UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UD

BIOQUÍMICA MANUAL DE LABORATORIOS Y
CASOS CLÍNICOS CICLO LECTIVO 2022

GRUPO 44/49
CASO CLÍNICO No. 12

Nombre Carné Grupo

Mario Ottoniel Ríos Escobar 202001315 44
Dorys Alejandra Diaz Rodríguez 202107308 44
Karyn Michelle Rodríguez Valdés 202108244 49
Emilia Isabel Samayoa David 202105220 49
 CASO CLÍNICO NO. 12
FENILCETONURIA
CONTENIDO

- Errores congénitos del metabolismo

- Defectos Bioquímicos de los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) -
Fenilcetonuria
- Pruebas de Laboratorio: Bioquímicas, citogenéticas y moleculares - Tamizaje
Neonatal

PROPÓSITO DE LA DISCUSIÓN DEL CASO CLÍNICO

Como resultado de la revisión y discusión del presente caso clínico y como evidencia de
haber logrado esta competencia, el estudiante:

1. Describe que es la enfermedad genética

2. Enumera las causas y consecuencias de los defectos bioquímicos de errores
innatos del metabolismo
3. Comprende y explica la importancia de la enzima fenilalanina Hidroxilasa (PHA) en
el metabolismo y el mecanismo de acción de la enzima
4. Describe la prueba de tamizaje neonatal y su importancia
5. Explica la interrelación entre fenilalanina (PHE) y tirosina (TYR)
6. Explica la enfermedad resultante de la deficiencia de PHA
7. Relaciona los resultados de laboratorio con el diagnóstico

CASO CLÍNICO

Masculino de 22 días de vida, con antecedentes de embarazo normo-evolutivo,

Apgar 8/9, egresado como sano. Inicia su sintomatología al ser egresado, con vómito
postprandial tardío, constipación intestinal, regurgitación, cólico y dermatitis del pañal,
motivo que ocasionó cambio de fórmula láctea y manejo médico con múltiples
medicamentos sin mejoría. Se le realizó al nacimiento un tamiz neonatal con resultado
de Phe de 1624.37 µM, motivo por el que la madre acude a la unidad. A la exploración
física se encontró muy irritable, cráneo normocéfalo, perímetro cefálico conservado,
pupilas normorreflécticas, de color café, sin alteraciones, piel blanca, dermatitis del
pañal importante, resto de la exploración normal.

Se toma a su ingreso nuevo tamiz neonatal con resultado con Phe de 1449µM, por lo
que se decide hacer interconsulta al experto en errores innatos del metabolismo,
realizándose nuevamente confirmación por tamiz neonatal y medición de Phe y tirosina en
sangre y orina ,haciéndose diagnóstico de FCU clásica por valor de Phe de 2396µM. Se
inicia tratamiento con fórmula libre de Phe y rica en tirosina, se toman niveles de Phe
séricos seriados (Cuadro1)
 Cuadro 1. Valores seriados de fenilalanina en el paciente durante su hospitalización en
MédicaSur.

Fecha Valor de fenilalanina en sangre (μmol)

01.03.10 2,396 02.03.10
1,644
03.03.10 1,408
05.03.10 287
95
08.03.10
20
10.03.10
Actual 65

Cuadro 2. Clasificación de la fenilcetonuria.

Clasificación Valor de
Fenilalanina (μM)

HFAbenigna 120-240
HFAclínicamentesignificativa 240-600
FCUmoderada 600-1000 FCUclásica >1000

HF A: Hiperfenilalaninemia. FCU: Fenilcetonuria

Con el tratamiento se observa disminución importante y rápida del aminoácido, llegando

hasta 97 µM, cuando se decide reiniciar proteínas en la dieta, de forma controlada. Por la
importancia neurológica de la enfermedad se decide realizar interconsulta a neurología,
tomar electroencefalograma, resonancia magnética y potenciales auditivos y visuales de
tallo cerebral, sin evidenciarse daño secundario a FCU. Se decide egreso del paciente con
manejo establecido y vigilancia posterior; actualmente el paciente se encuentra con
niveles de 65 µM y con buen desarrollo psicomotor y global del neurodesarrollo.

