HOSPITAL JUAREZ DE MEXICO

SERVICIO DE PEDIATRIA
RESUMEN ARTICULO: FENILCETONURIA

Fenilcetonuria, tambien conocido como deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) es un error

innato del metabolismo de la fenilalanina, causada por variantes patológicas en el gen PAH, dicho
gen es responsable de la conversión de fenilalanina (Phe) a Tirosina, la cual requiere de un co-
sustrato llamado tetrahidrobiopterina (BH4), en el cual si hay alteración de su metabolismo puede
cursar con hiperfenilalaninemia (HFA)

Los pacientes con fenilcetonuria sin tratamiento, presentan concentraciones altas de Phe en sangre,
resultando en la formación de cuerpos de fenilcetona que son excretados por la sangre. Caso
contrario a la tirosina que se encuentra en bajas concentraciones.

A la presentación severa de fenilcetonuria se le conoce como clásica, y al resto como fenilcetonuria

leve, moderada o de inicio.

Según las primeras directrices europeas para fenilcetonuria, clasificamos la deficiencia de PAH en
Hiperfenilalaninemia (HFA) leve: concentraciones de PHE 120–360 μmol/l; no requiere tratamiento

Fenilcetonuria: concentración de PHE >360 μmol/l. Este a su vez se subdivide en fenilcetonuria que
responde a BH4 o que no responde.

HISTORIA

La fenilcetonuria se describió por primera vez en dos hermanos noruegos en 1934 por Følling, y fue
tratado por primera vez en 1953 (con control dietético) por Bickel.

El cribado en recién nacidos que evalua la concentración de PHE por gota de sangre seca fue
introducida en 1963 por Guthrie y Susi, permitiendo el diagnóstico precoz e inicio del tratamiento.

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia es generalmente más alta en blancos o en poblaciones de Asia oriental (~1:10 000–
15 000 nacidos vivos).

La prevalencia en América del Sur varía de ~1:25 000 a 50 000 nacidos vivos, con una menor
prevalencia en el norte que en la parte sur del continente.

Aquellos países con mayor prevalencia se han visto asociado a una alta tasa de consanguinidad,
por ejemplo, Turquía, Iran y Rusia.
MECANISMO/FISOPATOLOGIA

Fenilalanina Tirosina

Fenilalanina Hidroxilasa

BH4 qBH2

La fenilalanina hidroxilasa (PAH) cataliza la hidroxilación de fenilalanina (PHE) a tirosina, una

reacción que ocurre predominantemente en el hígado, pero también en el túbulo proximal en los
riñones. La reacción requiere la pterina tetrahidrobiopterina reducida (BH4), junto con hierro ferroso
y oxígeno molecular como cofactores. La BH4 se oxida a dihidrobiopterina quinonoide (qBH2)
durante la hidroxilación, posteriormente qBH2 se recicla enzimáticamente de nuevo a BH4 para
continuar con la hidroxilación de PHE.

Debido a que aproximadamente el 90% de la ingesta dietética diaria de PHE debe metabolizarse a
través de esta vía, la deficiencia de PAH provoca la acumulación de PHE en el cuerpo, que se mide
más fácilmente como elevaciones extremas de las concentraciones de PHE en la sangre
(hiperfenilalaninemia).

Se comentan tres consecuencias bioquímicas como posibles causas primarias de la patología:

1. HPA, hipotirosinemia o los efectos de la acumulación de fenilpiruvato, este se excreta

rápidamente en la orina y sus concentraciones tisulares son probablemente demasiado
bajas para tener alguna consecuencia clínica, incluso en Individuos no tratados.
2. Concentraciones plasmáticas de Tirosina en individuos no tratados con fenilcetonuria son en
promedio más bajos que en la población general, pero no están por debajo del rango normal,
ya que parte de la tirosina se ingiere de la dieta normal.
3. La restricción de la ingesta de Phe (fenilalanina) en la dieta previene sustancialmente las
principales manifestaciones de la fenilcetonuria, por lo que la Phe es la principal neurotoxina
en esta enfermedad.
ETIOLOGIA

La hiperfenilalaninemia es más comúnmente causada por variantes patogénicas en el gen PAH

ubicado en el cromosoma 12, que se heredan de forma autosómica recesiva, dando lugar a la
producción de monómeros PAH con actividad reducida o nula o ausencia total de la proteína PAH.

