COLEGIO MEDICO

DEL PERU

DOCENTE: Dra. Portugal Catacora Nuria Portugal

ALUMNO: Anco Herrera David Mariano

 MECANISMO DE ACCION ACTÚAN INHIBIENDO LAS ALFA-GLUCOSIDASAS INTESTINALES

GLUCOSA FRUCTOSA
MALTASAS

GALACTOSA SACARASAS DEXTRINASAS

OLIGOSACARIDOS ENZIMAS MONOSACARIDOS

EFICACIA
25 – 30 mg/dl glucemia basal
SULFONILUREAS Corregir
REDUCCION hiperglucemias
HIPERGLUCEMIA
postpandriales
METFORMINA 0.5 – 0.8 % de HbA1c
 INDICACIONES

I DE ALFA-GLUCOSIDASA

Su efecto es menor en los pacientes que toman pocos hidratos de carbono en la dieta.

PERFIL DE SEGURIDAD
EF. SECUNDARIOS

GASTROINTESTINALES
NO PRODUCE HIPOGLICEMIA
SULFONILUREAS
PRECAUCIONES SI PRODUCEN HIPOGLICEMIA
METFORMINA

Esta no puede tratarse con disacáridos (lactosa de la leche, o sacarosa del azúcar) sino
que debe utilizarse glucosa pura (Biberón Glucosado Farmiberia (R) , Glucosport (R)).

INTERACCIONES

REDUCEN EL EFECTO DE
CONTRAINDICACIONES

UTILIZACION
ESQUEMA 1

1. ATORVASTATINA 10 mg 1v/d controlar los niveles de colesterolemia debido a la

obesidad y la esteatosis hepática
2. INSULINA X 3 DIAS + METFORMINA, 500mg 2v/d reducir los niveles de glucosa y
mejorar la respuesta de la insulina
3. Dieta rica en POTASIO y reducción de carbohidratos más actividad física por lo menos
una hora al día

ESQUEMA 2

1. FLUVASTATINA 20 mg 2v/d controlar los niveles de triglicéridos debido a la obesidad y

el hígado graso
2. INSULINA X 3DIAS + GLIBENCLAMIDA 1,25mg 1v/d por el compromiso renal
3. LOSARTAN 25 mg 1v/d control de la presión y como diurético en la afectación de
perdida de electrolitos
4. Reducir carbohidratos y aumentar ingesta hídrica más actividad física

ESQUEMA 3

1. CLORPROPAMIDA 250 mg 1v/d después del desayuno

2. INSULINA + ACARBOSA 50 mg 3v/d después de las comidas
3. CLOROTIAZIDA 500 MG 1v/d control de la perdida de electrolitos daño hepático y
mantenimiento de la hipertension

del Sistema Nacional de Salud
Vol. 25–No 2- 2001
Dirección Internet: http://www.msc.es/farmacia/infmedic
Actualización en antidiabéticos orales
RESUMEN
En estos últimos años están surgiendo importantes aporta-
ciones al conocimiento sobre el tratamiento de la DM2. Se han
despejado las sombras existentes sobre las ventajas /inconvenien-
tes del control glucémico intensivo en la Diabetes Mellitus tipo 2
(DM2), pues ya tenemos las pruebas de que hay beneficios. Se ha
producido la reinserción científica de antiguos antidiabéticos orales
que estaban cuestionados: sulfonilureas y metformina. Están sur-
giendo nuevos fármacos (nuevas sulfonilureas) y grupos terapéuti-
cos (megiltinidas, inhibidores de las alfa-glucosidasas,
tiazolidinadionas) que aumentan las alternativas posibles, facilitando
la toma de decisión terapéutica ante cada situación individual. La
adecuación del tratamiento de cualquier enfermedad resulta de la
comprensión de su fisiopatología. En la DM2, los factores que
contribuyen a la hiperglucemia son el aumento de la resistencia a la
insulina en tejidos periféricos (disminuye la captación de glucosa) y
en tejido hepático (aumenta la liberación hepática de glucosa) y la
disminución de secreción de insulina por la célula beta pancreática.
En España existen en este momento cuatro grupos de fármacos
disponibles, cubriendo los tres mecanismos que contribuyen a la
hiperglucemia: las sulfonilureas y meglitinidas son fármacos secre-
tagogos: aumentan la secreción de insulina por parte de la célula
beta. La metformina disminuye la resistencia a la insulina preferente-
mente en tejido hepático, disminuyendo la liberación hepática de
glucosa. Las tiazolidinadionas o glitazonas, de próxima introducción
en el mercado, disminuyen la resistencia a la insulina preferentemente
en tejidos periféricos (tejido adiposo, músculo) aumentando la cap-
tación de glucosa. Los inhibidores de las alfa-glucosidasas actúan
indirectamente, enlenteciendo y disminuyendo la absorción de hi-
dratos de carbono. Pero la diabetes es una enfermedad progresiva,
con el tiempo la monoterapia con fármacos se conoce que deja de
ser efectiva, por lo que hay que ir adaptando el tratamiento de forma
continuada y paralela al deterioro del control. La terapia combinada
de fármacos, al obtener un efecto sinérgico de fármacos con
distintos mecanismos de acción, se ha mostrado como una alterna-
tiva eficaz y útil para la prolongación del periodo de control.
PALABRAS CLAVE:Nuevos antidiabéticos, Diabetes, DM2, Hi-
perglucemia.
Inf Ter Sist Nac Salud 2001; 25: 33-45.
(*) Médico de Familia. Centro de Salud de Camas. Sevilla.
SUMARIO
Actualización en antidiabéticos
orales.
Revisión de los inhibidores
de la COx-2.
Nuevos principios activos:
Revisión 2000 (2ª parte).
Informaciones de interés:
- Indicadores de la prestación
farmacéutica del SNS a través
de receta. Año 2000.
- Recomendaciones de ácido
fólico para la prevención de
defectos del tubo neural.
Fernández Fernández I*
ABSTRACT
In the last few years important contributions to the
treatment of diabetes mellitus type 2 (DM2) have been made.
The doubts surrounding the advantages and inconveniences of
intensive glycaemic control in DM2 have been lifted and we can
now provide evidence of the benefits. The scientific reinsertion
of old oral antidiabetic agents, questioned at the time, are now
underway: sulphonylureas and metformine. New drugs are ap-
pearing (new sulphonylureas) and therapeutic groups (megliti-
nides, alpha-glycosidase inhibitors, thiazolidinediones) which
increase the possible alternatives, facilitating the therapeutic
decision-taking according to each individual situations. The
appropriateness of the treatment from any illness depends on
the understanding of its physiopathology. In DM2, the factors
contributing to hiperglucemia are the increase in the insulin
resistance in peripheral tissues and in liver, and a decrease in
insulin secretion by beta cell . In Spain there currently are four
groups of available drugs that cover the three mechanisms con-
tributing to hyperglycaemia: sulphonylureas and meglitinides are
secretagogues: they increase the insulin secretion. Metformin
lowers the insulin resistance particularly in liver, decreasing the
hepatic glucose output. The thiazolindinediones or glitazones
soon to be launched on the market, lower the insulin resistance
particularly in peripheral tissues (fat and muscle) increasing the
glucose uptake. The alpha-glucosidase inhibitors act indirectly,
showing down and reducing the absorption carbohydrates. But
diabetes is a progressive disease: it is know that in time monot-
herapie with drugs becomes ineffective, therefore the treatment
has to be continually adapted and in parallel with the deteriora-
tion in control. Therapy combined has been show to be an
efficient alternative as this achieves a synergy effect of drugs
with different action mechanisms, which is useful for prolonging
the control period.
KEY WORDS: New antidiabetic drugs, Diabetes mellitus,
DM2, Hyperglucemia.
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Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
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INTRODUCCION
La diabetes es un problema frecuente, serio y
costoso. Afecta aproximadamente al 6% de la po-
blación, y se estima que la prevalencia va en aumen-
to progresivo. Es un problema personal, pues afecta
la cantidad y calidad de vida de las personas que la
padecen, y es un problema de salud pública de
elevadas proporciones por ser causa de complica-
ciones y de mortalidad prematura, con los costes
sanitarios y sociales que esto implica.
Durante mucho tiempo han existido dudas sobre la
importancia de controlar la hiperglucemia en la DM2,
planeaban sombras sobre los grupos terapéuticos exis-
tentes, y no era fácil controlar a los pacientes a largo
plazo. Esto ha motivado gran confusión y ha dificul-
tado la implementación de las guías de actuación. Afor-
tunadamente en estos últimos años han ido surgiendo
importantes aportaciones en el tratamiento de la DM2,
que están ayudando a clarificar el panorama:
1. Se despeja la duda sobre la importancia del
control: ya existen pruebas sobre los beneficios
del control glucémico intensivo en la Diabetes
Mellitus tipo 2 (DM2)
2. Se produce la reinserción científica de algu-
nos de los fármacos disponibles.
3. Surgen nuevos grupos terapéuticos que au-
mentan las alternativas en la toma de decisión
ante cada caso individual.
4. Existen pruebas sobre los beneficios aporta-
dos por la combinación de fármacos, que faci-
litan el mantenimiento del control por un perio-
do mas prolongado de tiempo.
PRUEBAS SOBRE LOS BENEFICIOS DEL
CONTROL GLUCÉMICO INTENSIVO
Si bien durante mucho tiempo se ha relacionado la
hiperglucemia con la presencia de complicaciones
crónicas, hasta hace poco no han existido pruebas
convincentes que mostraran que la corrección de la
hiperglucemia evitara su desarrollo. Incluso algunos
argumentaban lo contrario, a raíz de los resultados del
University Group Diabetes Program (UGDP) 1 publi-
cado en los años 70, que no logran demostrar que la
mejora del control glucémico logre prevenir las com-
plicaciones, e incluso el uso de determinados fárma-
cos para conseguirlo planteaba problemas. Tal era el
caso de una sulfonilurea, la tolbutamida, que aumen-
taba la mortalidad de origen cardiovascular, y de una
biguanida, la fenformina, relacionada con el desarro-
llo de acidosis láctica. Todo esto ha motivado que
durante mucho tiempo coexistieran los defensores de
la normoglucemia con aquellos que no creían en ella,
planeando dudas sobre los distintos fármacos orales
existentes. Algunos se inclinaron por recomendar la
insulinización de toda persona con DM2. Por otro lado
existían estudios que relacionaban in vitro a la hipe-
rinsulinemia con el desarrollo de arteriosclerosis, por
lo que para aumentar la confusión existentes, algunos
no recomendaban la utilización de insulina en estos pa-
cientes, donde era frecuente que existieran niveles
elevados de insulina.
Así las cosas, no es hasta 1993 cuando comien-
zan a despejarse las dudas, a raíz de la publicación
del meta-análisis de Wang 2, que muestra los bene-
ficios del control glucémico en la diabetes mellitus
tipo 1 (DM1) en la reducción de nefropatía y retino-
patía diabéticas, y del Diabetes Control and Compli-
cations Trial (DCCT) 3 que viene a aportar la prueba
definitiva sobre la importancia del control glucémico
intensivo en la DM1 para prevenir y evitar la progre-
sión de las complicaciones microvasculares. Estos
resultados se trataron de extrapolar a la DM2, pero
no todos estaban convencidos. En 1995, el estudio
Kumamoto 4 prueba que el tratamiento insulínico
intensivo durante un periodo de 6 años logra la
normoglucemia y retarda la aparición de compli-
caciones en pacientes japoneses con DM2, pero
estos pacientes eran delgados y con bajos niveles
circulantes de insulina, por lo que persistía la duda
sobre la pertinencia de la extrapolación de los
resultados. No es hasta 1998 cuando se aclara la duda
existente, tras la publicación de los resultados del
UKPDS (United Kingdon Prospective Diabetes
Study) 5. Este estudio aporta las pruebas concluyen-
tes sobre la importancia del control glucémico intensivo
para disminuir el conjunto de complicaciones en el
paciente con DM2, y sobre todo las complicaciones
microvasculares: tras un tiempo de seguimiento
mediano de 10 años los pacientes asignados a control
glucémico intensivo tuvieron menores niveles de
HBA1c a los 10 años respecto a los pacientes asigna-
dos al control glucémico convencional (7.9 vs 7%,
p<0.001), con una reducción de riesgo del 12% para
el conjunto de complicaciones relacionadas con la
diabetes (p=0.029) y del 25% para las complicaciones
microvasculares (p=0.0099), aunque no se encontra-
ron diferencias significativas para la enfermedad cardio-
vascular, las muertes relacionadas con la diabetes o la
mortalidad total.
En la Tabla I se describen los principales estudios
que aportan las pruebas sobre la importancia del control
glucémico en la DM2, con los riesgos relativos para la
mortalidad y el desarrollo o progresión de complica-
ciones.
 Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
Vol. 25–N.o 2-2001

