26/10/22, 12:38 Receptores Sur y Sulfonilureas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2

 
 

Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica Servicios Personalizados

versión impresa ISSN 0798-0264
Revista
AVFT v.21 n.2 Caracas jul. 2002
SciELO Analytics
 
Articulo
Receptores Sur y Sulfonilureas en el tratamiento
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de la Diabetes Mellitus Tipo 2
Referencias del artículo

F Contreras1, B Romero2,
N M Suárez1,
C González1,
Como citar este artículo
2 2 2 2
Fouillioux , E Guevara , MC  Betancourt , D Torres y M SciELO Analytics
Velasco1.
Traducción automática

1.      Unidad de Farmacología Clínica, Facultad de Medicina. Enviar articulo por email
Escuela Vargas de la Universidad Central de Venezuela.
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2.     Interno de Post grado del Hospital Victorino Santaella Links relacionados
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RESUMEN Otros
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Las Sulfonilureas son hipoglicemiantes orales usados en el
tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2, que actúan Permalink
estimulando la secreción de insulina por parte de las células b
del páncreas. Estudios recientes revelaron que estos fármacos
se unen a receptores específicos en la membrana celular de los islotes pancreáticos
induciéndose el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP, lo que provoca aumento en el
contenido intracelular de potasio y despolarización de la célula  conduciendo a la apertura de los
canales de calcio voltaje dependiente entrando este al intracelular y liberándose insulina a partir
de los gránulos maduros.

Los canales de potasio sensibles a ATP están formados por la subunidad KIR6, 2 la cual forma el
poro del canal y la subunidad receptora de sulfonilureas  (SUR) que actúa como    reguladora.
Tres subtipos de receptores SUR han sido reconocidos hasta ahora: el tipo pancreático SUR1,
cuya inhibición facilita  la secreción de insulina; el tipo cardiaco SUR2A el cual suministra
protección miocárdica y un tercer tipo en el músculo liso vascular SUR2B el cual juega un rol en
la tonicidad vascular.

Palabras Clave: Diabetes tipo 2, Hipoglicemiante oral, Receptor SUR, Sulfonilureas.

ABSTRACT

The sulfonylureas are well-known insulin secretagogues widely used as oral hypoglycemic agents
in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Recent studies have revealed that their principle
target is the sulfonylurea receptor, a component of the ATP-sensitive potassium channel (K-ATP).
Closure of the K+-ATP channel causes membrane depolarization which, in turn, triggers calcium
influx through voltage-gated Ca2+ channels, and thereby stimulates the exocytosis of insulin-
containing secretory granules. K+ - ATP channels are formed from KIR6, 2 and sulfonylurea
receptor (SUR) subunits. KIR6, 2 forms the channel pore, while the sulfonylurea receptor acts as
a regulatory subunit.
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Three subtypes of SURs have been recognized to date: pancreatic type (SUR1), the inhibition of
which facilitates insulin secretion; cardiac type (SUR2A), which provides myocardial protection;
and vascular smooth muscle type (SUR2B), which plays a role in vasorelaxation.

Key Words: Type 2 diabetes, Oral hypoglycemic, Receptor SUR, Sulfonylureas.

INTRODUCCIÓN

La Diabetes Mellitus es un conjunto heterogéneo de síndromes de  etiopatogenia multifactorial.

El nexo común es el trastorno metabólico, fundamentalmente la hiperglucemia crónica, aunque
también las alteraciones en el metabolismo lipídico y proteico. Dichas alteraciones son debidas a
un déficit relativo o absoluto de insulina y/o a una resistencia periférica a la acción de la
insulina. Es característico el desarrollo  de complicaciones crónicas a largo plazo;
macrovasculares, microvasculares y neuropatía autonómica causantes de disfunción vascular(1).

La forma más frecuente de diabetes mellitus es la diabetes tipo 2, que representa el 85% del
total. Hay que destacar que el 50% de los individuos con diabetes mellitus tipo 2 no han sido
diagnosticados y que el 20% de los pacientes que se diagnostican de diabetes tipo 2 presentan
datos de complicaciones crónicas ya en el momento del diagnóstico. Es la enfermedad endocrina
más frecuente y una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en la sociedad
contemporánea,  es por si misma un frecuente y creciente problema de salud pública.