Más raramente, la deficiencia funcional de PAH es causada por una deficiencia de BH4 debida a
defectos hereditarios en la síntesis de biopterina (deficiencias de GTP ciclohidrolasa 1 o 6-
piruvoiltetrahidropterina sintasa) o reciclaje de BH4 (dihidropteridina reductasa o pterin-4a-
carbinolamina deshidratasa).

La fenilcetonuria es genéticamente muy heterogénea, con más de 1000 variantes de PAH

catalogadas en individuos con fenilcetonuria de todo el mundo. La mayoría de las variantes de PAH
son sustituciones de aminoácidos (58,3 %), el resto es menos común.

Los recién nacidos con fenilcetonuria son fenotípica y funcionalmente normales al nacer, aunque, se
han reportado bajo peso y talla baja al nacer en 2 estudios. Un estudio de metaanálisis reporto un
crecimiento prenatal normal.

Aunque la PAH sólo se expresa en el hígado y los riñones, ninguno de los dos órganos sufre una
patología significativa como resultado de la deficiencia de PAH, a diferencia de la disfunción cerebral
que causa, con reporte de mielinización alterada y conexiones sinápticas reducidas.

MECANISMOS DE NEUROPATÍA

• Alteraciones de la sustancia blanca, con interrupción del crecimiento dendrítico neuronal y

conectividad sináptica, causado por HPA (hipotirosinemia).
• La tasa de metabolismo de la glucosa cerebral se reduce en la corteza frontal de los
pacientes con hiperfenilalanina.
• Movimiento de los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina y triptófano) y otros
aminoácidos neutros grandes, incluida la leucina, isoleucina, valina, metionina, treonina e
histidina, de la circulación al cerebro a través de la barrera hematoencefálica
• Deficiencia de neurotransmisores. Principalmente serotonina y norepinefrina

MANIFESTACIONES CLINICAS

Discapacidad intelectual severa, epilepsia, alteraciones del comportamiento, problemas psiquiátricos

y del movimiento, pigmentación clara en la piel, ojos y el cabello, eccema y olor a moho.

Si el tratamiento dietético comenzó inmediatamente después del nacimiento, puede prevenir estas
secuelas. Sin embargo, si el tratamiento ha sido inadecuado durante largos períodos de tiempo, los
adultos pueden desarrollar problemas clínicos, incluyendo espasticidad de las extremidades
inferiores y ataxia cerebelosa, temblor, encefalopatía y anormalidades visuales.

Por otro lado, a pesar de un buen apego al tratamiento desde el nacimiento, estos pacientes tienen
una alta incidencia para déficit de atención, trastornos de hiperactividad y discapacidades específicas
de aprendizaje a comparación de otras personas sin fenilcetonuria.

TAMIZAJE Y PRUEBAS DIAGNOSTICAS

Con el cribado o tamiz neonatal ampliado a través del papel de Guthrie. El momento de la realización
del cribado varia según las normas de cada país, siendo el ideal entre las 24-72 horas de vida. El
método de análisis mas recomendado actualmente es por espectrometría de masas en tándem, en
donde, con una concentración de corte de Fenilalanina de 120 μmol/l (2 mg/dl) en combinación con
una proporción de fenilalanina y Tirosina > 1.5 da un resultado de detección positivo para
Fenilcetonuria.
Cuando se detecta HPA (Hipotirosinemia) es obligatorio realizar más investigaciones para distinguir
entre una deficiencia de fenilalanina, trastornos del metabolismo de BH4 y defectos de DNAJC12.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO DIETETICO

El tratamiento dietético de la fenilcetonuria ha sido tan exitoso solo porque la fenilalanina no se puede
sintetizar en el cuerpo, siendo un aminoácido esencial, lo que significa que su concentración en
sangre va a depender en gran medida de la ingesta dietética de fenilalanina.