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TABLA I

ESTUDIOS QUE APORTAN PRUEBAS SOBRE LA IMPORTANCIA DEL CONTROL GLUCÉMICO EN LA DM2
(Riesgos relativos- RR- para la mortalidad y el desarrollo
o progresión de complicaciones)
Duración
Nº pacientes Intervención Variables estudiadas RR NNT
estudio
55 TII – Desarrollo/progresión retinopatía 0.35 4
Kumamoto 4 6 años – Desarrollo/progresión nefropatía
55 TC 0.32 5
– Mortalidad total 0.95 ns
– Mortalidad relacionada diabetes 0.90 ns
5 1138 TC – Complicaciones microvasculares
UKPDS 10 años 0.75 35
2729 TI: (Sulf, Ins) – IAM 0.84 ns
– AVC
1.12 ns
– Mortalidad total 0.64 14
– Mortalidad relacionada diabetes 0.58 19
411 TC
UKPDS 6 10 años – Complicaciones microvasculares 0.71 ns
34 TI: metformina – IAM 0.61 14
– AVC
0.59 ns
306 TII – Mortalidad total
DIGAMI 7 3.4 años 0.75 9
314 TC

TI: Tratamiento Intensificado. TC: Tratamiento Convencional. TII:Tratamiento Insulinico Intensificado. Sulf: Sulfonilureas. Ins: Insulina.
IAM: Infarto Agudo Miocardio. AVC: Accidente Vasculocerebral. RR: Riesgo Relativo. NNT: Nº necesario a tratar para evitar el
problema.UKPDS: United Kingdon Prospectiive Diabetes Study. DIGAMI: Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in acute Myocardial
Infarctation Study.

GRUPOS TERAPÉUTICOS EXISTENTES AC- macos que se han ido desarrollando tratan de dirigirse
TUALMENTE Y DE PRÓXIMA APARICIÓN a alguno de estos defectos.

Para tratar de forma adecuada cualquier enfermedad
es preciso conocer los mecanismos fisiopatológicos
subyacentes.
En la Diabetes Mellitus tipo 2 los factores que con-
tribuyen a la hiperglucemia son un aumento de la resis-
tencia a la insulina y un defecto la secreción de insu-
lina, alteraciones que impiden el control de la eleva-
ción de glucosa en sangre tras la ingesta de alimentos :
• El aumento de la resistencia a la insulina
• en tejidos periféricos disminuye la captación
periférica de glucosa
• en hígado aumenta la liberación hepática de glucosa
• La disminución de secreción de insulina por la cé-
lula beta pancreática conlleva la disminución de la
captación periférica de glucosa y la alteración de
la supresión de la producción hepática de glucosa
El aumento en la liberación hepática de glucosa es
la causa principal de la hiperglucemia basal. Tras las
comidas, la absorción de hidratos de carbono junto al
aumento de la liberación hepática de glucosa y al des-
censo de la captación de glucosa en tejidos periféricos
contribuyen a la hiperglucemia postprandial. Los fár-
Hasta hace poco no solo no ha existido acuerdo
sobre la importancia del control glucémico en los
pacientes con diabetes, además existían pocas opcio-
nes y determinados fármacos y pautas terapéuticas es-
taban cuestionados. En estos últimos tiempos ha au-
mentado el conocimiento sobre los mecanismos de acción
de los fármacos y se han aportado pruebas sobre los
beneficios asociados a los grupos terapéuticos dispo-
nibles, con lo que se ha producido la reinserción cien-
tífica de algunos de ellos. Y por otra parte estamos vi-
viendo la introducción de nuevos grupos y fármacos.
Desde la publicación de los resultados del estudio
UGDP 1 en los años 70 ha existido gran controversia
sobre la mejor opción terapéutica en la DM2. Se cues-
tionaba el uso de las sulfonilureas porque se observo
un aumento de la mortalidad asociado al uso de la tol-
butamida, y las biguanidas se relacionaron con mayor
mortalidad por la acidosis láctica. Por otra parte, en es-
tudios in vitro se había observado relación de la insu-
lina con el desarrollo de placas ateroscleróticas. Por
todo esto han estado coexistiendo sectores críticos y sec-
tores favorables para cada una de las opciones terapéu-
ticas, con la consiguiente confusión en la practica clínica.
Los resultados del UKPDS 5, han venido a poner
un cierto orden en este punto, pues tras 10 años de se-
guimiento mediano, se observa disminución de riesgo
 Vol. 25–N.o 2-2001
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud

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de complicaciones en el grupo de control intensivo, – Meglitinidas

sin que se aprecien diferencias entre las distintas op-
ciones terapéuticas (sulfonilureas o insulina) en el con-
junto de pacientes con DM2. En el subgrupo de pacien-
tes con diabetes y sobrepeso tratados con metformina 6,
observan una importante reducción del riesgo del
conjunto de las complicaciones de la diabetes, de
todas las causas de mortalidad y de las complicaciones
macrovasculares. Por tanto, actualmente no existe jus-
tificación alguna para que persista la «sospecha» sobre
ninguno de los grupos farmacológicos existentes.
Así pues, 3 grupos terapéuticos disponibles desde
hace años, quedan rehabilitados para el tratamiento de
la DM2, tanto la insulina, como dos grupos de fárma-
cos antidiabéticos orales, las sulfonilureas y biguani-
das. En España existen en este momento cuatro grupos
de antidiabéticos orales disponibles, estando próxima
la aparición de un quinto grupo, con lo que se quedan
cubiertos los tres mecanismos que contribuyen a la
hiperglucemia.
1. Estimulan la secreción de insulina:
– Sulfonilureas
2. Disminuyen la resistencia insulínica
– A nivel de hígado, disminuyendo la liberación
hepática de glucosa: metformina
– A nivel de tejidos perifericos, aumentando la
captacion de glucosa: tiazolidinadionas (glitazonas)
3. Disminuyen la absorción de hidratos de
carbono, por inhibición de los enzimas glucosidasas
intestinales, por lo que se inhibe el desdoblamiento de
disacaridos en monosacaridos, que es la forma en que
se absorben: Inhibidores de las alfa-glucosidasas intes-
tinales.
• SULFONILUREAS 5, 9-11
Son el grupo conocido más antiguo, desde los años
50 se usa en la practica clínica, y son los fármacos que
prescriben la mayoría de los médicos como tratamiento
de inicio en monoterapia.
En la tabla II se exponen las sulfonilureas existen-
tes en España.

TABLA II

SULFONILUREAS

Nombre Presentación Dosis inicial Máximo Duración Envase Coste

Compuesto
comercial mg/comp (mg/día) (mg/día) (horas) (nº comp) (ptas/DDD)

Clorpropamida a Diabinese 250 125 500 24-42 30 14

b
Tolbutamida Rastinon 500 1000 3000 4-8 20 y 40 33 y 24

Daonil 30 y 100 22 y 14
Glibenclamida Euglucon-5 5 2.5 - 5 15 10 - 16 30 y 100 25 y 16
Norglicen-5 100 8
Glucolon 30 y 100 22 y 11