En el ámbito mundial el predominio de la Diabetes Mellitus tipo 2 se ha incrementado

dramáticamente en los últimos años debido a la poca actividad física, el aumento en la obesidad
y los cambios en los hábitos alimenticios.

La prevalencia real es difícil de estimar, oscilando entre un 2 y un 6% en la mayoría de los

países occidentales(1).

Los pilares del tratamiento del diabético son la dieta, el ejercicio, la educación (el autocontrol) y
el tratamiento farmacológico. El diabético tipo 2 cuenta hoy en día con un arsenal de fármacos a
su disposición, entre los que tenemos los hipoglicemiantes orales y entre ellos uno de los grupos
más utilizados son las sulfonilureas, las cuales son utilizadas para el control de la hiperglucemia
en aquellos pacientes diabéticos tipo 2 en los que no es posible lograr el control  apropiado solo
con la dieta  y la practica de ejercicios físicos.

El descubrimiento de las sulfonilureas fue, como el de otros muchos fármacos, accidental. En

1942, Janbon y col, observaron que algunas sulfonamidas causaban hipoglucemia en animales
de experimentación. Estas observaciones se extendieron rápidamente y la 1-butil-3-sulfonilurea
(carbutamida) fue la primera sulfonilurea clínicamente útil en el tratamiento de la diabetes.
Posteriormente, este compuesto dejo de utilizarse por sus efectos sobre la médula ósea, pero
condujo al desarrollo de toda una clase de sulfonilureas.

Desde estas primeras observaciones un buen número de sulfonilureas de primera y segunda

generación han sido sintetizadas y hoy día, una gran cantidad de ellas tienen amplia utilización
clínica en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

A principio de los años 80 se descubrió que la acción de las sulfonilureas se debe a la ocupación
de un receptor de la membrana de la célula b del páncreas, el SUR1. En la actualidad, se han
hechos enormes avances en el conocimiento del mecanismo de acción de estos fármacos
dilucidándose no solo la existencia de los receptores de sulfonilurea (SUR); sino también su
funcionamiento.

SULFONILUREAS

Química

Las sulfonilureas son arilsulfonilureas substituidas, difieren por el substituyente en la posición

para del ciclo bencénico y en un residuo nitrogenado de la fracción urea. Las sulfonilureas se
dividen en tres generaciones, encontrando algunas como la Tolazamida y la Tolbutamida en la

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primera generación, otras como Glibenclamida, Gliclazida  y Glimepiride en la segunda

generación (ver Tabla 1).

Tabla 1: Sulfonilureas actualmente disponibles

Droga (Marca Registrada) Dosificación diaria Duración de la

(mg) acción (h)

Sulfonilureas  de Segunda    
Generación

Glibenclamida (Euglucon) Comp. 2.5-20 16-24

5m

Gliburida (Glynase) 1.5-12 12-24

Glipizida (Minidiab)* Comp. 5mg 2,5-40* 12-24

Gliclazida 80mg/ 30MR 40-320 12-15

Glimepiride (Amaryl) Comp. 2 y 1-8 16-24

4mg

Sulfonilureas  de Primera    
Generación

Cloropropamida (Dabinese) Tab. 100-500 60

250mg

Tolazamida 100-1000 12-24

Acetohexamida (Dymelor) 250-1500 12-18

Tolbutamida 500-3000 6-12

* La dosificación máxima eficaz es de 20 mg/d, aún cuando la droga ha sido aprobada para ser utilizada en
dosificaciones de hasta 40 mg/d.

Farmacocinética

Las sulfonilureas se absorben en el tracto gastrointestinal, en el plasma 90 a 99% de ellas se

encuentran unidas a proteínas, especialmente albúmina. Los volúmenes de distribución de la
mayoría de las sulfonilureas son de alrededor de 0,2 L/Kg. Son metabolizados en el hígado y
eliminadas en la orina. En vista del tiempo necesario para alcanzar una concentración óptima en
el plasma, la mayoría de las sulfonilureas son más efectivas cuando se administran media hora
antes de la comida.  Las características más destacadas de las sulfonilureas usadas en clínica se
muestran en la tabla 2.