DISCUSIÓN
 Los errores innatos del metabolismo (EIM) comprenden enfermedades genéticas
monogénicas, muy poco frecuentes, de difícil diagnóstico y tratamiento. Son
enfermedades complejas cuyo manejo integral exige grupos interdisciplinarios que deben
contar con un pediatra, un neuropediatra, un genetista, un nutricionista, un psicólogo y un
bioquímico.

Los errores innatos del metabolismo (EIM) comprenden más de 200 afecciones
monogénicas producidas por la deficiencia de una enzima funcional, un transportador de
membrana o una proteína o cofactor específico. El bloqueo de la ruta metabólica provoca
la acumulación de los sustratos sin degradar o la deficiencia de los productos finales,
anomalías que originan distintos mecanismos fisiopatológicos. Los EIM de los
aminoácidos, los ácidos grasos y los ácidos orgánicos se manifiestan en los primeros años
de vida mediante signos clínicos comunes, tales como letargia, falta de apetito, vómitos,
taquipnea (producto de acidosis metabólica), convulsiones, trastornos del neurodesarrollo,
entre otros, y pueden evolucionar hacia un cuadro clínico caracterizado por daño
multisistémico grave, estupor, coma y un desenlace generalmente mortal. Los errores
innatos del metabolismo pueden agruparse según el metabolito, la ruta metabólica, la
función de la enzima o el orgánulo celular afectado. La mayoría de errores innatos del
metabolismo se hereda de forma autosómica recesiva o ligados al cromosoma X, y sólo
unos pocos lo hacen de forma autosómica dominante.

MECANISMOS PATOGÉNICOS

En estos trastornos una mutación determina la falla de una enzima. La alteración

génica puede causar el déficit enzimático de varias maneras:
a) la proteína no se produce, se produce truncada (cortada) o se produce en cantidades
mínimas, lo que puede ocurrir como resultado de la emergencia de un codón de
terminación muy cerca del principio de la región codificante; o como consecuencia de un
defecto de corte y empalme debido a la pérdida de las señales normales de empalme; o
a causa de la inestabilidad del ARN transcripto o de la propia proteína y b) la enzima se
produce pero está alterada; su actividad funcional es menor o nula como consecuencia
de defectos estructurales de la proteína que disminuye su afinidad por el sustrato, o
directamente reducen su actividad catalítica modificando el dentro activo de la enzima.

En cada paso de un camino metabólico en el que participa una enzima, las

mutaciones de ésta pueden determinar una enfermedad (además de un polimorfismo). El
desarrollo de la enfermedad puede acontecer por diferentes mecanismos: (Figura 1)
1. Ausencia de un producto final (o posterior a la reacción pertinente), como el
albinismo (déficit de melanina) secundario a déficit de la enzima tirosinasa.
2. Acumulación del producto previo en el camino metabólico; el producto acumulado
puede ejercer un efecto tóxico, como en la galactosemia, o determinar la atrofia y
la muerte celular por simple acumulación, como en las tesaurosis.
3. Derivación anormal de los productos hacia un camino metabólico alternativo, con
la formación de productos intermediarios en cantidad nociva, como la
fenilcetonuria.
 CUADRO 3: PROTOCOLO BIOQUÍMICO INICIAL
Olor
Color Cuerpos
Cetónicos pH

ORINA
Sustancias reductoras (clinitest) Cetoácidos Sulfitos

Reacción de brandt

Hemograma
Electrolitos
Gasometría (Anión Gap)
Glucosa
Calcio
Ácido Úrico

Pruebas Hepáticas (transaminasas, fosfatasa alcalina,

bilirrubinas,
SANGRE albúmina)
Pruebas de Coagulación
Amonio
Ácidos láctico y pirúvico b-
hidroxibutirato, acetoacetato
 Diferentes mecanismos por los que puede acontecer el desarrollo de la enfermedad por errores innatos del metabolismo .