Gliclazida Diamicron 80 80 320 12 20 y 60 48 y 30

Minodiab 35 y 20
Glipizida c 5 2.5 - 5 20 3-6 30 y 100
Glibenese 29 y 19

Gliquidona d Glurenor 30 15 - 30 120 4 20 y 60 44 y 28

Glipentida Staticum 5 2.5 - 5 20 4 30 y 100 32 y 17

1 60 y 56
Amaryl 2 53 y 49
Glimepirida 4 1 8 24 30 y 120 42 y 39

Roname 1 60 y 56
2 53 y 49
a : No recomendable por sus importantes efectos secundarios (aparte de la hipoglucemia, efecto antabús, inhibición ADH...).
b : No recomendable por que los resultados aportados en el UGDP con relación a un aumento de la mortalidad cardiovascular en pacientes
tratados con tolbutamida, no han podido demostrarse que no sean ciertos en posteriores estudios, y por haber fármacos disponibles de generación
posterior que no han mostrado estos riesgos.
c: Aunque la glipizida se ha aprobado para dosis máxima de 30-40 mg, la máxima dosis efectiva es 20 mg.
d: Todas las sulfonilureas se metabolizan en higado, y sus metabolitos mas o menos activos son eliminados por via renal, salvo en el caso de la
gliquidona que se eliminan preferentemente por via biliar, por lo que puede utilizarse en insuficiencia renal leve-moderada.
 Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
• Mecanismo de acción:
Las sulfonilureas tienen un efecto hipoglucemiante
agudo por estimulo de la secreción de insulina a nivel
de la célula beta pancreática. Su acción se inicia tras
unión a un receptor especifico, provocando el bloqueo
de los canales de salida de potasio ATP- dependientes.
Esto lleva a una disminución del flujo de potasio y des-
polarización de la membrana celular, lo que incremen-
ta el flujo de calcio al interior de la célula, activando
un sistema celular que causa desplazamiento de los
gránulos secretores a la superficie celular, con expulsión
de insulina a través de exocitosis. Se ha descrito también
un efecto hipoglucemiante crónico que se debe a la poten -
ciación de la acción de la insulina a través de un aumento
de receptores de la insulina o de su unión a ellos en los
tejidos sensibles a la misma. Sobre este ultimo efecto exis-
te gran controversia, y hoy se piensa que más bien se debe
a un control del efecto tóxico de la hiperglucemia (el con-
cepto de «toxicidad de la glucosa» se refiere a que la hiper-
glucemia disminuye, por si misma, la secreción y
sensibilidad insulínica), que llevaría a un aumento en la
secreción de insulina y de la sensibilidad insulinica.
• Eficacia:
Su utilización para el control glucémico intensivo,
ha mostrado su eficacia para reducir el conjunto de las
complicaciones de la diabetes, fundamentalmente las
microvasculares. Podemos esperar una reducción en la
glucemia basal de 50-60 mg/dl, y en 1.5-2% en la HbA1c.
Varios factores pueden predecir la respuesta a las
sulfonilureas, tales como la edad, peso, duración de la
diabetes, tratamiento previo con insulina y glucemia
basal. Los pacientes que probablemente van a respon-
der mejor, tienen un diagnóstico reciente (<5 años),
edad superior a 40 años, peso 110-160 % del peso
ideal, glucemia basal <200mg/dl, nunca han requerido
insulina o sus necesidades están por debajo de 40 UI/día.
Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son
inferiores a 15 %. El fallo secundario a sulfonilureas
se ha estimado en 10 % por año. No se ha demostrado
en ningún ensayo clínico que alguna sulfonilurea sea
superior a otra en cuanto a potencia hipoglucemiante
cuando se toma a la máxima dosis efectiva. Por el con-
trario, en ensayos clínicos controlados frente a place-
bo se ha mostrado que tanto la glibenclamida, como la
glipizida y la glimepirida son equivalentes. Resultados
similares se han publicado en estudios que comparar
sulfonilureas de primera generación (clorpropamida)
con las de segunda generación (glibenclamida).
• Otros efectos:
En la mayor parte de los estudios publicados las
sulfonilureas muestran un efecto neutro o ligeramente
beneficioso sobre los niveles de lípidos. El tratamiento
con sulfonilureas se asocia a ganancia ponderal, lo
que ha sido implicado por algunos en el fracaso secun-
Vol. 25–N.o 2-2001
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dario. Dado que es un fármaco secretagogo, aumenta
los niveles de insulina circulantes.
• Indicaciones:
Es un fármaco de primera línea para los pacientes
con Diabetes Mellitus tipo 2 sin sobrepeso que no se
controlan con dieta y ejercicio, y de segunda línea para
los pacientes con Diabetes Mellitus 2 con obesidad
que no se controlan con dieta y metformina o presentan
contraindicaciones para el uso de metformina.
• Perfil de seguridad:
1. Efectos secundarios: La frecuencia de efectos
adversos es baja (2-5%). El principal efecto secun-
dario es la hipoglucemia, que se ha visto mas frecuen-
temente asociada al uso de sulfonilureas de vida media
larga, como la clorpropamida y glibenclamida. Hipoglu-
cemias moderadas ocurren en 2-4% de los pacientes, e
hipoglucemias severas en 0.2-0.4 casos/1000 pacien-
tes-año. Aunque se ha comentado que habria menor
riesgo de hipoglucemias con las sulfonilureas de vida
media mas corta que la glibenclamida, lo estudios reali-
zados en pacientes ancianos no han mostrado diferen-
cias en cuanto a la presencia de efectos adversos 11,
siempre que se realice una vigilancia adecuada y el
pertinente ajuste de dosis, porque para conseguir si-
milar grado de control se requieren menores dosis de
glibenclamida. Se han descrito otros problemas asocia-
dos a su uso mas raros, como son: Alteraciones hemato-
lógicas: aplasia medular, agranulocitosis, anemia hemo-
lítica y trombocitopenia, Alteraciones cutáneas: rash,
púrpura, prurito, eritema nodoso, eritema multiforme,
Steven-Johnson, fotosensibilidad, Alteraciones gastroin-
testinales: nauseas, vómitos, colestasis, Alteraciones
tiroideas: Hipotiroidismo subclínico transitorio, Efecto
renal: secreción inadecuada ADH (hiponatremia) efec-
to diurético, Efecto antabus con la clorpropamida,
reacciones pulmonares difusas: Neumonitis.
2. Interacciones: Se ha descrito que potencian su
acción, facilitando la hipoglucemia: alcohol, cimeti-
dina, cloranfenicol, fenitoina, clofibrato, dicumarini-
cos, esteroides anabolizantes, fenilbutazona, guaneti-
dina, gemfibrozilo, IECAs, IMAO, metotrexato, salici-
latos, sulfinpirazonas, sulfonamidas. .. Se ha descrito
que inhiben su acción, pudiendo empeorar el control
de la glucemia: ácido nicotínico, barbitúricos, corticoi-
des, diazóxido, propanolol, estrógenos, furosemida,
tiazidas, rifampicina...
• Contraindicaciones:
Diabetes Mellitus 1, embarazo y lactancia, insufi-
ciencia renal, reacciones adversas a sulfonilureas,
alergia a sulfamidas, insuficiencia hepática grave.
• BIGUANIDAS 6, 12-17
Al igual que las sulfonilureas son conocidas desde
hace décadas, aunque no se han usado con igual liber-
 Vol. 25–N.o 2-2001
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
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TABLA III
BIGUANIDAS
Nombre Presentación Dosis inicial
Compuesto
comercial (mg/comp) (mg/dia)
Buformina * Silubin retard 100 200
Metformina Dianbem 850 850 850
*: No se recomienda la utilización de fenformina y butformina, por su mayor relación con la acidosis láctica. Recientemente la fenformina se ha
retirado del mercado español
tad por la leyenda negra de la acidosis láctica que han
venido arrastrando hasta fechas recientes.
En la tabla III se exponen las biguanidas existentes
en España.
• Mecanismo de acción:
Tienen efecto antihiperglucemiante a través de accio-
nes extra-pancreáticas. Su principal mecanismo de
acción es aumentando la sensibilidad a la insulina en
tejido hepático: disminución de la glucogenolisis (li-
beración hepática de glucosa) y neoglucogénesis (for-
mación de glucosa a partir de otros sustratos como
aminoácidos o glicerol). También aumenta la sensibi-
lidad a la insulina en tejido periférico (principalmente
en músculo), directa e indirectamente (por disminución
del efecto tóxico de la hiperglucemia). La metformina
no tiene efecto directo sobre la célula beta. También
tiene otros efectos no bien conocidos, por los que ejerce
su acción anti-hiperglucemiante (efecto anorexígeno,
disminución de absorción intestinal de glucosa, incre-
mento de la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos).
• Eficacia:
La metformina ha mostrado su eficacia en la reducción
del conjunto de las complicaciones de la diabetes a
largo plazo, y sobre todo en la reducción de la inciden-
cia de mortalidad y de infarto agudo de miocardio. Es
el único antidiabético oral, que en monoterapia, ha
mostrado reducir las complicaciones macrovasculares
de la diabetes. En relación al control metabólico, su
eficacia es igual que la de las sulfonilureas en el trata-
miento inicial de la DM2, tanto en presencia como en
ausencia de obesidad. La metformina reduce la gluce-
mia basal sobre 60-70 mg/dl y la HbA1c en 1.5 - 2%.
• Otros efectos:
Además de sus efectos sobre la glucemia, la metfor-
mina tiene efectos favorables sobre los lípidos, indepen-
dientemente de la mejora en el control glucémico (re-
ducción de triglicéridos, LDL y colesterol total) y sobre
el control ponderal (en la mayor parte de los estudios
se observa ligera perdida de peso). Otros potenciales
beneficios se asocian a una falta de aumento de peso
(incluso pueden producir pérdida de peso), no produc-
ción de hiperinsulinemia, y no causa de hipoglucemia.
Máximo Semivida Envase Coste
(mg/día) (horas) (nº comp) (ptas/DDD)
400 12 30 y 100 19 y 11
2550 12 50 16
• Indicaciones:
Diabetes Mellitus tipo 2 con sobrepeso que no se
controla sólo con dieta y ejercicio, Diabetes Mellitus
2 con obesidad que no se controlan con dieta y fár-
maco secretagogo (sulfonilurea o metformina). Tam-
bién pueden estar indicadas en pacientes con DM2
asociada a dislipemia.
• Perfil de seguridad:
1. Efectos secundarios: Los problemas gastrointesti-
nales (nauseas, diarrea, molestias abdominales) son
los prin cipales efectos secundarios de la metformina.
Ocurren en aproximadamente el 25 % de las personas
tratadas con este fármaco. Suelen ser moderados y
transitorios, y pueden minimizarse tomando la metfor-
mina con las comidas y comenzando a bajas dosis, con
incrementos de forma pausada. En menos de 4-5% de
los pacientes no se consigue la tolerancia y hay que
retirar la medicación. Un efecto secundario potencial-
mente grave, aunque raro, es la acidosis láctica, se asocia
al uso de metformina en situación en que esta contrain-
dicada (fundamentalmente en casos de insuficiencia
renal). Se ha publicado una frecuencia de 3 casos por
100.000 pacientes-año. Se han descrito también altera-
ciones gustativas y reducción de los niveles de vitamina
B12 sin repercusión clínica.
2. Interacciones: alcohol (riesgo de acidosis láctica
por sinergismo).
• Contraindicaciones:
Absolutas: Insuficiencia renal (creatinina en
plasma> 1,4 mG/dl), alcoholismo, insuficiencia
hepática, insuficiencia respiratoria , desnutrición
importante, embarazo o lactancia.
Relativas: Contraindicadas temporalmente mien-
tras dure la situación. Uso de contrastes yodados,
frecuentes infecciones , insuficiencia cardiaca
congestiva severa, preparación quirúrgica. Es im-
portante advertir al paciente que debe suprimir
la toma de biguanidas 24-48 horas antes de una
intervención quirúrgica y del empleo de prue-
bas con contraste.
• INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS18-23
En la Tabla IV se exponen los inhibidores de las
alfa-glucosidasas intestinales existentes en España.
 Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
TABLA IV
INHIBIDORES DE LAS ALFA-GLUCOSIDASAS
Nombre Presentación Dosis inicial
Compuesto
comercial mg/comp) (mg/día)
50
Glucobay
100
Acarbosa 150
50
Glumida
100
50
Diastabol
100
Miglitol 150
50
Plumarol
100
• Mecanismo de acción:
Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales
(maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas)
presentes en las vellosidades intestinales, que son las
enzimas que actúan en el desdoblamiento de la saca-
rosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos
(glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una de-
mora en la digestión de los hidratos de carbono con
reducción de los picos glucémicos postprandiales.
También actúan disminuyendo la secreción de polipép-
tidos intestinales.
• Eficacia:
Se ha descrito un efecto sobre la hiperglucemia
menor que con las sulfonilureas y la metformina: re-
ducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50
mg/dl en la glucemia postprandial, y de 0,7 - 1% en la
HbA1c. Su utilidad clínica es la corrección de hiper-
glucemias postprandiales. Se puede utilizar sóla o en
combinación con insulina o sulfonilureas.
• Indicaciones:
En la DM2 no adecuadamente controlada con dieta
para corregir hiperglucemias moderadas, fundamen-
talmente postprandiales cuando las preprandiales se
mantienen en niveles aceptables. También puede aso-
ciarse en terapia combinada a sulfonilureas o insulina.
Su efecto es menor en los pacientes que toman pocos
hidratos de carbono en la dieta, por lo que principal-
mente estarían indicados en dietas ricas en hidratos de
carbono.
• Perfil de seguridad:
1. Efectos secundarios: Los problemas gastrointes-
tinales (flatulencia, diarreas, dolor abdominal, nauseas
y vómitos) son el principal efecto secundario, y ocu-
rren en el 30% de los pacientes tratados, obligando a
interrumpir el tratamiento en un numero elevado de
pacientes. Se ha descrito que son dosis-dependiente:
(aumentan al aumentar la dosis), tiempo-dependiente
Vol. 25–N.o 2-2001
39
Máximo Envase Coste
(mg/día) (nº comp) (ptas/DDD)
192 y 172
131 y 118
600 30 y 100
192 y 172
131 y 118
144 y 126
102 y 90
300 30 y 90
144 y 126
102 y 90
(disminuyen con el tiempo), y dieta-dependiente
(aumentan con el consumo de hidratos de carbono).
Se han descrito movilización de transaminasas cuando
se utilizan a dosis máxima.
2. Precauciones: No producen hipoglucemia per
se, pero cuando se da asociada a insulina o sulfonilu-
reas hay que tener en cuenta que si se produce una
hipoglucemia ésta no puede tratarse con disacáridos
(lactosa de la leche, o sacarosa del azúcar) sino que
debe utilizarse glucosa pura (Biberón Glucosado
Farmiberia (R) , Glucosport (R)).
3. Interacciones: Reducen el efecto de la acarbosa
los antiácidos, la resincolestiramina y los preparados
de enzimas digestivos.
• Contraindicaciones:
Tratamiento en monoterapia de la DM1, pacientes
con trastornos gastrointestinales, embarazo, lactancia,
insuficiencia renal (creatinina> 2 mg/dl) y cirrosis hepática.
• MEGLITINIDAS 24,25.
Son un grupo de reciente aparición. En este momento
solo esta disponible en España la repaglinida, aunque
esta anunciada la próxima aparición de otros compuestos.
En la Tabla V podemos ver las meglitinidas existen-
tes y de próxima aparición.
• Mecanismo de acción:
Como las sulfonilureas, actúan estimulando la
secreción de insulina, por inhibición de los canales de
potasio dependientes de ATP de las células beta pan-
creáticas, aunque parece que difieren en las zonas de
unión a estas. Aportan la ventaja de tener un comienzo
de acción rápido (30 minutos) y de corta duración, cir-
cunscrito al periodo postprandial (4 horas) y que re-
quiere la presencia de glucosa para ejercer su acción,
por lo que facilita el horario de las ingestas.
 Vol. 25–N.o 2-2001
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud

40

TABLA V

MEGLITINIDAS

Nombre Presentación Dosis inicial Máximo Duración Envase Coste

Compuesto
comercial mg/comp) (mg/día) (mg/día) (horas) (nº comp) (ptas/DDD)
0.5 221
Repaglinida Novonorm 1 0,5 - 1 16 4 90 114
2 60
60
Natiglinida * Starlix 120 30-60 180 4 ------- --------
180

* Aun no aprobada en España, pero esta anunciada su próxima aparición.