Aunque la dieta restringida en fenilalanina ha demostrado ser eficaz, no cumple cada objetivo de
tratamiento de manera óptima.

La pérdida del control de la dieta durante la adolescencia y la edad adulta esta asociado con la
aparición de efectos adversos significativos sobre la atención, el estado de ánimo, la memoria y la
función ejecutiva.

El tratamiento dietético comprende tres aspectos: restricción de la ingesta de proteínas naturales,

suplementación con una mezcla de aminoácidos sin fenilalanina y consumo de alimentos bajos en
proteínas (carbohidratos y grasas que reemplazan alimentos básicos como el pan y pastas)

Sustitutos proteicos: Inicialmente se utilizaban hidrolizados de proteínas, pero era técnicamente

imposible lograr un sustituto proteico completamente libre de fenilalanina. Por el contrario, las
mezclas de aminoácidos completamente libres de fenilalanina disponibles en la actualidad permiten
a los pacientes obtener fenilalanina únicamente a partir de proteínas naturales. El uso de
glicomacropéptidos (GMP) en estas mezclas, una proteína componente del suero que está
completamente desprovisto de fenilalanina, representa una mejora en el sabor y sensación de
saciedad. Los productos GMP más recientes tienen un contenido de fenilalanina de 1-2%, siendo
una desventaja para los pacientes que tienen una baja tolerancia a la fenilalanina y un alto
requerimiento para sustitutos proteicos. Por lo tanto, se desarrolló una formulación llamada
fisionómica, en la que se añadió recubrimiento al sustituto proteico. El recubrimiento consiste en
etilcelulosa y alginatos que encierran gránulos de aminoácidos (sin fenilalanina); esta formulación
muestra mucho mejor liberación de los aminoácidos esenciales a la sangre para que puedan ser
utilizados para la síntesis de proteínas en lugar de la producción de energía.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Existen dos fármacos disponibles que disminuyen la concentración de fenilalanina en la sangre y,

por lo tanto, también en el cerebro. Se encuentra la sapropterina de dihidrocloruro, un análogo
sintético de BH4, con el cual sólo un subgrupo de pacientes responde a este tratamiento. En
consecuencia, la todavía nueva pegvaliase, una fenilalanina amoníaco liasa recombinante pegilada
inyectable (pPAL) aprobada por la FDA en 2018, ha tenido buenos resultados actualmente.

La formulación oral de la pPAL no fue lo suficientemente efectiva debido a la degradación temprana.

Sin embargo, la pegvaliase es altamente eficaz para reducir las concentraciones de fenilalanina en
la mayoría de los pacientes, de modo que gran parte de ellos pueden abandonar el manejo dietético.
Algunos de sus eventos adversos que varían en severidad son desde reacciones cutáneas locales
hasta reacciones cutáneas más generales, artralgia y, muy raramente, respuestas anafilácticas.

Los primeros años de vida de un paciente con fenilcetonuria son difíciles, ya que los requerimientos
de fenilalanina pueden variar considerablemente debido a la tasa de crecimiento cambiante. Aquellos
procesos que requieren consumo de energía (enfermedades, fiebre, inmunización, dentición)
generaran aumento en su concentración debido a la incapacidad de descomponerse durante el
catabolismo proteico para la glucogénesis para la obtención de energía.
A partir de los últimos años de la primera década de vida, se debe enseñar a los pacientes a tomar
el control de su propio tratamiento para que puedan tener el control del mismo alrededor de los 12
años.