Tomado de Manual de laboratorio de Bioquímica 2018, laboratorio 6, Genetica, sección B Errores Innatos del Metabolismo.

4. Ruptura de un mecanismo regulador del metabolismo a causa de la alteración de

las cantidades de productos, como en el caso de la hipercolesterolemia familiar.

. Tomado de Manual de laboratorio de Bioquímica 2018, laboratorio 6, Genetica, sección B Errores Innatos del Metabolismo.

Como se ve en el cuadro 3, para confirmar el diagnóstico de errores innatos del

metabolismo, debemos encontrar la enzima que está ausente o defectuosa, sin embargo
ciertos hallazgos clínicos, como convulsiones, retardo del crecimiento, llanto grave o
agudo, características físicas, etc., nos hará sospechar en ello y una serie de pruebas de
laboratorio nos podrá orientar en el diagnóstico para después confirmarlo por pruebas
como cariotipo, prueba de FISH o PCR según sea el caso.

Dentro de los trastornos del metabolismo que se han reportado con más frecuencia en la
literatura se encuentra la Fenilcetonuria, la cual se describe a continuación,

FENILCETONURIA

La fenilcetonuria (FCU) es un error innato del metabolismo resultado de la deficiencia

hereditaria de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa causando acúmulo de fenilalanina (Phe)
en los tejidos y llevando a los pacientes a un grave retraso global del desarrollo y de la
discapacidad intelectual. Su diagnóstico es principalmente realizado por tamiz neonatal.

La FCU se clasifica dependiendo de los niveles de Phe sérica al diagnóstico. La

clasificación consiste en: hiperfenilalaninemia benigna, hiperfenilalaninemia
clínicamente significativa, FCU moderada y FCU clásica (Cuadro2), el paciente fue
diagnosticado con FCU clásica. La cual se caracteriza por inicio temprano de vómito,
piel, cabello y ojos de color más claro al resto de la familia, dermatitis del pañal,
seborreica o eccema, irritabilidad, microcefalia, falla en el crecimiento, crisis
convulsivas, alteraciones neurológicas, así como un olor característico a ratón. El
tratamiento consistió en restricción dietética estricta de Phe y proteínas, así como
aporte extra de tirosina debido a que estos pacientes no pueden convertirla Phe a
tirosina y son deficientes en este aminoácido, volviéndose un aminoácido esencial1
(Figura 2).

Figura No. 2 Metabolismo de la Fenilalanina

Tomado de Manual de laboratorio de Bioquímica 2018, laboratorio 6, Genetica, sección B Errores Innatos del Metabolismo.

La tirosina es necesaria para la formación de receptores dopaminérgicos y

serotoninérgicos en el cerebro, principal teoría del daño neurológico. Estos pacientes
requieren un control estricto de valores de Phe sérica hasta estabilizar al paciente y
posteriormente cada 15 días durante el primer año de vida, cada mes de dos a seis
años y cada tres meses durante el resto de su vida, manteniendo siempre niveles
inferiores a <
240µM.. Existen nuevos tratamientos alternativos que se han empleado, como es el
Kuvan (copia sintética del tetrahi- drobiopterina o cofactor BH4); sin embargo, los
pacientes han mostrado diferentes resultados con su uso, por lo que no se ha
establecido totalmente su aplicación y utilizarlo requiere una valoración para cada
paciente,otros tratamientos en vías de investigación son la Phe amonioliasa y la terapia
génica, no se ha determinado su seguridad y eficacia en niños.