• Eficacia: pioglitazona, han sido aprobados por la FDA y la

En monoterapia se han observado descensos en las Agencia Europea del Medicamento, y la primera ha
cifras de glucemia basal y HbA1c similares a los des- sido recientemente introducida en España y la pio-
critos para las sulfonilureas. glitazona está próxima.
• Otros efectos: En la Tabla VI podemos ver las glitazonas existentes.
La repaglinida no tiene efecto significativo sobre los
TABLA VI
niveles de lípidos. En pacientes tratados de inicio con
repaglinida se ha descrito un ligero incremento de peso. GLITAZONAS
• Indicaciones: Nimbre Dosis inicial Máximo
Compuesto
Similares a las sulfonilureas, con especial interés comercial (mg/día) (mg/día)
para la corrección de hiperglucemias postprandiales Rosiglitazona Avandia 4 8
• Perfil de seguridad: Pioglitazona * Actos 15 45
1. Efectos secundarios: La hipoglucemia es el * Aun no aprobada en España, pero esta anunciada su próxima
principal efecto secundario descrito. En estudios que aparición.
la comparan con sulfonilureas parecen observarse
menor numero de episodios y de menor severidad en • Mecanismo de acción:
los pacientes tratados con repaglinida.
Son fármacos agonistas PPAR-gamma (peroxiso-
2. Interacciones: Los efectos hipoglucemiantes se me proliferator-activated receptor-gamma). Actúan a
pueden potenciar con los IMAO, beta-bloqueantes no través de la activación del receptor PPAR-gamma re-
selectivos, IECA, salicilatos, AINEs, alcohol y esteroi- duciendo con ello la resistencia a la insulina, funda-
des anabolizantes. Pueden reducir su efectos los anti- mentalmente a nivel de tejidos periféricos (tejido gra-
conceptivos orales, las tiazidas, corticoides, danazol, so y muscular), aunque también tienen un cierto efec-
hormonas tiroideas y simpaticomiméticos. to a nivel del tejido hepático (inhibición gluconeo-
• Contraindicaciones: genesis hepática).
Diabetes tipo 1, hipersensibilidad a repaglinida, • Eficacia:
embarazo y lactancia, insuficiencia hepática severa, Se han descrito descensos de HbA1c de 1-1.6 % y
insuficiencia renal avanzada. Se contraindica el tra- de glucemia basal de 39-65 mg/dl en los ensayos clí-
tamiento concomitante con fármacos que inhiben o nicos realizados frente a placebo.
inducen el citocromo P-450. • Otros efectos:
En pacientes tratados con rosiglitazona y piogli-
• TIAZOLIDINADIONAS O GLITAZONAS 26
tazona se ha descrito incremento de peso. Sobre los lí-
Son un nuevo grupo de antidiabéticos orales. Ya pidos se ha observado que reducen los niveles de trigli-
existe alguna experiencia con algunos compuestos de céridos y acidos grasos libres, y aumentan el colesterol
este grupo en Estados Unidos. El primero que se co- total, el HDL-coelsterol y el LDL-colesterol.
mercializó, la troglitazona, recientemente se le ha re-
tirado la aprobación de la FDA por su posible relación • Indicaciones:
con problemas hepáticos serios, y no ha tenido la apro- En la diabetes tipo 2 con predominio de la resis-
bación de la Agencia Europea del Medicamento. Dos tencia a la insulina. La FDA ha aprobado el uso de la
nuevos fármacos en este grupo, la rosiglitazona y la pioglitazona en monoterapia, asociada a insulina,
 Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
metformina o sulfonilureas y el uso de la rosiglitazona
en monoterapia o asociada a metformina. Las indica-
ciones aprobadas hasta la fecha por la Agencia Euro-
pea del Medicamento son únicamente en terapia com-
binada cuando no se consigue el control con mono-
terapia oral con metformina o sulfonilurea: asociada a
metformina en pacientes obesos, combinada con sulfo-
nilureas solo cuando los pacientes presentan intoleran-
cia a la metformina o la metformina esta contraindicada.
• Perfil de seguridad:
1. Efectos secundarios: Se ha descrito retención de
líquidos, con asociación de edemas y anemia por he-
modilución. En los ensayos clínicos realizados hasta
la fecha no se ha observado diferencias con respecto al
grupo placebo en la incidencia de insuficiencia cardiaca
con- gestiva o problemas hepáticos
2. Interacciones: Pueden interaccionar con los anti-
conceptivos orales, disminuyendo su actividad contra-
ceptiva. Se metaboliza por el citocromo P450, y aun-
que no se conocen interacciones, habría que tener pre-
caución con fármacos que inducen (ketoconazol, itraco-
nazol) o inducen esta via (eritromicina, astemizol, anta-
gonistas del calcio, cisaprida, corticoides, triazolam, ...)
• Contraindicaciones:
Están contraindicados en pacientes con DM1 en
monoterapia, en el embarazo y lactancia, ante hiper-
sensibilidad al producto o sus componentes, en presen-
cia de problemas hepáticos o insuficiencia cardiaca.
PAUTAS DE COMBINACIÓN DE FÁRMACOS
Existen pruebas sobre pautas de combinación de
fármacos.
Los objetivos del tratamiento de la DM2 son evitar
los síntomas y prevenir las complicaciones agudas y
crónicas. Los dos primeros objetivos son fáciles de al-
TABLA VII a
MONOTERAPIA(*)
(Pruebas sobre resultados finales e intermedios)
COMPLICACIONES
FÁRMACOS MORTALIDAD
MICROVASCULARES
Sulfonilureas 0/0 0/2
Metformina 0/1 0/0
Inhibidores
0/0 0/0
alfa-glucosidasas
Meglitinidas 0/0 0/0
Glitazonas 0/0 0/0
Número de meta-análisis / Numero ensayos clínicos aleatorios, de tamaño muestral medio-grande (>100) y tiempo de seguimiento >24 semanas.
(*)= Numero de meta-análisis y ensayos clínicos aleatorios localizados tras búsqueda en MEDLINE y Librería Cochrane.
Vol. 25–N.o 2-2001
41
canzar manteniendo las glucemias por debajo de 200
mg/dl. El ultimo objetivo es más difícil pues requiere
implicación de los pacientes y profesionales a largo
plazo, cambios en los estilos de vida, abordaje de los
factores de riesgo cardiovascular y objetivos de con-
trol glucémico mas intensivo. Tras el diagnóstico de la
diabetes, es posible obtener la aproximación a la normo-
glucemia con los fármacos orales, pero la diabetes es
un problema de naturaleza progresiva, y conforme pasa
el tiempo va aumentando la proporción de pacientes
que no responden a la monoterapia27, probablemente
debido al doble mecanismo fisiopatológico subyacente
en la DM2 (una combinación de resistencia insulinica
con defecto secretor de insulina). Existen estudios que
demuestran que la combinación de fármacos propor-
ciona nuevas herramientas para el control de la diabetes.
Aun no se han publicado estudios que muestren be-
neficios de la terapia combinada sobre resultados fina-
les (mortalidad, complicaciones de la diabetes), pero
si existen estudios que aportan pruebas sobre el efecto
de distintas pautas de combinación en resultados inter-
medios (control metabólico). En las tablas VIIa, VIIb
y VIII se exponen las evidencias o pruebas sobre los
resultados finales y/o intermedios de los meta-análisis
y ensayos clínicos aleatorios localizados tras la búsqueda
en Medline y Librería Cochrane tanto en monoterapia
(tabla VIIa) como en terapia combinada (tabla VIIb)
así como los resultados de estos ensayos en relación a
parámetros tales como: complicaciones, mortalidad,
parámetros de control, perfil de seguridad y costos de
los distintos grupos de fármacos (tabla VIII).
• TRATAMIENTO COMBINADO CON FÁRMACOS
ORALES
– Sulfonilurea con metformina 15, 16, 28: Existe
suficiente evidencia científica a favor de esta com-
binación, tanto en obesos como en no obesos, siendo
las sulfonilureas principalmente estudiadas la gliben-
clamida, la glipizida y la tolbutamida. La mayoría de
los estudios analizan la utilidad de añadir metformina
COMPLICACIONES CONTROL
MACROVASCULARES GLUCÉMICO
0/2 2 / 19
0/1 2/5
0/0 0 / 11
0/0 0/5
0/0 0/2
 Vol. 25–N.o 2-2001
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud

42

TABLA VII b

TERAPIACOMBINADA (*)
(Pruebas sobre resultados finales e intermedios)
FÁRMACOS CONTROL GLUCÉMICO
• Sulfonilurea + Metformina 0/5
• Sulfonilurea + Inhibidor alfa-Glucosidasa 0/4
• Sulfonilurea + Glitazona 0/4
• Metformina + Acarbosa 0/3
• Metformina + Glitazona 0/1
• Sulfonilurea + Insulina 3/4
• Metformina + Insulina 0/2
• Acarbosa + Insulina 0/6

Número de meta-análisis / Numero ensayos clínicos aleatorios, de tamaño muestral medio-grande (>100) y tiempo de seguimiento >24 semanas.
(*)= Numero de meta-análisis y ensayos clínicos aleatorios localizados tras búsqueda en MEDLINE y Librería Cochrane.