Tabla 2: Comparación de las sulfonilureas y no sulfonilureas cuando se administran

como monoterapia*

Efecto Sulfonilureas y Repaglinida Metformina  Troglitazona

Mecanismo de Acción Incremento en la secreción Disminución en la Disminución en la

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de insulina en las células producción de glucosa producción de glucosa
beta pancréaticas hepática; incremento en hepática;  incremento en
sensibilidad muscular a la sensibilidad muscular a la
insulina insulina

Disminución en el nivel de 3.3-3.9 (60-70) 3.3-3.9 (60-70) 1.9-2.2 (35-40)

FPG, mmol/L (mg/dl)

Disminución en el valor de 1.5-2.0 1.5-2.0 1.0-1.2

la hemoglobina A1c,puntos
porcentuales.

Nivel de Triglicéridos Sin efecto Disminución Disminución

Nivel de Colesterol HDL Sin efecto Incremento leve Incremento

Nivel de Colesterol LDL Sin efecto Disminución Incremento

Peso Corporal Incremento Disminución Incremento

Insulina en plasma Incremento Disminución Disminución

Eventos Adversos Hipoglucemia Trastornos GI, acidosis Anemia, toxicidad

láctica+ hepática**

FPG: glucosa en plasma en ayunas, GI: gastrointestinal, HDL: lipoproteina de alta densidad, LDL: lipoproteina de baja
densidad. + Incidencia de 0.03 casos por 1000 pacientes-año (raro). **Con troglitazona se ha reportado a veces
insuficiencia hepática irreversible, pero la incidencia precisa se desconoce. Los niveles elevados de enzimas hepáticas
se presentan en aproximadamente un 2% de los pacientes.

Mecanismo de acción de las sulfonilureas

  Las  sulfonilureas estimulan la liberación de insulina por las células beta  del páncreas y el
aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a esta hormona, siendo útiles en el
tratamiento de  diabéticos tipo 2. Su  principal blanco es el receptor de sulfonilureas,
especificamente un componente del canal de potasio ATP-sensible(2), inhibiendo la salida de
potasio de la célula beta pancreática lo que conduce a la despolarización de la membrana y a la
entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los gránulos de insulina(3), 
(Figura 1).

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Figura 1: Mecanismo de acción de las sulfonilureas

IK ATP corriente de potasio sensible al ATP: Este canal se encuentra cerrado en condiciones
fisiológicas y se abre cuando las concentraciones de ATP intracelular caen por debajo de 1mM.
Es corresponsable del acortamiento del potencial de acción y de la salida de K+ de la célula que
ocurre durante la isquemia miocardica. Este canal presenta rectificación hacia adentro y puede
abrirse con drogas como los activadores de los canales de potasio (minoxidil) o bloquearse con
antidiabéticos orales y antiarritmicos como la quinidina.

Canales de K-ATP son también encontrados en alta densidad en una variedad de otros tipos
celulares incluyendo músculo liso vascular, cardíaco y esquelético, así como en  algunas
neuronas del sistema nervioso central(4). Los  efectos extra pancreáticos de las sulfonilureas han
sido reconocidos(5). Recientemente estudios usando técnicas de biología molecular mostraron
que los SUR están expresados en una gran variedad de tejidos, incluyendo otros órganos
endocrinos(6), posteriormente estudios demostraron que  SUR ARNm esta presente en adenoma
pituitario humano sugiriendo que los SUR están  expresados en células de la adenohipófisis(7).
Más recientemente, se demostró que los  SUR ARNm están  presente en células corticotropicas,
sugiriendo los resultados de los estudios realizados que las sulfonilureas podrían influenciar la
expresión de Proopiomelanocortina así como la secreción de Adrenocorticotropina(8). Sin
embargo, es necesaria la realización de otros estudios clínicos acerca del efecto de las
sulfonilureas sobre la síntesis y secreción  de hormonas pituitarias para clarificar el rol fisiológico
de las sulfonilureas en los tejidos extra pancreáticos, incluyendo la glándula pituitaria anterior.

En el transcurso de los meses iniciales de la terapéutica con sulfonilureas hay un aumento de la

concentración plasmática de insulina en ayuno, así como de la respuesta  con insulina ante la
exposición de glucosa por vía oral. La insulina liberada por el páncreas entra a la vena porta, y
la hiperinsulinemia portal resultante suprime la tasa basal elevada de producción de glucosa
hepática. Además del nivel elevado de insulina arterial, aumenta la captación de glucosa por
parte del tejido muscular, llevando esto a una reducción en los niveles de glucosa en plasma
después de las comidas. Con la administración crónica, las cifras circulantes de insulina declinan
hasta llegar a las cifras previas al tratamiento. Estudios realizados actualmente encontraron en
el tratamiento crónico con glibenclamida un defecto en la secreción aguda de insulina inducida
por esta, confirmándose estudios previos que mostraban que la exposición de los islotes
pancreáticos a sulfonilureas causaba disminución en la sensibilidad para el mismo estímulo(9-10),
se sugiere que esto se debe a que el tratamiento crónico con sulfonilureas podría causar un
defecto en la secreción de insulina inducida por sulfonilureas por reducción del número de
canales K-ATP funcionales sobre la superficie celular(11).