En cuanto a los adultos, estudios recientes investigaron acerca de la relación entre la concentración
de fenilalanina en sangre durante la edad adulta y el funcionamiento neurocognitivo y social y el
bienestar en adultos con fenilcetonuria.

Aunque está claro que los adultos con fenilcetonuria pueden experimentar alteraciones en el
funcionamiento cerebral y que estos pueden estar relacionados con el aumento de fenilalanina en
sangre, algunos investigadores cuestionan si el efecto de estos problemas es significativo como para
tener un tratamiento dietético que es socialmente exigente o un tratamiento farmacológico invasivo
y costoso.

FENILCETONURIA MATERNA

Es la enfermedad en sí tratada inadecuadamente en mujeres embarazadas. Se sabe que puede

aumentar profundamente el riesgo de anomalías en el desarrollo fetal.

Numerosos estudios han demostrado que el riesgo de anormalidades en el desarrollo fetal aumenta
si las concentraciones de fenilalanina en la sangre materna supera los 360 μmol/l y el tratamiento no
se inicia antes del inicio del embarazo.

El manejo de la fenilcetonuria materna depende no solo de la restricción estricta de la ingesta de

fenilalanina, sino también en el control de otros factores, como proteínas totales, aporte energético
insuficiente, hiperémesis gravida, niveles bajos de tirosina. Si todos estos factores se abordan
adecuadamente y las concentraciones de control metabólico están dentro objetivos, entonces el
riesgo de problemas fetales debido a la fenilcetonuria materna es muy bajo o incluso inexistente.

Dado que todavía no se realizan pruebas de detección en recién nacidos en todos los países, no
todos los pacientes con fenilcetonuria son diagnosticados precozmente. Por lo que es necesario
sospecharlo en personas con discapacidad intelectual severa o cualquier otra disfuncion cerebral,
ya que pueden requerir atención para el tratamiento de la epilepsia o alteraciones del
comportamiento, en algunos casos, estos dos aspectos solo mejoran después de 6 a 12 meses de
control dietético.

GUIAS ESTADOUNIDENSES Y EUROPEAS

✓ Ambas guías recomiendan iniciar el tratamiento las concentraciones de fenilalanina superan

los 360 μmol/l.
✓ Ambas pautas recomendan mantener las concentraciones de fenilalanina por debajo de 360
μmol/l en niños y en mujeres que deseen tener hijos.
✓ La única diferencia real entre estas guias es que las pautas estadounidenses también
recomiendan mantener la concentración de fenilalanina en sangre por debajo de 360 μmol/l
en adolescentes y adultos, mientras que las directrices europeas recomiendan que las
concentraciones de fenilalanina se mantengan por debajo de 600 μmol/l en mayores de 12
años.

PRONOSTICO

La gran mayoría de los estudios han encontrado una calidad de vida en general totalmente
comparable a la de la población general en niños y adultos tratados tempranamente, con algunas
excepciones.
TERAPIAS EMERGENTES

1. Terapia genética y mRNA: La terapia de corrección génica asociada a la base CRISPR-

Cas editores, permiten restaurar las concentraciones fisiológicas de fenilalanina en sangre.
La corrección de la actividad enzimática de PAH mejoró con el tiempo y no se asoció con
cambios de ADN no deseados en regiones genómicas con homología con el ARN guía
utilizado. La corrección génica en ratones también se ha logrado utilizando virus
adenoasociados (AAV) aislado de células madre hematopoyéticas humanas normales que
se han sometido a edición de genes a través de la vía de recombinación homóloga. Aunque
es efectivo en ratones, este enfoque todavía está lejos de ensayos clínicos dada la
posibilidad de cambios genéticos fuera del objetivo.
2. Terapia de sustitución enzimática: Basada en la aprobación de pegvaliase inyectable para
el tratamiento de la fenilcetonuria por parte de las autoridades estadounidenses y europeas,
otros enfoques están tratando de utilizar la misma enzima.

Elaboró: Alina C. Montes Castillo R2P