TABLA VIII

EVIDENCIAS O PRUEBAS SOBRE RESULTADOS FINALES, INTERMEDIOS, PERFIL

DE SEGURIDAD Y COSTOS DE LOS DISTINTOS GRUPOS

Inhibidores
Sulfonilureas Meglitinidas Metformina Glitazonas
alfa-glucosidasas
Å Å R insulina en
↓↓ R insulina en higado
↑ secreción de ↑ secreción de ↓ absorción intestinal tejidos
Mecanismo de acción ↓ R insulina en periféricos
insulina insulina de glucosa
tejidos periféricos
↓ R insulina en hígado
RESULTADOS FINALES
Efecto sobre
NO NO SI NO NO
Mortalidad
Efecto sobre
Complicaciones NO NO SI NO NO
macrovasculares
Efecto sobre
Complicaciones SI NO NO NO NO
microvasculares
RESULTADOS INTERMEDIOS (Parámetros de Control)
Reducción glucemia 60-70 mg/dl 60-70 mg/dl 60-70 25-30 mg/dl 39-65
Reducción HbA1c 1-2% 1-2% 1-2% 0.5-1% 1-1.6%
↓TG, CT, ↑ HDL-C y
Efecto sobre lípidos Neutro Neutro ↓ TG, CT y HDL-C Neutro
LDL-C
Efecto sobre el peso ↑ ↑ ↓ Neutro ì
PERFIL DE SEGURIDAD
Hipoglucemia Hipoglucemia Alt GI Alt GI Edema
Efectos adversos
++ + + ++ ++
IR IC
IR Alt GI
Contraindicaciones Emb/lact IH Alt hepatica
Emb/lact Emb/lact
Emb/lact Emb/lact
COSTES
Costo + /++ ++/+++ + +++ +++a

(a): en funcion de los costos esperados, a partir de los datos disponibles en los sitios donde ya esta comercializada
 Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
tras el fracaso primario o secundario con sulfonilureas
en monoterapia, aunque también hay alguno a favor
de la utilidad de añadir sulfonilurea ante el fracaso
primario o secundario con metformina. Sus ventajas,
aparte de la mejora en el control glucémico, son una
disminución de la hiperinsulinemia y la ganancia pon-
deral, el control de la dislipemia, y la posible necesi-
dad de menor dosis de ambos con la consecuente re-
ducción de efectos secundarios. En el UKPDS 6 se ha
observado aumento de la mortalidad al añadir metfor-
mina a pacientes no controlados con sulfonilureas, lo
que entra en contradicción con los grandes beneficios
observados con la metformina en monoterapia. Este
hallazgo no se ha visto confirmado al analizar el conjun -
to de pacientes en tratamiento con sulfonilureas y
metformina, por lo que aunque se recomienda precau-
ción en el uso de esta combinación, sobre todo en pacien-
tes no obesos, no se indica de momento dejar de usarla.
– Sulfonilurea +inhibidor alfa-glucosidasa: en
una de las ramas del UKPDS de 3 años de seguimien-
to se observa un ligero efecto de mejora del control glu-
cémico tras la adición de acarbosa en pacientes no con-
trolados con sulfonilureas19. Similares efectos se han
comprobado en otros estudios29 y miglitol 30.
– Sulfonilurea+glitazonas: la adición de bajas do-
sis de rosiglitazona en pacientes tratados con sulfo-
nilureas mejora el control glucémico 31, 32.
– Metformina y acarbosa: No parece una combi-
nación adecuada, por sumarse los efectos secundarios
de ambas y porque la acarbosa puede inhibir la absor-
ción de la metformina, aunque algunos estudios33 sugieren
su utilidad basada en distintos mecanismos de acción:
la metformina controlaría la hiperglucemia basal al inhi-
bir la liberación hepática de glucosa y la acarbosa contro-
laría la hiperglucemia postprandial. Se ha comprobado
un discreto efecto sobre el control glucémico 19, 33.
– Metformina-repaglinida: en pacientes no contro-
lados con metformina la adición de repaglinida se ha
comprobado que mejora el control glucémico 34.
– Metformina-glitazonas: Aunque ambas tienen
acción sobre la resistencia a la insulina, la metformina
actúa preferentemente en hígado, y las glitazonas en
tejidos periféricos, por lo que su acción puede poten-
ciarse, como se observa en algún estudio 35.
• TRATAMIENTO COMBINADO DE FÁRMACO ORAL
CON INSULINA
– Combinación de sulfonilureas con insulina:
existe amplia evidencia sobre su utilidad 36-38. Se ob -
tiene similar grado de control con menores requerimien-
tos insulínicos con respecto a la insulina en monotera-
pia. Por tanto, sus beneficios serían una menor hiperinsuline-
mia y una menor ganancia ponderal.
Vol. 25–N.o 2-2001
43
– Combinación de metformina con insulina:
Aunque por su base teórica era una de las pautas mas
prometedoras, los problemas que arrastro la metformi-
na en el pasado han hecho que hasta fechas recientes
no hayamos tenido pruebas sobre su utilidad, que afor-
tunadamente ya tenemos gracias a la realización de
diversos estudios38, 39 que la ponen de manifiesto.
– Inhibidores alfa-glucosidasas-insulina: En la
rama del UKPDS de 3 años de seguimiento en la que
se estudia la adición de acarbosa, en los pacientes no
controlados con insulina se observa una discreta me-
jora en el control19, hallazgos similares a los encon -
trados en otros estudios y con miglitol 41,42.
El empleo de insulina intermedia nocturna ha mos-
trado similar efectividad en el control glucémico que
el empleo de insulina intermedia diurna o el empleo de
dosis preprandiales de insulina regular en la terapia
combinada con antidiabéticos orales. A favor de la pri-
mera juegan el menor hiperinsulinismo y la menor ga-
nancia ponderal 40. Por otra parte, la utilización de una
dosis de insulina nocturna es aceptada con mayor faci-
lidad por los pacientes, por lo que ofrece ventajas su em-
pleo como paso intermedio para la insulinización definitiva.
La combinación de fármaco antidiabético oral e
insulina no solo es útil para mejorar el control en los
pacientes con fracaso secundario a la monoterapia
oral. También ha mostrado ventajas en pacientes con
DM2 tratados con insulina pero no adecuadamente
controlados con dos o tres dosis de insulina (>70 UI/día)
o con elevados requerimientos insulínicos para mante-
ner un control aceptable (>1 UI/kg/día). La adición al
tratamiento insulínico de sulfonilurea, metformina o
acarbosa ayuda a mejorar el control y disminuir los
requerimientos insulínicos.
A partir del conocimiento sobre los mecanismos
fisiopatológicos subyacentes en la DM2 y sobre la na-
turaleza progresiva del problema puede proponerse la
siguiente estrategia de tratamiento farmacológico:
a. Iniciar el tratamiento con un fármaco oral ajustan-
do progresivamente la dosis hasta conseguir el control
deseado. Para iniciar el tratamiento las sulfonilureas y la
metformina han demostrado ser igualmente eficaces en el
control de la glucemia, y son los únicos grupos farmacológi-
cos que han mostrado reducción de eventos finales a largo
plazo (complicaciones de la diabetes). La metformina es
el fármaco de elección en los pacientes con sobrepeso.
b. En pacientes con DM2 en los que no se consigue
un control adecuado con monoterapia, puede añadirse
un segundo fármaco, de diferente mecanismo de acción,
con ajuste progresivo de dosis hasta obtener el control
glucémico objetivo.
 Vol. 25–N.o 2-2001
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud
44
c. En los pacientes en los que no se consigue un
control adecuado con terapia combinada oral, puede
pasarse a una terapia combinada de fármaco oral con
insulina nocturna.
d. Finalmente, cuando no se consigue el control
con los escalones anteriores, el tratamiento insulínico
completo, con 2-3 dosis es necesario.
CONCLUSIONES (Puntos clave)
1. El control glucémico intensivo retarda la apa-
rición/progresión de las complicaciones de la
diabetes, fundamentalmente las microvasculares.
2. No existen diferencias entre sulfonilureas e
insulina en el tratamiento intensivo de la DM2.
La metformina parece tener un mejor compor-
tamiento en el control de la DM2 asociada a so-
brepeso, siendo el único fármaco antidiabético
hasta el momento que ha mos trado reducción de
la mortalidad y del infarto de miocardio.
3. En los últimos años están apareciendo nuevos
fármacos y grupos que aumentan las
posibilidades en la toma de decisión ante cada
paciente individual. Tenemos, pues fármacos
que estimulan la secreción de insulina (sulfo-
nilureas, meglitinidas), que aumentan la sensi-
bilidad a la insulina en hígado (metformina) o
tejidos periféricos (glitazonas), y que retardan
la absorción de hidratos de carbono (inhibidores
de las alfa-glucosidasas). En la elección del
tratamiento hay que tener en cuenta el mecanismo
de acción, eficacia, efectos secundarios, contrain-
dicaciones, interacciones y costes.
4. La diabetes es una enfermedad progresiva, por
lo que con el tiempo la monoterapia con
fármacos se muestra insuficiente. La combina-
ción de fármacos con diferente mecanismo de
acción ofrece una alternativa eficaz para prolon-
gar el periodo de control.
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Fármacos Antidiabéticos Orales e Insulinas

David Arroyo

Marian Goicoechea

Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañon

Fecha actualización: 03/09/2020 00:00:00

TEXTO COMPLETO

A lo largo de los años se han desarrollado diferentes grupos de familias de fármacos, cada uno de las
cuales tiene diferentes dianas terapéuticas. Ello conlleva que tengan diferente potencia
antidiabética, efecto sobre el peso y consecuencias sobre la salud cardiovascular (Tabla 1).

Las sulfonilureas, las meglitinidas, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y los análogos
del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) promueven la liberación de insulina por parte del
páncreas.

La metformina y los inhibidores de la alfa-glucosidasa reducen la absorción de glucosa a nivel

intestinal. Además, tanto la metformina como las glitazonas aumentan el uso de glucosa y la
sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos.

Los análogos de la amilina reducen la cantidad de glucosa ingerida, puesto que aumenta la saciedad
a través de una regulación gástrica.

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT-2) bloquean la reabsorción de glucosa a

nivel del túbulo renal aumentando su excreción por la orina.

1. BIGUANIDAS
La metformina es la biguanida más conocida, más usada y el antidiabético oral recomendado de
primera elección en todas las guías clínicas de pacientes diabéticos desde que fue comercializado.
Sus principales características que lo avalan: precio barato, seguridad clínica, bajo riesgo de
hipoglucemia y buen perfil cardiovascular [1].

Mecanismo de acción
La metformina suprime la gluconeogénesis al inhibir la enzima glicerol-fosfato-deshidrogenasa, que
es la responsable de convertir el glicerol fosfato en dihidroxiacetona fosfato, impidiendo la
participación del glicerol a la gluconeogénesis. Por otra parte, la inhibición de esta enzima
disminuye la conversión de lactato a piruvato, limitando la contribución de lactato en la
gluconeogénesis y produciendo un exceso de lactato y glicerol en el plasma [2]. Además, activa la
proteína cinasa dependiente de adenosin monofosfato (AMPK), que inhibe la producción hepática de
glucosa. En el hígado, la activación de AMPK suprime la gluconeogénesis y disminuye la biosíntesis
de ácidos grasos y colesterol [3].

A nivel muscular, la metformina mejora la captación de insulina y glucosa mediante la estimulación

de los receptores de insulina tirosincinasa y de los transportadores-4 de glucosa [4]. Por último, la
metformina tiene un efecto intestinal más limitado, disminuyendo la absorción de glucosa.

Eficacia clínica
La metformina es uno de los fármacos antidiabéticos metabólicamente más eficaces: en
monoterapia, disminuye la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en un 1-2%. Tiene un efecto neutro y en
algunos estudios se ha visto que incluso pueden disminuirlo.

A nivel cardiovascular, algunos estudios han demostrado un beneficio de la metformina. En el

estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), los pacientes asignados a metformina
tuvieron menos complicaciones cardiovasculares y mortalidad que los asignados a recibir
sulfonilurea o insulina [5]. Estos hallazgos fueron confirmados a largo plazo en el periodo
posobservacional del ensayo [6]. En otro ensayo clínico, 390 pacientes tratados con insulina fueron
aleatorizados a recibir metformina o placebo: el grupo tratado con metformina tuvo una reducción
de complicaciones macrovasculares de un 40% (HR 0,6 [IC95% 0,4-0,9]) [7]. En un metaanálisis de
170 ensayos clínicos y 25 estudios observacionales, el tratamiento con metformina redujo la
mortalidad cardiovascular comparada con sulfonilureas [8].

En otros aspectos, también tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos: disminuye los niveles de
triglicéridos y discretamente los de LDL-colesterol, y aumenta el HDL-colesterol [9]. Además, un
metaanálisis de estudios observacionales mostró que el tratamiento con metformina podría
disminuir la incidencia de cáncer, sobre todo colorrectal [10]. Estos datos no fueron confirmados en
otro metaanálisis que incluyó ensayos clínicos [11]. La hipótesis sobre el mecanismo por el que la
metformina puede tener un efecto beneficioso sobre la incidencia de cáncer es a través de la
regulación de AMPK vía LKB1 (Peutz-Jeghers protein), que es un inhibidor de las células tumorales
[12].