TAMIZAJE NEONATAL

Son sinónimos de cribado los términos: tamizaje, despistaje, detección precoz

o screening, que la Organización Mundial de la Salud (OMS) define como: “la
identificación presuntiva, con la ayuda de unas pruebas, de exámenes, o de otras
técnicas susceptibles de aplicación rápida, de los sujetos afectados por una
enfermedad o por una anomalía que hasta entonces había pasado desapercibida”. El
proceso de detección de una enfermedad a través de una prueba o una serie
pruebas pueda ser aplicada de forma rápida y precoz para identificar a recién
nacidos aparentemente sanos y que por la naturaleza de la enfermedad sufrirían
posteriormente consecuencias irreversibles, especialmente en los procesos que
afectan al SNC. De esta manera, el tamizaje neonatal permite la detección temprana
de enfermedades por errores innatos del metabolismo, es decir, la deficiencia parcial
o total de alguna enzima, que trunque la utilización de los nutrientes para poder ser
utilizados por el cuerpo. Se le realiza a todo recién nacido en forma temprana, con el
propósito de detectar enfermedades metabólicas que pueden desarrollar y tratarlas a
tiempo para contrarrestarlas. La muestra se obtiene extrayendo unas gotas de
sangre del talón del recién nacido, colocándolas en un papel especial con
marcadores bioquímicos específicos para su análisis de laboratorio.

El Tamizaje Metabólico Neonatal se entiende como “un examen de laboratorio,

mismo que se realiza con gotas de sangre del neonato las cuales se colectan en un
papel filtro, la prueba se aplica en los primeros días posteriores al nacimiento”.
Siendo un poco más objetivos y técnicos, puede verse o estudiarse al Tamizaje
Metabólico Neonatal como “un estudio de carácter bioquímico que tiene por objetivo
descubrir y tratar enfermedades de alto riesgo y que no pueden detectarse en el
nacimiento, esta prueba luego de las vacunas se considera la mayor práctica
pediátrica preventiva mundialmente”.
Cuadro 4 Ejemplos de Enfermedades incluidas en los programas de cribado neonatal
 CONCLUSIONES

Es obligación de todos los médicos hacer énfasis en los padres para la

realización del tamiz neonatal, debido a que en algunos casos se realiza a las 48
h de egresado el paciente y sólo un porcentaje de los que son citados regresan
a realizarse la prueba dejando sin estudio a un importante número de niños

PREGUNTAS DE DISCUSIÓN
1. ¿Cuál es su diagnóstico y qué elementos tomó en cuenta para llegar a dicho Dx?
Paciente es diagnosticado FCU clásica, acido fenilpiruvirico en orina y niveles de fenilalanina
en sangre elevadas; suele diagnosticarse cuando en los programas de cribado neonatal
mediante la detección de hiperfenilalaninemia. Las concentraciones de Phe en plasma o sangre
en el estado no tratado son superiores a 120 micromol/L y la relación Phe/Tyr es elevada
(>2,0). En ausencia de una detección precoz mediante tamiz neonatal, la sospecha se basa en
los signos y síntomas clínicos . El diagnóstico se confirma mediante la determinación de los
niveles de Phe y tirosina en plasma o en sangre. (1,2)

2. ¿Describa cuál es la causa que origina este padecimiento?

Esta enfermedad se produce cuando se genera el déficit de una enzima del hígado (fenilalanina
hidroxilasa) que interviene en el metabolismo de un aminoácido esencial, la fenilalanina, para
convertirse en tirosina. El defecto de la enzima trae como consecuencia acumulación de
fenilalanina en líquidos corporales y tejidos, en los que se producen los metabolitos de
degradación de la fenilalanina, tales como ácido fenilpirúvico, ácido feniláctico y ácido
fenilacético. Otra consecuencia es que las concentraciones de tirosina en la sangre y tejidos
corporales son deficientes, de tal forma que ésta llega a ser un aminoácido esencial en los
pacientes con Fenilcetonuria. (3)

3. En el diagnóstico bioquímico ¿Qué metabolito es responsable del daño, cuando alcanza

concentraciones elevadas? (Describa el mecanismo)

El metabolito responsable del daño es el fenilpiruvato, un metabolito neurotóxico que al

acumularse afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo, causa
oligofrenia fenilpirúvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los síntomas
suelen ser retraso psicomotor, cuadros psicóticos de tipo autista, convulsiones, síndrome de
West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Generalmente su desarrollo
físico es bueno, tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos, piel clara, y presentan
un olor característico. (4)

