MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Mdicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALES
Dra. Mara de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 4
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Lic. Aglae Cceres Diguez,

Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clsica se incluye entre los denominados errores congnitos del metabolismo de los aminocidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulacin de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metablicas causan un dao cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotcnico y en especial de la biotecnologa y la bioqumica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relacin con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisin bibliogrfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afeccin, donde se destaca la funcin de la bioqumica como ciencia y su contribucin a la prevencin, diagnstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIO; FENILCETONURIAS/prevencin & control/diagnstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS; FENILALANINA; BIOQUMICA; RETARDO MENTAL/ etiologa/prevencin & control; MANIFESTACIONES NEUROLGICAS; DIETA Lmites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIO-RECIN NACIDO Uno de los hechos ms sobresalientes en la historia de la bioqumica fue su unin con la medicina, lo cual determin una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicacin de los mecanismos moleculares productores de determi---------------------------1 2

nados tipos de enfermedades no solo permiti establecer causas y posibles tratamientos mdicos, sino definir peculiaridades de vas metablicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioqumico.

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Estomatloga. Especialista de I Grado en Bioqumica Clnica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Qumicas. Master en Nutricin Humana en Salud Pblica. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioqumica Clnica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurociruga

Los adelantos cientificotcnicos, especialmente en la biotecnologa y la bioqumica, han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relacin con algunas afecciones, de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clnicas, as como aplicar programas para su erradicacin progresiva. De hecho, la interrelacin bioqumica medicina es un amplio camino de doble sentido. Los estudios bioqumicos han iluminado numerosos cambios de salud - enfermedad y, de manera inversa, la investigacin de estas ha abierto reas nuevas en bioqumica. Puede afirmarse que todas las entidades patolgicas tienen una base bioqumica, pues son manifestaciones de anormalidades de molculas, reacciones qumicas y procesos, por lo que estudios bioqumicos contribuyen a su diagnstico, pronstico y tratamiento (figura 1). 1 - 3 Siguiendo la idea anterior, ciertos trastornos en el metabolismo han desempeado una importante funcin en el es-

clarecimiento de vas metablicas. La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes; sin embargo, representan un reto para el pediatra, consejero gentico y bioqumico. Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas, se produce una lesin cerebral irreversible, con desarrollo neurolgico defectuoso y mortalidad temprana, por lo cual se impone la identificacin prenatal o posnatal inmediata y una rpida iniciacin del plan teraputico requerido, si se dispone de l. Entre los trastornos congnitos del metabolismo sobresale, por su incidencia, la fenilcetonuria; y a pesar de los logros alcanzados en su diagnstico precoz y tratamiento, contina siendo un problema el no haber podido corregir an el defecto que la produce, de modo que hallar la solucin deviene un reto para bioqumicos, genetistas y cientficos. Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioqumica en el descubrimiento, diagnstico y tratamiento de la fenilcetonuria, as como su repercusin social.

Figura 1. Ejemplos de la interrelacin que existe entre la bioqumica y la medicina

DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirvica (PKU) constituye una de las alteraciones metablicas ms comunes y a la que mayor atencin se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible, si no se diagnostica y trata precozmente. Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. 4, 5 Por las graves consecuencias neurolgicas que origina, los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado nmero de individuos que la padecen, es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento gentico a las parejas con alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Gentica, dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. 5, 6 La fenilcetonuria clsica, enfermedad descrita por Folleng en 1934, trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminocido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a travs de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa heptica,

que cataliza la hidroxilacin de la fenilalanina a tirosina. Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vas metablicas en el organismo, pero la transformacin ms relevante es su conversin en el aminocido tirosina, reaccin irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa. 7 - 11 La tirosina, aminocido no esencial que se deriva de la hidroxilacin de la fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de protenas hsticas, contina su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la sntesis de protenas o ser degradados con fines energticos. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa est ausente o deficiente (reaccin 1), aumenta la fenilalanina en sangre y en otros lquidos biolgicos, lo cual promueve la estimulacin de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reaccin 2) y la descarboxilacin de la fenilalanina para formar feniletilamina, (reaccin 3); vas catablicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3).

Sntesis de melanina

Cifras normales de fenilalanina en suero de recin nacidos: hasta 3,4mg/dL Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina

Sntesis de melanina Sntesis de tiroxina

Cifras patolgicas de fenilalanina en suero de recin nacidos: por encima de 20mg/dL

Figura 3. Metabolismo de la fenilalanina alterado

El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producen trastornos orgnicos capaces de determinar las manifestaciones clnicas de la enfermedad, 7- 14 explicados a continuacin: El lactante afectado es normal al nacer. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se calcula que un beb no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer ao. El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. Los vmitos pueden constituir un sntoma precoz. Los nios mayores, no tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rtmicas.