Efectos adversos
Los efectos secundarios gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) son los más frecuentes que
comporta el tratamiento con metformina. Dichos efectos se pueden minimizar iniciando el
tratamiento a dosis bajas, incrementándolo lentamente y haciendo coincidir la toma de medicación
con las comidas. En los ensayos clínicos, sólo el 5% de los pacientes tuvieron alteraciones
gastrointestinales asociadas al tratamiento con metformina.
La acidosis láctica es una complicación potencialmente letal, aunque tiene una baja incidencia
(5/100.000 pacientes/año), y se asocia habitualmente a situaciones de hipoxia y procesos
concomitantes. En un metaanálisis que incluyó 347 estudios con 70940 pacientes que tomaban
metformina, no se registró ningún caso de acidosis láctica, aunque es verdad que probablemente no
se incluyeron pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad renal crónica avanzada, población
susceptible de desarrollar esta complicación. En un estudio retrospectivo, se ha comprobado que el
riesgo de acidosis láctica es similar entre los que toman metformina y los que no cuando el FGe es
>30 mL/min/1.73m2, siendo mayor en pacientes con ERC estadios 4 y 5 [16]. Por todo ello, se
recomienda la suspensión temporal en los pacientes que padezcan vómitos, diarrea u otras causas
potenciales de deshidratación, hipoxemia, sepsis, y ante procedimientos quirúrgicos o radiológicos
con administración de contrastes yodados.

Por último, la metformina se asocia a hipovitaminosis B12, pues reduce la absorción intestinal hasta
en un 30% y disminuye la concentración en un 5-10%, pero raramente produce anemia
megaloblástica. La dosis y la duración del tratamiento con metformina se asocian con el déficit de
vitamina B12 [17].

Metformina en enfermedad renal diabética

La metformina se elimina fundamentalmente a nivel renal, mediante filtración glomerular y
secreción tubular. Por ello, requiere ajuste de dosis en pacientes afectados de enfermedad renal
crónica (ERC) (Tabla 2). Se puede utilizar con seguridad incluso en pacientes con filtrado glomerular
estimado (FGe) de 30 mL/min/1,73m2, siempre con ajuste de dosis en FGe de 60-30 mL/min/1,73m2
[13]. Se debe aconsejar a los pacientes en tratamiento con metformina y estadio 3 de ERC que
suspendan el tratamiento en situaciones con riesgo de sepsis, deshidratación o hipoxemia hasta que
la patología desaparezca. En pacientes con riesgo de padecer deterioro de la función renal, por estar
bajo tratamiento con diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos o con riesgo de deshidratación, es
importante evaluar la función renal de forma periódica. Se recomienda suspender el tratamiento con
metformina en pacientes a los que se va a administrar contrastes radiológicos intravenosos
independientemente de su función renal basal. Los datos de la literatura muestran que pacientes con
inestabilidad vascular, hipotensión arterial, hipoperfusión o FGe

En la actualidad no hay evidencia de que el tratamiento con metformina tenga un efecto específico a
nivel de progresión de la ERC, aunque no existen ensayos clínicos recientes realizados en este
sentido.

2. SULFONILUREAS
La primera generación de sulfonilureas (acetohexamida, clorpropamida, tolazamida y tolbutamida)
ha sido reemplazada por la segunda generación, que incluye gliclazida, glimepirida, gliquidona,
glipizida y glibenclamida. Las sulfonilureas, en general, tienen una buena tolerancia y su coste es
bajo.

Mecanismo de acción
Las sulfonilureas actúan sobre el canal de potasio sensible a ATP situado en la célula beta
pancreática. Este canal regula la liberación de insulina por parte de la célula pancreática, por lo que
las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina en respuesta tanto a la glucosa como a otros
secretagogos como los aminoácidos. Además, tienen efectos extrapancreáticos, aumentando la
sensibilidad tisular a la insulina.
Eficacia clínica
La potencia metabólica de las sulfonilureas es buena: en monoterapia disminuyen la HbA1c en 1-2%.
Uno de sus efectos más negativos, es que se asocian a una ganancia ponderal significativa de 2-2,5
Kg. En un ensayo clínico de 6.033 pacientes con DM tipo 2 y elevado riesgo cardiovascular, el
aumento de peso con glimepirida comparado con linagliptina fue de 1,54 Kg en 6 años [18].

Al contrario que las de primera generación, las sulfonilureas de segunda generación no parece que
aumenten el riesgo cardiovascular. En algunos ensayos, cuando se comparan con metformina, el
pronóstico es peor en relación con el uso de sulfonilureas, pero probablemente sea por el efecto
beneficioso de la metformina. En un metaanálisis de 115 ensayos de al menos 6 meses de duración,
la comparación de sulfonilureas con otro fármaco antidiabético no mostró diferencias en la
incidencia de eventos cardiovasculares, aunque si aumentó la mortalidad (OR 1.22 [IC 95%
1.01-1.49]) [19]. Otro metaanálisis de 47 estudios de al menos un año de duración que comparan
sulfonilureas de segunda generación con dieta, placebo u otro antidiabético no demostró un
aumento de mortalidad cardiovascular [20].

Efectos secundarios
La hipoglucemia es el efecto secundario más frecuente, aunque no suele ser grave. Es menos común
cuando utilizamos sulfonilureas de acción corta como gliclazida o glipizida. En un metaanálisis, la
gliclazida fue la sulfonilurea asociada a menor riesgo de hipoglucemia [21]. La aparición de
hipoglucemias es más frecuente en los siguientes casos: después del ejercicio físico, con dosis
elevadas, con sulfonilureas de acción larga, en pacientes malnutridos, con intoxicación alcohólica y
en paciente con insuficiencia renal, cardiaca o alteraciones gastrointestinales. Otros efectos
adversos poco frecuentes incluyen náuseas, reacciones cutáneas o aumento de transaminasas.

Un aspecto importante de las sulfonilureas es que tienen una fuerte unión a proteínas plasmáticas
(particularmente albúmina), por lo que no se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Asimismo, es
importante conocer que el tratamiento concomitante con otros fármacos (bloqueadores beta,
warfarina, salicilatos, gemfibrozilo, sulfamidas y tiazidas) puede desplazar las sulfonilureas de su
unión con la albúmina aumentando sus valores plasmáticos, y como consecuencia, aumentando el
riesgo de hipoglucemia.

Sulfonilureas en enfermedad renal diabética

Entre las sulfonilureas, la glibenclamida y la glimepirida se metabolizan en el hígado a metabolitos
activos que conservan la acción hipoglucemiante y se eliminan por la orina, por lo que se acumulan
en caso de ERC y pueden producir hipoglucemias graves de duración prolongada. La glimepirida
necesita ajuste de dosis hasta ERC estadio 4, sin embargo es recomendable que su uso se limite a
pacientes con FGe >60 mL/min/1,73 m2. El empleo de glibenclamida debe evitarse en pacientes con
ERC de cualquier grado, puesto que es su metabolito (el gliburide) es muy activo, y el riesgo de
hipoglucemia es muy elevado. La gliclazida y la glipizida, tras su metabolización hepática generan
metabolitos inactivos que se eliminan en su mayor parte a través de la orina, de ahí que el riesgo de
producir hipoglucemias graves sea menor. Pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia renal
leve o moderada (FG >45 mL/min/1,73m2) ajustando la dosis y monitorizando cuidadosamente la
función renal. La gliquidona se metaboliza en el hígado y sus metabolitos inactivos se excretan por la
bilis, por lo que no requiere ajuste de dosis ni está contraindicada en pacientes con ERC, pero
actualmente no se comercializa en nuestro país. La dosificación de las sulfonilureas en ERC se puede
consultar en la (Tabla 2).
No se han demostrado efectos específicos de las sulfonilureas a nivel renal. En resumen, existen
pocas evidencias que avalen el empleo de estos antidiabéticos en pacientes con ERC, por lo que la
recomendación de las diferentes guías es limitar su uso en pacientes con FG

3. MEGLITINIDAS Mecanismo de acción

Las meglitinidas (repaglinida y nateglinida) estimulan la secreción de insulina en el páncreas
mediante el cierre de los canales de KATP en la membrana de las células beta pancreáticas. Dicho
mecanismo es similar al de las sulfonilureas, pero en un lugar de unión diferente. Como
consecuencia, provocan una reducción en la salida de glucosa.

Eficacia clínica
Como antidiabético, la repaglinida tiene una eficacia algo superior a la nateglinida. En un
metaanálisis de 15 ensayos que midieron la eficacia de meglitinidas comparadas con placebo,
metformina o combinación con insulina, la reducción de HbA1c fue mayor con repaglinida (0,1-2,1)
que con nateglinida (0,2-0,6) [22].

Aunque la evidencia es escasa, las meglitinidas se asocian a un aumento de peso 1-2,5 Kg. No
existen estudios sobre el efecto cardiovascular de las meglitinidas en pacientes diabéticos

Efectos secundarios
El efecto más importante es la hipoglucemia. Sin embargo, se acepta que el riesgo es menor que el
que se presenta con las sulfonilureas. El metabolismo de las meglitinidas es hepático, con una
eliminación renal del 10%, y tienen una semivida corta, por lo que requieren una dosificación más
frecuente que las sulfonilureas.

Meglitinidas en enfermedad renal diabética

La repaglinida se puede usar en cualquier estadio de ERC, incluso en diálisis, aunque se recomienda
iniciar el tratamiento con una dosis baja (Tabla 3). Aunque se puede utilizar en todos los estadios de
ERC, no hay análisis de su eficacia en pacientes con FGe

4. TIAZOLINEDIONAS (GLITAZONAS)
En el año 2010, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) desautorizó el uso de rosiglitazona, por
lo que la única glitazona comercializada en Europa es la pioglitazona.

Mecanismo de acción
Las glitazonas se unen y activan los receptores PPAR? gamma (receptores ? activado por
proliferador de peroxisoma) que alteran la transcripción de múltiples genes implicados en el
metabolismo de la glucosa y de los lípidos [23]. También aumentan la sensibilidad a la insulina, ya
que reducen la resistencia periférica, aumentan la captación de glucosa en los músculos y en el
tejido adiposo, y disminuyen la secreción de glucosa a nivel hepático. Finalmente, preservan la
función de las células beta pancreáticas: aumentan la adipogénesis, favorecen la entrada de ácidos
grasos y la lipogénesis, y reducen la neoglucogénesis y el valor de ácidos grasos en plasma.
Eficacia clínica
La potencia antidiabética de las glitazonas es moderada. En monoterapia, disminuye la HbA1c entre
0,5 y 1,4%, por lo que no se prescriben como antidiabéticos de primera o segunda línea. Su
indicación está limitada a casos de intolerancia a otros antidiabéticos, pacientes con alto riesgo de
hipoglucemia, resistencia tisular a la insulina, hígado graso o ictus reciente. Además, se asocian a
una marcada ganancia de peso, de hasta 2-4 Kg.

En 2010 se suspendió la comercialización de rosiglitazona, siendo contraindicado por la EMA debido

a un aumento de riesgo de infarto agudo de miocardio y mortalidad cardiovascular [24]. La
pioglitazona no se ha asociado con un aumento de riesgo de mortalidad cardiovascular. Así se
demostró en el ensayo clínico PROactive (The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in
Macrovascular Events trial), que evaluó el efecto de pioglitazona en 5.228 diabéticos tipo 2. A pesar
de no aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares ateroscleróticos, tanto pioglitazona como
rosiglitazona aumentan significativamente el riesgo de insuficiencia cardiaca en todos los estudios
realizados [25].

El efecto de rosiglitazona y pioglitazona sobre los lípidos es diferentes. La pioglitazona tiene un

efecto más beneficioso sobre LDL-colesterol y triglicéridos, aunque ambas moléculas aumentan los
niveles de HDL-colesterol en un 10% [26].