Los  factores que predicen una  buena respuesta incluyen diabetes mellitus recién diagnosticada,
hiperglucemia en ayunas de leve a moderada, una buena función de la célula beta tal como lo
refleja un alto nivel de péptido C en ayunas, ausencia de anticuerpo contra la célula de islote a
la descarboxilasa del ácido glutámico y que no exista historia de terapia con insulina.

Ciertos pacientes hasta un 20% no responden desde el inicio del tratamiento con sulfonilureas
(fallo primario), el cual parece estar relacionado con el nivel de hiperglucemia; estos pacientes
presentan una respuesta inicial pobre, es decir, una disminución del nivel de glucosa  en ayunas
menor de 20mg/dl, presentando usualmente estos pacientes niveles disminuidos de péptido C.
Otros pacientes (3-5% por  año) que responden inicialmente a tratamiento con sulfonilureas, a
lo largo del tiempo normalmente entre 5 y 7 años, pueden presentar una falta de respuesta
(fallo secundario), las razones no son completamente conocidas y parece ser multifactorial; así
puede deberse al agotamiento de la capacidad de la célula beta para segregar insulina, mal
cumplimiento dietético, obesidad o la aparición de infecciones o stress. Estudios realizados han
sugerido que la disminución de la secreción basal de insulina y no la estimulada, es
probablemente uno de los mayores factores asociados con la resistencia secundaria a
sulfonilureas en Diabéticos tipo 2(12). 

En la mayoría de los estudios se ha reportado que las sulfonilureas poseen efectos neutros o
ligeramente beneficiosos sobre los niveles de lípidos en plasma. Este efecto hipolipémico, se

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debe aparentemente tanto al efecto directo de las sulfonilureas sobre el metabolismo de las
lipoproteínas de muy baja densidad, como a una acción indirecta de la droga secundaria a
niveles reducidos de glucosa en plasma(13). Estudios han demostrado el rol del calcio
intracelular sobre los adipositos, lipogénesis, lipólisis y  aumento de  triacilglicéridos.
Compuestos que actúan sobre los receptores pancreáticos de sulfonilureas (SUR), para
incrementar (Ej. Glibenclamida) o disminuir (Ej. Diazoxido) los niveles de Calcio intracelular,
causan  aumento o disminución respectivamente, en la ganancia de peso. Estos datos sugieren
que los adipositos humanos expresan receptores SUR que regulan el calcio intracelular y en
consecuencia  tienen influencia sobre la lipogénesis y lipólisis. Por consiguiente, los SUR 1 de los
adipositos podrían representar un importante blanco para el desarrollo de intervenciones
terapéuticas en obesidad(14).

  Los estudios clínicos no han demostrado  superioridad de una sulfonilurea respecto a otra
cuando se administran en dosis óptimamente eficaces(15-16). Por el contrario, estudios
prospectivos, controlados con placebo, a gran escala, han demostrado que la glipizida, gliburida
y glimepiride, ejercen efectos equipotentes de disminución de la glucosa(15-17).   

Otros estudios realizados que comparan las sulfonilureas de primera y segunda generación han
obtenido resultados similares.  Aunque los estudios realizados a corto plazo indican que la
glipizida libera insulina más rápidamente  que la gliburida y,  que la gliburida suprime la
producción de glucosa hepática más que la glipizida(18), ambas sulfonilureas producen perfiles
glucémicos promedios similares a lo largo del día  cuando se utilizan por  un largo período en
diabéticos  tipo 2. Las ventajas teóricas asociadas a absorción rápida, duración corta,
metabolismo hepático y metabolitos inactivos no suelen  traducirse en beneficios claros de unas
sobre otras, salvo en situaciones clínicas muy concretas.