La enzima fenilalanina Hidroxilasa controla el catabolismo de la fenilalanina e indirectamente la

tasa de síntesis de proteínas y de neurotransmisores, la fenilalanina Hidroxilasa está sometida
a una regulación mediante tres mecanismos diferentes:
1) Activación por fosforilación. La Proteína quinasa A fosforila la enzima fenilalanina Hidroxilasa
en un único residuo de Ser del dominio N-terminal regulador. La fosforilación de la
Fosfo-Estatmina induce un cambio que desplaza al dominio regulador y facilita la unión del
sustrato fenilalanina en el dominio catalítico. (5)

2) Inhibición por el cofactor BH4. Este. interacciona con el dominio regulador, evitando su
fosforilación y facilitando el bloqueo del sitio activo. BH4 da estabilidad a la enzima,
protegiendo el sitio activo del daño de las especies reactivas de oxígeno. (5)

3) Activación por sustrato. La fenilalanina puede unirse al sitio activo donde se hidroxila y al sitio
alostérico donde regula la activación de fenilalanina Hidroxilasa. Dicha unión induce cambios
que desplazan BH4 en el sitio activo, liberando su interacción con el dominio N-terminal
regulador quedando expuesto para ser fosforilado. (5)

4. ¿Cómo es el cuadro clínico de la fenilcetonuria?

Signos:
● Piel blanca
● Cabello y ojos de color más claro al resto de la familia
● dermatitis del pañal
● seborreica o eccema
● Irritabilidad
● Microcefalia
● Falla en el crecimiento
● Olor característico a ratón

Sintomas
● Retraso de las habilidades mentales y sociales.
● Hiperactividad.
● Movimientos espasmódicos de brazos y piernas.
● Discapacidad mental.
● Convulsiones.
● Erupción cutánea.
● constipación intestinal
● regurgitación
● cólico
● vómitos

5. ¿Cuáles son los estudios útiles para el diagnóstico de fenilcetonuria?

R// Se realizan exámenes metabólicos de rutina a los neonatos para determinar si padecen
fenilcetonuria, normalmente mediante una punción en el talón poco después del nacimiento. Si
da positivo hay que realizar exámenes de orina y de sangre para confirmar el diagnóstico de
 PKU. En ocasiones es posible que la prueba resulte negativa si se realiza antes de las 24 horas
de vida. En estos casos, se puede recomendar repetir la prueba después de una o dos
semanas de vida. (6)

Se puede realizar la prueba del cloruro férrico en la orina. En casos excepcionales no se

encuentra el ácido fenilpirúvico en la orina siempre, sino solo cuando se ha expuesto al niño a
una sobrecarga dietética o cuando tiene fiebre. Estos casos se consideran como defectos
parciales. (6)

Otra prueba es la técnica de Guthrie, que consiste en la detección de la fenilalanina mediante la

inhibición que produce el metabolito beta 2 tienialanina sobre el crecimiento del Bacillus subtilis.
Este test tiene un porcentaje de sensibilidad y especificidad del 99%. (6)

En casos conocidos de fenilcetonuria, se puede aconsejar el estudio genético a los familiares

para detectar posibles portadores, mediante la detección de la mutación. (6)

6. ¿Cuál es el tratamiento para la fenilcetonuria?

R// La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés)
aprobó el medicamento sapropterina (Kuvan) para el tratamiento de la fenilcetonuria .
El medicamento se puede usar en combinación con una dieta para la fenilcetonuria (7)

GLOSARIO

- Genética: es el estudio de la herencia, el proceso en el cual un padre le transmite ciertos genes a

sus hijos. (8)
- Hereditaria: paso de información genética de padres a hijos por medio de los genes en los
espermatozoides y los óvulos. (9)

- Congénita: Es una afección o rasgo que está presente desde el momento del nacimiento, esas
pueden ser genéticos o hereditarios y no genéticos, es decir a una acción o exposición que
ocurrió durante el embarazo o al nacer, o puede ser una combinación de dichos factores. (10)

- Teratogénico: Es un agente capaz de causar un defecto congénito. Generalmente, se trata de

algo que es parte del ambiente al que está expuesta la madre durante el embarazo. (11)