Efectos secundarios
Sus efectos secundarios sobre la volemia limitan las indicaciones de este grupo de fármacos. La
retención hidrosalina y los edemas son los efectos secundarios más importantes. Se deben a un
aumento tubular de reabsorción de sodio por la activación de receptores PPAR? en los túbulos
colectores. El edema periférico ocurre en un 4-6% de pacientes que toman estos fármacos, y es más
frecuente cuando se asocia a insulina [27]. La retención hidrosalina puede precipitar episodios de
insuficiencia cardiaca.

En algunos estudios se ha asociado el uso de pioglitazona con menor densidad ósea y mayor riesgo
de fracturas óseas, sobre todo en mujeres. Aunque es un efecto raro, se debe limitar su uso en
mujeres con osteoporosis [28].

Los resultados de diferentes estudios no son concluyentes, pero se ha descrito una asociación entre
cáncer de vejiga y pioglitazona [29]. Se debe limitar su uso en pacientes con antecedentes.

La troglitazona, comercializada en Estados Unidos y Reino Unido, fue retirada del mercado por un
grave riesgo de hepatotoxicidad. Aunque pioglitazona no se ha asociado con mayor hepatotoxicidad,
se recomienda la monitorización de enzimas hepáticas. Por otro lado, pioglitazona disminuye la
grasa hepática, y está indicada en pacientes con hígado graso [30].

Por último, algunos estudios muestran un aumento de riesgo de edema macular asociado al
tratamiento con pioglitazona, aunque otros no. Parece que se asocia con la duración y la severidad
de la diabetes, y en cualquier caso el riesgo es bajo [31].

Pioglitazona en enfermedad renal diabética

La pioglitazona no aumenta el riesgo de padecer hipoglucemia, mejora el perfil lipídico y ha

aportado beneficios cardiovasculares y de nefroprotección en ERC. La pioglitazona se puede utilizar
en todos los estadios de ERC sin ajuste de dosis, aunque se debe evitar su prescripción con FGe
5. INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la alfa-glucosidasa (acarbosa y miglitol) bloquean a una enzima del epitelio
intestinal encargada de la hidrólisis de los oligosacáridos, trisacáridos y disacáridos en la glucosa y
otros monosacáridos. Con ello se logra una disminución de la absorción intestinal de glucosa sin
inducir riesgo de hipoglucemias.

Eficacia clínica
Su potencia metabólica es reducida (disminución de HbA1c entre 0,4-0,9%), con un efecto más
marcado sobre la glucemia posprandial. Se asocia a una ligera reducción del peso corporal en torno
a 1 Kg.

Algún estudio ha mostrado un efecto beneficioso de acarbosa sobre el riesgo cardiovascular, que
todavía no ha sido confirmado [32]. Su efecto sobre el perfil lipídico es controvertido: algún estudio
ha mostrado un efecto beneficioso, aún no confirmado en un metaanálisis [33].

Efectos secundarios
El efecto secundario más frecuente es la diarrea y las flatulencias, que aparecen en un 79% de los
casos. Además, presentan necesidad de una dosificación frecuente a lo largo del día.

Inhibidores de la alfa-glucosidasa en enfermedad renal

diabética
En los pacientes con ERC se produce un acúmulo de metabolitos derivados tanto de acarbosa como
de miglitol, por lo cual su uso está limitado (Tabla 3). La acarbosa se podría utilizar hasta estadios
de ERC con FGe >25 mL/min/1,73m2. El miglitol debería evitarse en cualquier estadio de ERC; no
se comercializa actualmente en España.

6. ANÁLOGOS DE LA AMILINA
La pramlintida es un análogo de la amilina, una hormona neuroendocrina sintetizada y almacenada
en la célula beta pancreática que se secreta junto con insulina. Pramlintida regula los niveles de
glucosa posprandial al enlentecer el vaciado gástrico, promover la saciedad y disminuir el aumento
de glucagón posprandial en pacientes diabéticos. Sus efectos secundarios son básicamente
gastrointestinales, tiene un alto coste y tiene una eficacia moderada para disminuir la HbA1c. Su uso
está solo aprobado en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 en tratamiento con insulina, si bien no
se comercializa en España. La dosis de pramlintida no hay que modificarla en los estadios de ERC 2
a 4, y no existe una evidencia del uso de este fármaco en pacientes con ERC avanzada.

7. INHIBIDORES DE DPP-4 Mecanismo de acción

Las incretinas son hormonas secretadas por el intestino en respuesta a la ingesta, que tienen como
efecto principal un aumento en la secreción insulínica por la célula beta pancreática (además de
otros efectos metabólicos) [34]. Las dos incretinas más estudiadas son el péptido similar al glucagón
tipo 1 o GLP-1, y el péptido inhibitorio gástrico. La proteína DPP-4 es una enzima que degrada las
incretinas. Existen varios grupos de fármacos que actúan en la vía de las incretinas, siendo los que
primero aparecieron los inhibidores de la DPP-4 (iDPP-4) o gliptinas. Estos antidiabéticos orales
inhiben la enzima catabolizante, con lo que se aumentan los niveles de incretinas, y con ello se
aumenta la insulinemia y se reduce la glucemia tanto en ayunas como posprandial. La experiencia de
uso con estos fármacos es ya prolongada, desde la aprobación de la sitagliptina en 2006.

Eficacia clínica
Entre sus características beneficiosas, destacan una eficacia metabólica razonable (reducción media
de HbA1c de 0.7%), y un perfil de seguridad bastante positivo, con un riesgo muy reducido de
hipoglucemias [35][36]. Se pueden administrar en monoterapia, o combinados con otros
antidiabéticos (incluyendo insulinas) con la excepción de los arGLP-1. Actualmente se suelen utilizar
como tercer o cuarto escalón de tratamiento. No modifican sustancialmente el peso.

Tienen un efecto neutro sobre la salud cardiovascular y la mortalidad, con la excepción de

saxagliptina (y quizás alogliptina) que parece aumentar el riesgo de reingreso por insuficiencia
cardiaca [37].

Efectos secundarios
No presentan efectos adversos notables. Ha habido reportes de pancreatitis aguda y artritis, y datos
epidemiológicos sugestivos de mayor riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal, que no han
podido ser adecuadamente confirmados hasta la fecha.

Inhibidores de DPP-4 en enfermedad renal diabética

Todos los iDPP-4 se pueden administrar en pacientes con insuficiencia renal moderada a avanzada.
La linagliptina tiene metabolismo fundamentalmente hepático (>90 %), por lo que no requiere ajuste
de dosis. Para el resto de iDPP-4 se deben ajustar las dosis en pacientes con reducción del filtrado
glomerular (Tabla 4).

Además de su utilidad puramente antidiabética, algunos iDPP4 han demostrado una ligera reducción
de la proteinuria en pacientes con enfermedad renal diabética [37][38][39]. Pese a ello, no han
conseguido demostrar una reducción de la progresión de enfermedad renal.

8. INHIBIDORES DE SGLT-2 Mecanismo de acción

El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) es una de las dos proteínas responsables de la
reabsorción en el túbulo proximal de la glucosa filtrada por el glomérulo. Los inhibidores de este
transportador (iSGLT-2) generan una pérdida urinaria de 50-100 gramos diarios de glucosa, lo que
explica su eficacia antidiabética [40]. Concomitantemente, aumentan la eliminación urinaria de
sodio con cierto grado de poliuria asociada.

Eficacia clínica
Los iSGLT-2 tienen una potencia antidiabética razonable, con una reducción de HbA1c en torno al
1% [41], dependiendo fundamentalmente del control glucémico (más potencia en pacientes con peor
control basal) y de la función renal.

El perfil de seguridad es positivo, con un riesgo de hipoglucemias prácticamente inexistente, salvo

uso concomitante de sulfonilureas o insulina [40]. Además, se asocian a una reducción ponderal
significativa en los primeros meses de tratamiento (2-3 Kg), y su efecto natriurético conlleva una
reducción de la presión arterial de unos 5 mmHg.

Los iSGLT-2 han demostrado en varios ensayos con todas las moléculas estudiadas hasta el momento
(canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) que aportan importantes beneficios cardiovasculares
que superan con creces su impacto metabólico. En concreto, se observaron reducciones relativas del
riesgo de eventos cardiovasculares del 14-17%, aunque el evento compuesto no fue homogéneo
entre estudios [42][43][44]. En el caso de empagliflozina, se demostró una reducción de la
mortalidad del 32%. Se ha probado que estos efectos son independientes de la dosis administrada y
de la reducción de HbA1c. Cabe destacar que se trata del único grupo de fármacos antidiabéticos
que ha demostrado reducir los ingresos por insuficiencia cardiaca (en torno a un 30%). De hecho, el
ensayo DAPA-HF ha demostrado la utilidad de dapagliflozina en insuficiencia cardiaca con FEVI
reducida incluso en pacientes no diabéticos [45], por lo que se espera que próximamente se apruebe
esta indicación en ficha técnica. El mecanismo que explica los beneficios cardiovasculares no está
completamente dilucidado, pero parecen influir el aumento en la diuresis y la natriuresis, y un
potencial efecto antiinflamatorio y antioxidante directo.

Actualmente los iSGLT-2 están considerados el segundo escalón de tratamiento tras metformina, al
menos en determinados grupos de pacientes. Sin embargo, a la vista de sus marcados beneficios
cardiovasculares y renales (ver más adelante), cada vez más guías clínicas y consensos
internacionales propugnan utilizarlo como primer escalón en combinación con metformina o incluso
en monoterapia. Es el caso de la Asociación Americana de Diabetes [1], la Asociación Renal Europea
[46] y la más reciente guía KDIGO [47], cuya publicación se espera para septiembre de 2020. Esta
indicación está aún más justificada en pacientes con mayor riesgo cardiovascular o lesión
establecida de órgano diana.

Efectos secundarios
El efecto adverso más destacable es un aumento en el riesgo de infecciones genitales micóticas.
Estos episodios suelen ser leves y resolverse con tratamiento habitual, sin necesidad de interrumpir
el fármaco en la mayoría de los casos. También se ha visto una tendencia a estados de hipovolemia
en pacientes de alto riesgo (ancianos frágiles, tratamiento diurético intensivo), que se pueden evitar
con un seguimiento clínico estrecho. Finalmente, aumentan los niveles de LDL-colesterol en un
5-10%. Otros eventos adversos son extremadamente infrecuentes (cetoacidosis euglucémica), o
aparecieron en los estudios iniciales y no han sido confirmados en ensayos posteriores (fracturas
óseas, amputaciones, gangrena de Fournier).

Inhibidores de SGLT-2 en enfermedad renal diabética

La irrupción de los iSGLT-2 ha supuesto un verdadero cambio de paradigma en el tratamiento de la
enfermedad renal diabética. En cuanto a su eficacia metabólica, hay que tener en cuenta que la
pérdida de función renal limita su capacidad glucosúrica, y por ello la disminución de HbA1c puede
verse reducida hasta en un 50%. Este hecho provocó que la indicación oficial como tratamiento
antidiabético se limitara a pacientes con filtrado glomerular normal o levemente reducido (Tabla 5).
Sin embargo, el efecto beneficioso de este grupo farmacológico va mucho más allá del control
metabólico. Los resultados que se están publicando han motivado cambios en las indicaciones y
menores restricciones por filtrado por parte de los organismos internacionales: en julio de 2020, la
EMA aprobó el inicio de canagliflozina en pacientes con nefropatía diabética y FGe >30
mL/min/1,73m2, que se puede mantener incluso en estadios más avanzados. Estos cambios aún no
se reflejan en las fichas técnicas de los fármacos, pero es de esperar que lleguen próximamente.
Estos efectos renales incluyen una reducción de la proteinuria del 30-50% y un enlentecimiento en la
progresión de enfermedad renal. En los diferentes estudios de seguridad cardiovascular se vio una
reducción homogénea del riesgo relativo de evento compuesto (reducción de proteinuria, progresión
de ERC y muerte) que oscila entre 24-39% [48][49][50]. Estos beneficios se demostraron
inicialmente en pacientes con FGe normal, con escasa representación de pacientes con insuficiencia
renal. Igual que los beneficios cardiovasculares, las ventajas renales se obtienen
independientemente de la dosis y el control metabólico conseguido. Posteriormente, los resultados
del ensayo clínico CREDENCE demostraron con canagliflozina una reducción relativa del evento
compuesto renal del 30% en pacientes con insuficiencia renal moderada [51]. Además, obtuvieron un
mayor beneficio (tanto renal como cardiovascular) aquellos pacientes con mayor grado de disfunción
renal o proteinuria más elevada. Se espera que estos resultados se confirmen en los ensayos en
marcha con las otras moléculas del grupo, y que demuestren si los beneficios renales de los iSGLT-2
son extensibles a pacientes con enfermedad renal de otras etiologías (estudios DAPA-CKD y EMPA-
KIDNEY) [52][53].