En el examen fsico: Son ms rubios que sus hermanos no afectados, piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminucin de la melanina), as como olor desagradable a cido fenilactico, que ha sido comparado con el del moho. En la exploracin neurolgica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor parte de los nios tienen hipertona y reflejos tendinosos exaltados; 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalogrficas (EEG). La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurolgicas est siendo estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio, fenil-lctico) en los lquidos corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro-

sina para la sntesis de protenas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). Las manifestaciones clnicas de la fenilcetonuria clsica son de rara observa-

cin en los pases donde se efectan campaas de deteccin precoz en recin nacidos a pesar de ser genotpicamente afectos. 5

Aumento de fenilalanina y fenilpirbico Inhiben a la hexoquinasa y pirbico quinasa, enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa, de modo que disminuye el aporte energtico al cerebro. El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminocidos en el transporte a travs de la barrera hematoenceflica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles.

Escasa disponibilidad de tirosina para la sntesis de protenas y neurotransmisores en el cerebro

Lesin cerebral irreversible

Retraso mental Pacientes CI Tipo 65% <20 Idiotas 30% 21-50 Imbciles 5% 51-70 Morones CI: Coeficiente de inteligencia

Desarrollo neurolgico alterado

Figura 4. Causas del retraso mental y de las manifestaciones neurolgicas

Cmo se detecta la enfermedad en Cuba? Desde 1982 comenz a desarrollarse dentro del Programa de Tecnologa Avanzada del Ministerio de Salud Pblica, el Subprograma Nacional de Gentica, dirigido detectar y prevenir esta enfermedad. 5, 6 El diagnstico debe establecerse alrededor de los 7 das de nacido, pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran

ser normales, ya que el aumento de este aminocido se relaciona con la ingestin de protenas a travs de la dieta. En la actualidad, es obligatorio someter a todos los recin nacidos a una prueba conocida como test Guthrie, para la deteccin de esta enfermedad, lo cual requiere tomar muestra de sangre por puncin del taln entre los 5 y 15 das de edad; maniobra que se realiza en el Servicio de Neonatologa o en la primera consulta de puericultura del policlnico o consultorio del mdico de la familia. 13-15

Cuando la prueba de Guthrie (inhibicin del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina, deben medirse los niveles sanguneos de fenilalanina para confirmar el diagnstico. A los pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida. El Instituto de Nutricin e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atencin integral a los nios que padecen la enfermedad, a travs de un grupo multidisciplinario (nutrilogo, pediatra, psiclogo, dietista) creado al efecto. Desde que entr en vigor el plan de vigilancia de dicha entidad, son atendidos en este Servicio 37 nios procedentes de distintas provincias, de los cuales 15 fueron captados tempranamente (antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios; mientras que los restantes, aunque su captacin fue tarda (nacieron antes de la aplicacin del pesquisaje), han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. En las provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holgun, 3 de Granma, 2 de Guantnamo y 1 de Las Tunas. Dado que la enzima implicada puede detectarse en cultivo de clulas de lquido amnitico, es posible establecer el diagnstico prenatal por amniocentesis. Se plantea que ello ha sido factible con sondas de DNA, debido a la clonacin del gen y a muchas mutaciones que han sido localizadas con precisin; hoy en da, esta confirmacin se hace excepcionalmente, por ser una prueba costosa y compleja. 6 En Cuba no se realiza el diagnstico prenatal, por el momento. 4 Cmo es el tratamiento? Cuando se descubri la naturaleza del dao bioqumico de la fenilcetonuria, se trat la enfermedad, pues se comprob que la indicacin de una dieta pobre en fenila-

lanina desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. El objetivo teraputico consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parmetros aceptables, entre 4 y 8 mg/dL en suero, para cubrir las necesidades de la sntesis proteica, lo cual se logra con un rgimen diettico apropiado. 5, 12, 16, 17 El tratamiento diettico precoz, que es el adecuado y efectivo, consiste en una dieta muy restringida y controlada del aminocido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad, lo cual debe impedir el retraso mental; sin embargo, se impone lograr el balance apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradacin hidroltica de las protenas estructurales que lo contienen como precursor. Recientemente se han creado las comisiones de atencin integral al paciente fenilcetonrico. Como parte del tratamiento se efectan las consultas dietticas sistemticas, donde se dosifica el aminocido y se garantiza tanto el control como la evolucin satisfactoria de la mayora de los afectados. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignacin mensual con aquellos alimentos que pueden ingerir, 16, 18-.22 a saber: Compotas, jugos y mermeladas de frutas Aceite vegetal Leche evaporada Maicena Margarina (no mantequilla) Malta Miel de abeja Viandas En nuestro medio se utiliza en el tratamiento diettico un hidrolizado de protenas, libre de fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. El Estado cubano adquiere en el mercado internacional, especialmente para estos pacientes, el producto bsico para su alimentacin, que