- Mutación: Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN de un organismo. Las

mutaciones pueden producirse a partir de errores en la replicación del ADN durante la división
celular, la exposición a mutágenos o una infección viral. (12)

- Gen: El gen se considera la unidad básica de la herencia. Los genes se transmiten de los
progenitores a la descendencia y contienen la información necesaria para especificar los
rasgos físicos y biológicos. (13)

- Enzima: Las enzimas son proteínas complejas que producen un cambio químico específico en
todas las partes del cuerpo. Por ejemplo, pueden ayudar a descomponer los alimentos que
consumimos para que el cuerpo los pueda usar. La coagulación de la sangre es otro ejemplo
del trabajo de las enzimas. (14)

REFERENCIAS
1. Olmo Miranda AI. Comparación de dos métodos cuantitativos para determinación de Fenilcetonuria en
neonatos en el Hospital General San Juan de Dios.[tesis Química Bióloga en línea]. Guatemala: Universidad
 de San Carlos de Guatemala, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia; 2008. [citado 2022 Sep 20].
Disponible en: http://biblioteca.usac.edu.gt/tesis/06/06_2714.pdf
2. Orpha.net. Fenilcetonuria clásica [en línea]. Pr Nenad BLAU; 2021 [citado 19 Sep 2022]. Disponible en:
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=79254
3. Pereda-Torales Luis, Calcáneo-García Jesús Alfonso, Enríquez-Torrecilla Rosaura, Badillo-Báez Elva Miriam,
Soler-Huerta Elizabeth. Identificación de un caso de fenilcetonuria a través del tamizaje neonatal. Bol.
Med. Hosp. Infant. Mex. [en línea]. 2008 Ago [citado 2022 Septiembre 19] ; 65( 4 ): 290-296.
Disponible en:
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462008000400007&lng=es.

4. García A, Ganem I, Armán O, Sánchez F, Sánchez M. Fenilcetonuria. Recuento morfofuncional y

terapéutico: Revista Información Científica (en línea). 2012, Dic [citado el 20 sept de 2022]. 76(4).
Disponible en: https://www.redalyc.org/pdf/5517/551757269034.pdf

5. Muñoz M, Hernández A. La fenilalanina hidroxilasa y la fenilcetonuria: una enfermedad metabólica (en

línea). proteinasestructurafuncion.usal [citado el 20 sept de 2022]. Disponible en:
http://proteinasestructurafuncion.usal.es/moleculas/FHyF/index.html

6. Diagnóstico de la fenilcetonuria [Internet]. Webconsultas.com. 2010 [citado el 20 de septiembre de

2022]. Disponible en:
https://www.webconsultas.com/fenilcetonuria/diagnostico-de-la-fenilcetonuria-1976

7. Fenilcetonuria [Internet]. CuidatePlus. 2017 [citado el 20 de septiembre de 2022]. Disponible en:

https://cuidateplus.marca.com/enfermedades/raras/fenilcetonuria.html

8. Medlineplus.gov. Genética [Internet].. [citado 2022 Sep 19]. Disponible en:

https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/002048.htm
9. Diccionario de cáncer del NCI [Internet]. Instituto Nacional del Cáncer. 2011 [cited 2022 Sep 20].
Available from:
https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/hereditario
10. genome.gov. ​CONGÉNITO (en línea). 2022, Sept [citado el 20 sept de 2022]. Disponible en:
https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Congenito#:~:text=Definici%C3%B3n,una%20combinaci
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11. predeterminado: Stanford Medicine Children's Health [Internet]. Stanfordchildrens.org. [citado el 20 de

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https://www.stanfordchildrens.org/es/topic/default?id=medicalgeneticsteratogens-90-P09580
12. Mutación [Internet]. genoma.gov. [citado el 20 de septiembre de 2022]. Disponible en:
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13. Genome.gov.Gen [Internet].NIH [citada 2022 Sep 19]. Disponible en:
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14. Enzima [Internet]. Medlineplus.gov. [citado el 20 de septiembre de 2022]. Disponible en:
https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/002353.htm