT
VPA + CoA
ACoAS CPT1 Valproylcarnitine
+ ser conjugados con carnitina.
Carnitine CPT2 CoA
+ Carnitine
Valproyl-CoA
Valproyl-CoA + Esta proteína se encuentra en la membrana
Valproyl-CoA
To ß-oxidation
Figura 5. Ciclo de la carnitina, el cual permite la entrada de los ácidos
grasos de cadena larga en la mitocondria.
Alteraciones del ciclo
de la carnitina
Cualquier mutación en el gen de alguna enzima que
participe en el transporte de los ácidos grasos junto
con la carnitina dentro de la mitocondria produce una
enfermedad en el metabolismo de los ácidos grasos. Estas
enfermedades son de herencia autosómica recesiva.
• Deficiencia de CPT1
CPT1 es la enzima que une a la carnitina a los ácidos
grasos activados. Hay tres isoformas de la enzima:
CPT1A, que se encuentra en el hígado; CPT1B que
se expresa en músculo; y CPT1C, específica del
cerebro. Se han encontrado mutaciones tanto en la
isoforma CPT1A como CPT1C.
Como consecuencia de la deficiencia de la
enzima, los ácidos grasos no se pueden conjugar
con la carnitina y, por tanto, no pueden entrar
en la mitocondria, impidiendo así su oxidación.
Se produce un aumento de la concentración de
carnitina libre en plasma, así como de ésteres de
ácidos grasos. La enfermedad se desencadena a
partir de un periodo de ayuno o tras una infección
viral y suele darse entre el nacimiento y los 18
meses de edad. Los síntomas son hepatomegalia
y alteraciones mentales. Los resultados de
laboratorio muestran hipoglucemia no cetogénica,
hiperamonemia y un aumento de la concentración
de ácidos grasos en sangre. En orina se encuentran
ácidos orgánicos debido a la aciduria dicarboxílica.
El diagnóstico de esta enfermedad se realiza con
los datos obtenidos en el laboratorio anteriormente
nombrados. Pero, para confirmar el diagnóstico se
necesita realizar un ensayo enzimático de la CPT1
en fibroblastos cultivados (donde se observará
una actividad de la enzima muy baja) y un estudio
genético del gen CPT1A para buscar las posibles
mutaciones del gen.
El tratamiento durante los episodios agudos consiste
en administrar sueros con dextrosa para prevenir la
lipólisis. El tratamiento a largo plazo consiste en
realizar comidas frecuentes, evitar el ayuno y llevar
una dieta baja en grasa, alta en carbohidratos y con
enriquecida en triglicéridos de cadena media, los
cuales dan lugar a ácidos grasos de cadena media
que pueden atravesar la membrana mitocondrial sin
• Deficiencia de carnitina-acilcarnitina traslocasa
mitocondrial interna y realiza el intercambio entre
acilcarnitina y carnitina libre. Su deficiencia impide
este intercambio por lo que los ácidos grasos no
pueden oxidarse en la mitocondria. Se produce un
aumento de los niveles de acilcarnitina en plasma y
una disminución muy grande de la carnitina.
Cuando la enfermedad aparece durante el periodo
neonatal, el fenotipo es severo, progresivo y
con una alta mortalidad. Los síntomas incluyen
hipoglucemia hipocetónica, convulsiones, coma,
arritmia, cardiomiopatía, disfunción hepática y
muerte súbita. Entre los hallazgos bioquímicos
más relevantes se encuentra hipoglucemia,
hiperamonemia, enzimas hepáticas elevadas y
altos niveles de CK. Cuando la enfermedad aparece
más tardíamente, el fenotipo es más leve, siendo
los episodios de hipoglucemia los más abundantes.
Este fenotipo está asociado con una actividad
residual de la enzima mayor.
El diagnóstico se realiza midiendo los niveles
de acilcarnitina en plasma así como con
la concentración libre de carnitina en este.
También se sospecha en caso de un aumento de
concentración de ácidos grasos de cadena larga.
Como este mismo perfil se encuentra también en la
deficiencia de CPT2, es necesario realizar ensayos
complementarios. Normalmente se realiza un
ensayo enzimático donde se mida la actividad de la
traslocasa en fibroblastos, así como un diagnóstico
genético.
El tratamiento consiste en llevar una dieta rica en
carbohidratos, baja en grasas y suplementada
con carnitina. Estas comidas deben hacerse
frecuentemente para evitar la hipoglucemia.