se les brinda de forma gratuita. Se trata de un polvo enlatado, libre de fenilalanina, que contiene los nutrientes necesarios para el crecimiento y desarrollo del nio. En algunos pases del llamado Tercer Mundo, este tipo de terapia es inaccesible para muchos y los afectados son vctimas de la desagradable consecuencia. No hay unanimidad de criterios en cuanto a la duracin del tratamiento diettico, aunque la dieta muy estricta puede modificarse despus de los 6 aos de edad. Papel de los profesionales de la salud en el diagnstico precoz de dicha enfermedad Los profesionales de la Salud tienen una misin especial en la prevencin de la fenilcetonuria, pero la funcin protagnica corresponde al mdico y la enfermera de la familia. 23, 24 Diagnstico precoz - Prenatal: Brindar asesoramiento gentico a las parejas con alto riesgo, lo cual es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Gentica, dirigido a diagnosticar y prevenir esta afeccin. En la literatura consultada se plantea la posibilidad del diagnstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones. - Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria. El mdico y la enfermera de la familia deben tomar muestra del recin nacido en el trmino de los primeros 15 das de edad, pues si el resultado es positivo, ha de recibir el tratamiento diettico antes mencionado lo ms pronto posible; y ah radica la gran

importancia de identificacin temprana. Tratamiento de la enfermedad - Detallar las caractersticas de la enfermedad y sus consecuencias. - Explicar la necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres, quienes son los responsables del tratamiento del nio, pues como ya se dijo, los alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al paladar. IMPLICACIONES SOCIALES La deteccin de enfermedades por errores congnitos del metabolismo en los recin nacidos puede ser muy provechosa y econmica, especialmente en el caso de la PKU, pues las pruebas son relativamente baratas. La identificacin y tratamiento tempranos de dicho trastorno en los lactantes ahorra grandes cantidades de dinero cada ao que, de otro modo, se gastaran en la atencin institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. El trauma emocional humano que se evita con estas pruebas sencillas, es obviamente inestimable. 6, 13, 20, 25 Como se coment anteriormente, la dieta debe ser pobre en fenilalanina, pero como la contienen alimentos que necesita el ser humano, su ingestin ha de ser estrictamente controlada para garantizar el desarrollo fsico e intelectual de los pacientes. Es por ello que se torna muy difcil aplicarla con rigor en los afectados, pues inicialmente son nios. Por las razones expuestas, el tratamiento diettico suele complicarse con problemas afectivos derivados de restricciones dietticas y hbitos de comidas anormales que deben imponerse al nio y su familia, lo cual justifica que el psiclogo y dems

profesionales de la salud se dirijan y alienten continuamente, con comprensin y habilidad, al pequeo y sus padres. Sin duda alguna existe una estrecha relacin entre la bioqumica, la fenilcetonuria y la sociedad, pues esta ciencia surgi y ha venido desarrollndose como resultado de los avances cientificotcnicos, que han permitido esclarecer la causa molecular de esta enfermedad, as como establecer su diagnstico y tratamiento precoz, evitando el retraso mental y las consecuencias sociales que de ello se derivan (figura 5). Actualmente la entidad contina siendo una preocupacin y un reto para los bioqumicos, genetistas y cientficos en geneABSTRACT

ral, pues aunque se conoce la alteracin molecular que la provoca, no se ha logrado corregir dicho defecto para evitar que se produzca. En este sentido se realizan ingentes esfuerzos, aprovechando los adelantos vertiginosos en las biotecnologas y, en especial, de la ingeniera gentica. CONCLUSIN La deteccin y tratamiento precoces de la fenilcetonuria influyen directamente en el crecimiento y desarrollo del paciente, a lo cual ha contribuido la bioqumica como ciencia, que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteracin que la origina

Phenylketonuria: Molecular Bases and Social Implications The classic phenylketonuria is included among the so called congenital errors of the amino acid metabolism and it is caused by a deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase, which causes an accumulation of pheylalanine and some derived metabolites. In untreated patients these metabolic alterations cause a postnatal cerebral damage with the subsequent mental retardation leading to serious problems in the individual, family and society. The social, scientific and technical development, especially of biotechnology and biochemistry has allowed elucidating molecularly some questions about the disease. Thus, a bibliographical review was made to specify the molecular bases and social implications of this condition, emphasizing the function of the biochemistry as science and its contribution to the prevention, diagnosis and treatment of the phenylketonuria, by means of which the serious social consequences are prevented. Subject headings: CHILD; PHENYLKETONURIA/prevention&control/diagnosis/ therapy; AMINOACID METABOLISM, INBORN ERRORS; PHENYLALANINE; BIOCHEMSTRY; MENTAL RETARDATION/etiology/prevention&control; NEUROLOGIC MANIFESTATIONS; DIET
Limits: HUMAN- INFANT- CHILD, PRESCHOOL- CHILD- INFANT, NEWBORN