Aproximadamente el 75% de los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con  una sulfonilurea no
alcanzan el objetivo deseado (nivel de glucosa en plasma en ayunas < 7.8 mmol/L [< 140
mg/dL]) y requieren la adición de un segundo agente oral o insulina a la hora de dormir(19).
Dichos pacientes      usualmente presentan un nivel bajo de péptido-C en ayunas y un nivel de
glucosa en 300 mg/dL)(20).  En algunos de estos pacientes, la enfermedad representa una
diabetes tipo 1 de evolución lenta. Un 50% a un 60% de los pacientes con diabetes tipo 2, 
presentan una buena respuesta inicial a la sulfonilureas, es decir, una disminución del nivel de
glucosa en plasma en ayunas > 30 mg/dL]), pero ellos no alcanzan el objetivo deseado del
tratamiento, un nivel de glucosa en plasma en ayunas < 140 mg/dL]).

Después de una buena respuesta inicial a la terapia con sulfonilureas, la tasa de fracaso
secundario es de aproximadamente 3% a 5% por año(21,22), y después de 10 años, la mayoría
de los pacientes tratados con sulfonilureas requieren un segundo agente oral(21,22).
Comúnmente se asevera que la tasa alta de fracaso secundario está relacionada con la
incapacidad del páncreas en mantener su tasa aumentada de secreción de insulina en respuesta
a la estimulación a largo plazo de las sulfonilureas.  Sin embargo,  el UKPDS(21,22)  ha arrojado
dudas sobre esta teoría ya que se observó una tasa similar de fracaso secundario en la terapia
con metformina.  La metformina, por el hecho de mejorar la sensibilidad de la insulina y
disminuir los niveles de insulina en plasma, se habría esperado que preservara la función de las
células-b (20). Los resultados del  UKPDS sugieren que una vez que el nivel de glucosa en
plasma en ayunas excede un cierto valor (>  7.8 a 8.9 mmol/L [> 140 a 160 mg/dL]), la falla de
las células-b progresa inexorablemente.

Reacciones adversas

Los efectos adversos de las sulfonilureas son poco frecuentes y se observan en

aproximadamente un 4% de los pacientes que toman las de primera generación y en un
porcentaje algo menor en los que toman las de segunda o tercera generación.

La hipoglucemia constituye el principal efecto adverso asociado a el tratamiento con

sulfonilureas, más frecuentemente con aquellas de acción prolongada como glibenclamida y
clorpropamida, esta puede oscilar entre cuadros leves  hasta otros graves que incluso pueden
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llevar al coma. En especial las personas mayores parecen ser más susceptibles a la aparición de
la hipoglucemia como consecuencia del declive en su funcionamiento hepático y renal y del
tratamiento con múltiples fármacos.

El riesgo de hipoglucemia puede minimizarse iniciando el tratamiento con la mínima dosis eficaz
e incrementándola progresivamente en función de la respuesta. 

Otro efecto adverso asociado a las sulfonilureas es la ganancia de peso, que puede tener
especial importancia en los pacientes obesos.

A nivel cardiaco es bien conocido que durante la isquemia miocárdica la apertura de los canales
K-ATP produce repolarización que conlleva a la reducción de la entrada de calcio y menor trabajo
cardiaco (Figura 2). Esto es lo que se conoce como  preacondicionamiento isquémico, el cual no
es más que un mecanismo de adaptación endógeno en el cual pequeños períodos de isquemia
subletal protegen significativamente al miocardio de ataques isquémicos subsecuentes letales.

Las sulfonilureas no selectivas tienen acción opuesta al preacondicionamiento isquémico (Figura