• Deficiencia de CPT2
La deficiencia de esta enzima impide liberar los
ácidos grasos de la carnitina por lo que estos no se
pueden degradar por la beta-oxidación y se produce
una acumulación de acilcarnitinas en sangre. La
presentación de la enfermedad varía dependiendo
de la edad, la severidad y los órganos afectados,
pudiendo encontrar tres fenotipos:
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-- Forma miopática: es la forma más común y
produce rabdomiolisis. Se puede presentar a
cualquier edad aunque se da sobre todo durante
la infancia. Se desencadena ante el ejercicio o una
infección o ayuno prolongado. Presenta elevada
mioglobinuria y niveles de CK elevados.
-- Forma severa infantil: aparece entre los 6 y
24 meses de vida. Se produce hipoglucemia
hipocetónica, hepatomegalia y fallo hepático,
cardiomiopatía y arritmias. Si no se trata pueden
producirse convulsiones y coma. Las pruebas de
laboratorio muestran hiperamonemia, acidosis
metabólica, hipoglucemia y niveles elevados de CK.
-- Forma neonatal: aparece en recién nacidos y se
produce letargia, estrés respiratorio, hipoglucemia,
convulsiones y coma. Se produce malformación
en el cerebro y, normalmente, el pronóstico es
grave, llevando a la muerte en poco tiempo.
El diagnóstico se realiza basándose en la elevación
de C12 y C18 acilcarnitinas. Los niveles de carnitina
libres están reducidos. Para confirmar el diagnóstico se
necesita realizar un ensayo enzimático o un test genético
para buscar las mutaciones. El tratamiento es similar al
establecido en la deficiencia de CACT.
Resumen
• Los ácidos grasos son componentes de la membrana
plasmática, de enzimas y de hormonas y a la vez, son
la fuente más importante de energía del organismo.
La degradación de estos ácidos grasos puede darse
o en la mitocondria o en los peroxisomas.
• La beta-oxidación es un proceso que se basa
en varios ciclos y en cada uno de estos ciclos se
genera un acetil-CoA, un acil-CoA acortado en dos
átomos de carbono, ATP, CO2 y H2O.
• Cualquier defecto en las enzimas que participan
en el proceso de la beta-oxidación pueden llevar a
defectos en esta ruta y por tanto, una disminución
de acetil-CoA. Los tejidos más afectados van a ser
el hígado, el músculo y el corazón.
• La enzima acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy
larga se encuentra en la membrana mitocondrial interna
y tiene especificidad por ácidos grasos de más de 16
carbonos. Su deficiencia produce una enfermedad
hereditaria autosómica recesiva. Es la deficiencia
más común. Su deficiencia está relacionada con la
existencia de tres fenotipos distintos.
• La deficiencia de LCHAD o TFP no se diferencia
bioquímicamente ya ambas se caracterizan
por el aumento de la concentración de
3-hidroxiacilcarnitinas de cadena larga en plasma y
por el aumento de la excreción de 3-hidroxi- ácidos
dicarboxílicos en orina.
• El diagnóstico de estos trastornos es difícil ya que
la mayoría de los datos bioquímicos que pueden
indicarlo desaparecen tras la crisis aguda de
síntomas en el paciente.
• Los ácidos grasos de cadena corta y media entran
directamente en la mitocondria para oxidarse en la
beta-oxidación. Sin embargo, los ácidos grasos de
cadena larga necesitan ser transportados ya que
no pueden atravesar la membrana mitocondrial.
Gracias al ciclo de la carnitina, estos ácidos grasos
pueden entrar en la mitocondria.
• Como consecuencia de la deficiencia de CPT1, los
ácidos grasos no se pueden conjugar con la carnitina
y por tanto no pueden entrar en la mitocondria,
impidiendo así su oxidación. Se produce un
aumento de la concentración de carnitina libre en
plasma, así como de ésteres de ácidos grasos.
• La deficiencia de CACT impide este intercambio por
lo que los ácidos grasos no pueden oxidarse en la
mitocondria. Se produce un aumento de los niveles
de acilcarnitina en plasma y una disminución muy
grande de la carnitina.
• La deficiencia de la enzima CPT2 impide liberar los
ácidos grasos de la carnitina por lo que estos no se
pueden degradar por la beta-oxidación y se produce
una acumulación de acilcarnitinas en sangre. La
presentación de la enfermedad varía dependiendo
de la edad, la severidad y los órganos afectados,
pudiendo encontrar tres fenotipos.
Bibliografía
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