Los mecanismos por los que se producen los beneficios renales aún están en estudio, entre ellos el
aumento de la natriuresis o los efectos antiinflamatorios locales de los fármacos. Asimismo, se
piensa que el aumento de sodio que llega al túbulo distal produce una vasoconstricción de la
arteriola aferente a través del mecanismo de retroalimentación túbulo-glomerular [54]. Con ello se
genera una reducción de la presión intraglomerular que explicaría la reducción de la proteinuria,
que además es independiente del tratamiento con bloqueantes del sistema renina-angiotensina-
aldosterona (cuyo efecto es fundamentalmente a nivel de la arteriola eferente).

Este mecanismo hemodinámico intrarrenal explica que se observe una leve caída inicial del filtrado
glomerular con el inicio del fármaco (similar a la que se ve con IECA o ARA-II). Esa disminución del
filtrado es funcional y transitoria, y se da justamente en los pacientes que perderán menos función
renal a largo plazo [55].

9. AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1 Mecanismo de

acción
Como se mencionó en el apartado relativo a iDPP-4, la proteína GLP-1 es una incretina intestinal que
aumenta la secreción pancreática de insulina en respuesta a la ingesta, enlentece el vaciamiento
gástrico y reduce el apetito. Como GLP-1 se degrada en minutos, los esfuerzos terapéuticos se han
centrado en inhibir su degradación vía DPP-4 y en activar su receptor con agonistas específicos
(arGLP-1).

Los arGLP-1 son fármacos de administración subcutánea, con la excepción de semaglutida que tiene
también versión oral (aún no comercializada en España). Se clasifican en los de vida media corta y
administración diaria (exenatida de liberación inmediata y lixisenatida), y de vida media larga y
administración semanal (exenatida de liberación prolongada, liraglutida, dulaglutida y semaglutida).

Eficacia clínica
Su potencia antidiabética es variable entre los diferentes agentes y en función de varias
características del paciente, con una reducción de HbA1c que oscila de 0.6 a 1.2% [56]. El riesgo de
hipoglucemia es mínimo, salvo en combinaciones con insulina o sulfonilureas. Otra de sus ventajas
es una marcada reducción de peso, que puede alcanzar hasta los 3 Kg [57], hasta el punto de que
liraglutida está aprobado como tratamiento de la obesidad en pacientes no diabéticos.

Los efectos cardiovasculares de los arGLP-1 son variables: lixisenatida y exenatida mostraron
resultados neutros, mientras que liraglutida, semaglutida y dulaglutida tuvieron un efecto positivo
[58][59][60]. La reducción relativa del riesgo de evento cardiovascular compuesto en estos últimos
se situó en torno al 12% (siendo el efecto principal sobre ictus isquémico en los casos de
semaglutida y dulaglutida), con una reducción más controvertida en la mortalidad global [61].

Efectos secundarios
Los efectos adversos más frecuentes son reacciones cutáneas en el punto de inyección, y síntomas
gastrointestinales, que afectan al 10-50% de los pacientes. Se han reportado casos de pancreatitis
aguda y crónica y de tumores neuroendocrinos, sin haberse establecido por el momento una relación
causal.

Agonistas del receptor de GLP-1 en enfermedad renal

diabética
Al tratarse de proteínas grandes que no tienen metabolismo renal predominante, no es de esperar
que la disminución del filtrado afecte a la farmacocinética o a la potencia del efecto de los arGLP-2.
Sin embargo, dada la escasa evidencia de uso en población con enfermedad renal avanzada, existen
ciertas restricciones de dosificación y uso según ficha técnica (Tabla 6).

Los potenciales beneficios renales de los arGLP-1 se han explorado únicamente como objetivos
secundarios en los ensayos de seguridad cardiovascular de algunos de los fármacos. En concreto,
liraglutida, dulaglutida y semaglutida subcutánea han demostrado una reducción significativa en el
evento compuesto renal, si bien guiada fundamentalmente por un menor número de pacientes con
aparición de macroalbuminuria [62]. No se han publicado por el momento ensayos robustos que
exploren el impacto renal de estos fármacos, por lo que su indicación en pacientes renales vendrá
guiada por sus efectos específicos a nivel antidiabético, ponderal y cardiovascular.

10. INSULINAS Tipos de insulinas basales

Estas formulaciones intentan simular el patrón basal endógeno de insulina, para mantener al
paciente cerca de la normoglucemia en ayunas. La elección de la insulina basal de inicio se basará
en el riesgo de hipoglucemia, el perfil del paciente y el balance coste-eficacia del tratamiento. Todas
las insulinas basales son iguales en eficacia, pero tienen diferentes riesgos de hipoglucemia.

1) Insulina NPH: presenta un pico de acción máxima entre las 4 y 6 horas, y su duración efectiva
es de 12 horas. Se puede administrar en una o dos dosis, y es posible la combinación con fármacos
orales.

2) Insulina detemir: es un análogo soluble de insulina. La duración de acción depende de la dosis:

12 horas para dosis de 0,2 UI/Kg y 20 horas para dosis de 0,4 UI/Kg. En un tercio de los pacientes
será preciso administrar dos dosis para cubrir las 24 horas.

3) Insulina glargina U-100: es un análogo con inicio de acción más lento que la NPH, con un perfil
de acción más suave, sin picos y una duración de acción de hasta 18-24 horas. Debe administrarse
una vez al día, todos los días a la misma hora.

4) Insulina glargina biosimilar: equivalente a insulina glargina U-100

5) Insulina glargina U-300: es una formulación de glargina con concentración de 300 UI/mL.
Tiene un perfil farmacodinámico y farmacocinético más plano y prolongado que glargina U-100, y
por ello, menor riesgo de hipoglucemias con similar reducción de HbA1c en pacientes con diabetes
tipo 2. En los ensayos clínicos se necesitó de media una dosis basal de glargina U-300 un 10-18%
más alta que con glargina U-100.

6) Insulina degludec: es un análogo con una duración de acción superior a las 42 horas, con una
variabilidad intrapaciente 4 veces menor que glargina U-100, y con la misma eficacia pero menos
hipoglucemias nocturnas. Se aconseja su administración diaria, y permite una alta flexibilidad en su
administración, con períodos entre dosis de 8 a 40 horas. En España, su uso financiado se limita a
pacientes con hipoglucemias de repetición tras ajuste adecuado con otras insulinas basales.

Pautas de insulinización
Existen varias opciones de inicio de insulinización:

1) Insulina basal: una o dos dosis de insulina NPH, o una dosis de análogo basal (glargina,
detemir o degludec).

2) Insulina prandial: se realiza con tres dosis de insulina rápida o análogo ultrarrápido antes de
las comidas.

3) Mezclas de insulinas: dos o más dosis de mezclas fijas de insulina rápida o ultrarrápida con
insulina intermedia.

En la actualidad, la primera opción es la de elección. En pacientes asintomáticos, se puede optar por

una dosis de insulina basal antes de acostarse de 10 UI (o 0,2 UI/Kg en caso de obesidad). El ajuste
de dosis se realiza cada 3 días en función de las glucemias basales.

Insulinización en el paciente con diabetes tipo 2 y

enfermedad renal crónica
Los requerimientos de insulina muestran un curso bifásico en los pacientes diabéticos con ERC. En
etapas iniciales, el control glucémico se deteriora por un aumento a la resistencia a la insulina,
requiriendo mayores dosis de insulina, mientras que en etapas finales de ERC avanzada la
disminución de aclaramiento de insulina conduce a una mejoría en la tolerancia a la glucosa,
pudiendo disminuir los requerimientos de insulina e incluso suspenderla. La disminución de la
ingesta calórica por la anorexia asociada a la uremia también puede contribuir a disminuir las
necesidades de insulina.

En la ERC el riesgo de hipoglucemia grave es del doble que en población con función renal normal.
El objetivo de HbA1c en pacientes sin diálisis será igual al de la población general (entre 7-7,5%),
teniendo en cuenta el riesgo de hipoglucemia y de comorbilidades, y siendo en estos casos un
objetivo menos estricto (7,5-8%). En general se recomienda un control glucémico menos intensivo
salvo que se usen fármacos sin riesgo de hipoglucemia. En pacientes en diálisis con importantes
comorbilidades asociadas se recomienda un objetivo de HbA1C de 7-8%.

La dosis inicial de insulina de acción intermedia o larga en pacientes sin ERC es aproximadamente
10 U o 0,2 U/kg. No se recomienda ajuste de dosis si el FGe es >50 mL/min/1,73m2. En pacientes
con FGe entre 10-50 mL/min/1,73m2, la dosis inicial recomendada es de un 75% (7 UI), y si el FGe
es

10. PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

EN EL PACIENTE RENAL
En el momento actual, las diversas guías clínicas han enfocado la elección del tratamiento
antidiabético en función de las comorbilidades asociadas y circunstancias clínicas del paciente
(Figura 1). Actualmente no existe suficiente evidencia ni ensayos comparativos directos entre
iSGLT-2 y metformina para poder diferir el uso de esta última, que además cuenta con demostrados
beneficios a largo plazo. En cualquier caso, e independientemente del control glucémico, parece
razonable en el paciente renal iniciar con doble terapia que combine ambos grupos de fármacos,
especialmente en aquellos que presenten proteinuria, alto riesgo cardiovascular o insuficiencia
cardiaca. En pacientes diabéticos con enfermedad renal no diabética, habrá que esperar a los
resultados de los ensayos DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY para valorar esta indicación.

En caso de pacientes de alto riesgo cardiovascular, especialmente si se benefician de pérdida

ponderal, se recomienda añadir como siguiente escalón un arGLP-1. En pacientes con mayor
fragilidad o una esperanza de vida más limitada con un control glucémico insuficiente, se preferiría
un iDPP-4. En caso de requerir un fármaco adicional, las meglitinidas son fármacos eficaces y
seguros, si bien con una posología más incómoda. Otros antidiabéticos, como las glitazonas o las
sulfonilureas, presentan mayor riesgo de hipoglucemia con menores beneficios clínicos, por lo que
quedan relegadas para casos puntuales.

Con el tiempo, a menudo es necesario plantear el uso de insulinas. La elección del tipo o la
combinación de las mismas se hará de forma individualizada según cada paciente. Conviene valorar
la combinación de la insulina con otros antidiabéticos, que por ejemplo puedan aportar beneficios
cardiovasculares a medio plazo (iSGLT-2) o contrarrestar algunos efectos adversos de la insulina
(como la ganancia ponderal con los arGLP-1). En este grupo de pacientes complejos con diabetes de
difícil control metabólico, es imprescindible el trabajo multidisciplinar con enfermería,
Endocrinología, Nefrología, Atención Primaria, etc.

TABLAS
IMÁGENES

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