2), favoreciendo la despolarización del miocardio isquémico con el consiguiente aumento del
riesgo de arritmias, sin embargo, aun, hoy en día existe controversia sobre el aumento de
mortalidad cardiovascular en pacientes tratados con sulfonilureas, encontrándose resultados
contradictorios en algunos de los estudios realizados al respecto.  En pacientes con diabetes y
enfermedad de las arterias coronarias el rol potencialmente negativo de las sulfonilureas esta
bajo intensiva investigación. En estudio realizado por el departamento de medicina clínica y
experimental de la Univ. De Padua (Italia) se encontró que en pacientes diabéticos tipo 2 con
enfermedad de las arterias coronarias, disfunción miocárdica isquémica inducida por infusión de
dipiridamol es menos severa durante tratamiento con insulina que con glibenclamida. Se
concluyó en este estudio que la restitución de un mecanismo de pre-acondicionamiento en
pacientes  tratados con insulina podría ser el mecanismo potencialmente beneficioso(23). Se ha
visto que la glibenclamida podría tener peligrosos efectos cardiovasculares usada bajo
condiciones de isquemia(24); sin embargo, en un  estudio recientemente realizado se demostró
que glibenclamida utilizada a dosis de 0,05 mg/kg intravenosa es efectiva en aumentar la
insulina sérica, sugiriendo un efectivo bloqueo de las células beta del páncreas sin comprometer
la circulación coronaria y la vasodilatación en respuesta a adenosina y papaverina en post-
estenosis coronaria(25). Otros estudios han postulado que Glimepiride y Glibenclamida se unen
con diferente afinidad al receptor SUR a nivel cardiaco, resultando en diferente influencia sobre
el preacondicionamiento(26), Glimepiride ha mostrado menos efectos cardiovasculares que
Glibenclamida, posiblemente debido a que se cree posee baja afinidad por el canal  K-ATP
mitocondrial(27). Aunque otros estudios mostraron que el tratamiento crónico de la diabetes tipo
2 con glimepiride o metformina  presentan efectos similares en los canales K-ATP vasculares
comparados con los el tratamiento crónico con glibenclamida(24). Por otro lado, se ha visto un
aumento en la mortalidad de diabéticos tipo 2 en tratamiento con sulfonilureas  admitidos por
infarto agudo de miocardio cuando son tratados por angioplastia directa; sin embargo, no se ha
visto asociación con resultados adversos cuando estos pacientes son tratados con trombolíticos
corrientes(28).

El agente ideal debe tener una alta selectividad por las células beta para evitar interacciones
potenciales con el corazón o con los vasos sanguíneos. La gliclazida al contrario que la
glibenclamida o glimepiride se une selectivamente a los receptores SUR1 de las células b no
interactuando con los receptores SUR2A cardiacos(29). 

Otros efectos menos frecuentes  atribuidos a las sulfoniureas son náuseas y vómitos, ictericia
colestásica, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y reacciones dermatológicas; así como
también reacciones hematológicas como anemia hemolítica y rash cutáneo.

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Figura 2: Acción de las sulfonilureas durante la isquemia cardíaca

Receptores a las Sulfonilureas

Tres subtipos de SURs han sido reconocidos hasta la fecha, el tipo pancreático SUR1 cuya
inhibición facilita la secreción de insulina. El tipo cardiaco SUR2A quien provee protección
miocárdica durante la isquemia, y el SUR2B del músculo liso vascular quien juega un rol en la
tonicidad vascular(30).También, se han llamado receptores de alta y de baja afinidad,
encontrándose los primeros en las membranas de las células beta del páncreas y los segundos
en tejido cardiaco, nervioso y muscular.

Los receptores SUR han sido objeto de numerosos estudios, demostrándose su implicación en la
génesis de patologías tal como la hipoglucemia hiperinsulinemica de la infancia (PHHI), donde
una mutación en los genes del canal K-ATP de las células b del páncreas (SUR1 y KIR6.2)
constituye la mayor causa conocida(31,32).

Se ha sugerido que hay una asociación entre polimorfismos en el locus del gen del SUR1 o
Kir6.2 y la diabetes de tipo 2, lo que contribuye a una susceptibilidad genética en algunas
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poblaciones(33).

Por otra parte, otros autores no han conseguido  alteraciones en la región del cromosoma  que
incluye los genes del SUR1 y Kir6.2 en sujetos con diabetes de tipo 2 tanto de raza blanca como
japoneses(34,35). Por lo tanto, el rol de la mutación genética  en el receptor SUR no se ha podido
vincular de manera categórica, con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2.

Topología

Se ha postulado que los SUR podrían ser miembros de la superfamilia de proteínas llamadas
casetes de fijación al ATP (ATP-binding-cassette) o ABC(35), proteínas que suelen tener una
función transportadora o de bombeo, empleando ATP como fuente de energía. Esta superfamilia
de proteínas  posee dos dominios intracelulares de unión de nucleótidos (NBDS), y múltiples
dominios transmembrana (TMS), postulándose que posee17 TMS, organizados en tres grupos de
6(36).