SOCIEDAD

BIOQUMICA

CAUSA

DIAGNSTICO Prenatal Postnatal

FENILCETONURIA

TRATAMIENTO

MANIFESTACIONES CLNICAS Desarrollo neurolgico alterado Retardo mental severo

CONSECUENCIA SOCIAL Trauma emocional Gasto econmico en la atencin institucionalizada y en los programas especiales para tratar el retraso mental. El individuo no se puede incorporar a la sociedad Figura 5. Relacin entre la bioqumica, la fenilcetonuria y la sociedad

Figura 5. Relacin entre la bioqumica, la fenilcetonuria y la sociedad

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Rodwwell VW. Catabolismo de los esqueletos de carbono de aminocidos. En:Murray R. Bioqumica de Harper. 13 ed. Mxico, DF: El Manual Moderno,1994:368-70. 2. Hernndez Fernndez R, Vicedo Tomey A. Programa de estudio de la disciplina Bioqumica en la carrera de Medicina. La Habana: ICBP Victoria de Girn, 1999:5-12. 3. Hernndez Fernndez R. Programa de estudio de la disciplina Bioqumica en la carrera de Licenciatura en Enfermera. La Habana: ICBP Victoria de Girn, 1995:9-15. 4. Cardell Rosales L, Hernndez Fernndez R, Upmann Ponce de Len C, Vicedo Tomey A, Ptrez Daz A, Sierra Figueredo S, et al. Enfermedades moleculares. En: Bioqumica mdica: Bioqumica especializada. La Habana:Editorial Ciencias Mdicas, 1999;t 4: 1342-3. 5. Damiani A. La fenilcetonuria en Cuba. Rev Cubana Aliment Nutr 1993;7(1):64-6. 6. Heredero L. Un programa de gentica en un pas en desarrollo: Cuba. Bol Of Sanit Panam 1993;115(1):32-8. 7. Cardell Rosales L, Hernndez Fernndez R, Upmann Ponce de Len C, Vicedo Tomey A, Ptrez Daz A, Sierra Figueredo S. et al. Metabolismo general de los aminocidos.En: Bioqumica mdica: Metabolismo intermediario y su regulacin. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas, 1999; t 3:943. 8. Lehninger A. Principios de bioqumica. 2 ed. Barcelona: Omega,1995:18-23. 9. Burgard P, Link R, Schweitzer-Krantz S. Phenylketonuria: evidence-based clinical practice. Summary of the roundtable discussion. Eur J Pediatr 2000;159 (Suppl 2):163-8. 10. Koch R, Gttler F, Guldberg P, Rouse B. Mild hyperphenylalaninemia and heterozygosity of the phenylalanine hydroxylase gene. Mol Genet Metab 1998; 63(2):14850. 11. Fenilcetonuria. En: Enciclopedia Encarta [versin en CD-ROM] [Barcelona?]: Microsoft Encarta, 2002. 12. Rezvani I. Defectos del metabolismo de los aminocidos: Fenilalanina. En: Behrman R, Kliegman R, Harbin A. Tratado de pediatra de Nelson. 15 ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 1997; v 1:413-48. 13. Gutirrez Garca E, Barrios Garca B, Damiani Roselli A, Menndez Gonzlez I, Mar Domnguez J, Echevarra Rodrguez P. Estudio de prevalencia de fenilcetonuria en una muestra de nios con retraso mental. Rev Cubana Pediatr 1989;61(1):94-8. 14. Barrios Garca, B. Programa de prevencin de fenilcetonuria: papel del pediatra. Rev Cubana Pediatr 1989;61(1):146-7. 15. Heredero L, Atencio G, Vega J L, Gutirrez E, Damiani Rosselli A. Diagnstico precoz de fenilcetonuria en Cuba: informe preliminar. Rev Cubana Pediatr 1986;58(1):27-33. 16. Documento normativo de la Comisin Nacional de Atencin a Fenilcetonricos. La Habana: INA, 2000:4-7. 17. Rhead W. Errores innatos del metabolismo. En: Organizacin Panamericana de la Salud. Conocimientos actuales sobre nutricin. 7 ed. Washington, DC: OPS, 1997: 666-73. (Publicacin cientfica: nr 565) 18. Martnez Triay A. Con la varita mgica de la ciencia y el amor. Trabajadores 1989 Oct 9; nacional: 6. 19. Sheard NF. Importance of diet in maternal phenylketonuria. Nutr Rev 2000;58(8):236-9

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CMO CITAR ESTE ARTCULO Rivas Canino M de los M, Cceres Diguez A, Mora Pacheco N, Rivas C ampo G. Fenilcetonuria: Bases moleculares e implicaciones sociales. [artculo en lnea]. MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san12203.htm> [consulta: fecha de acceso].