Estos receptores son estructuras octaméricas de 4+4, (Figura 3), constituidas por cuatro poros
formados por subunidades Kir6.2 complementadas por cuatro subunidades receptoras de
sulfonilureas (SUR1 en células beta pancreáticas y SUR2A en corazón)(3), Kir6.2 forma el poro
del canal, mientras que el receptor de sulfonilureas actúa como subunidad reguladora, dotando
al canal con sensibilidad a la inhibición por sulfonilureas de alta afinidad y activación por Mg-
nucleótidos y sustancia que abren el canal K-ATP(37-38). Los canales de potasio tipo Kir con
rectificación hacia dentro tienen la estructura que se observa en la figura 4; tienen sólo dos
segmentos transmembrana, llamados M1 y M2. El segmento M1 tiene una cadena amino
terminal y el M2 una cadena C-terminal orientadas hacia el espacio intracelular. Entre ambos
segmentos hay un asa P que conforma la pared interior del canal. Este último queda delimitado
por cuatro de estos pares de segmentos transmembrana. Este canal de potasio puede sufrir
alteraciones adquiridas que cambian la expresión de los mismos, tal es el caso de la fibrilación
auricular y la hipertrofia ventricular en ratas.

La sensibilidad de las diferentes sulfonilureas por los canales depende de la isoforma de SUR, así
encontramos que canales formados por coexpresión de KIR6.2 con SUR1 o SUR2 exhiben
respuestas diferentes a las sulfonilureas, como se ha observado previamente en canales nativos
K-ATP de células  beta y corazón. Tolbutamida bloquea KIR6.2-SUR1, pero no KIR6.2-SUR2A,
con alta afinidad, mientras que glibenclamida bloquea ambos tipos de canales con alta afinidad,
pero mientras este efecto es reversible para KIR6.2-SUR2A la inhibición de KIR6.2-SUR1 es
realmente lento de revertir(39).

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Figura 3: Estructura del receptor de sulfonilureas

Figura 4: Estructura de los canales de potasio:

A) Unidad básica de los canales que rectifican hacia adentro, Kir (2tTm 1P). A este grupo
pertenecen IK1, IKACH, IKATP. Solo tienen dos segmentos transmembrana, M1 y M2.   

B) Canal de potasio formado por la unión de cuatro dominios transmembrana.

Mecanismo de acción

En condiciones normales los canales de K-ATP de las células beta del páncreas permanecen
abiertos, regulados por el potencial de membrana. El flujo de potasio es regulado por el ATP
intra celular, un aumento en la circulación de glucosa aumenta la producción de ATP bloqueando
el canal de potasio y despolarizando la célula, generando entrada de calcio al espacio
intracelular lo que desencadena la liberación de insulina.

El complejo SUR1 - Kir6.2 dispone de dos áreas BNF (pliegues de fijación a nucleótidos) en los
cuales se pueden unir el ATP y el ADP. Matsuo y col. han propuesto el siguiente mecanismo: en
condiciones normales, las BNFs están libres y el canal está inactivo. Cuando se unen a los BNFs
una molécula de ADP y otra de ATP, el canal se abre. La glibenclamida ocasionaría la disociación
del ATP quedando un BNF libre y el otro unido a ADP provocando la inactivación del canal. En
otros tejidos tal como el cardiaco los canales K-ATP bajo condiciones normales permanecen
cerrados y solo se abren cuando la concentración de ATP disminuye.

Para definir y clasificar los canales K-ATP se han utilizado dos criterios farmacológicos
fundamentales: su capacidad para fijar las sulfonilureas impidiendo la salida del potasio
intracelular y su capacidad para fijar una serie de fármacos conocidos como agonistas potásicos
(pinacidil, diazoxido, cromokalim y p1075), fármacos que aumentan el tiempo de apertura del
canal. Sin embargo, no todos estos fármacos tienen la misma afinidad hacia los SUR. Mientras
que las sulfonilureas actúan preferentemente sobre los SUR1 de las células pancreáticas, los
agonistas potásicos actúan sobre los SUR2A y 2B del músculo cardíaco y esquelético.

En conclusión, se puede afirmar que un mayor conocimiento del papel del  canal K-ATP en la
homeostasis de la glucosa podría ayudar a entender mejor el metabolismo de la glucosa,
mientras que el estudio de la estructura y funciones del mismo podrían ser de utilidad para
diseñar nuevos fármacos capaces de regular la actividad eléctrica de la célula pancreática.

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