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Inactivación del cromosoma X:

Compensación de dosis génica Variabilidad fenotípica de los heterocigotos, Mosaicismo Aspectos moleculares de la Lionización Corpúsculo de Barr

Barr Núcleo femenino Corpúsculo de Barr (1949) • Barr y col. observan la existencia de una

Barr

Barr Núcleo femenino Corpúsculo de Barr (1949) • Barr y col. observan la existencia de una

Núcleo femenino

Corpúsculo de Barr (1949)

Barr y col. observan la existencia de una dismorfia en los núcleos interfásicos de mamífero en función del sexo

Los núcleos femeninos tienen un corpúsculo cromatínico denso, los núcleos masculinos no

El tamaño del corpúsculo

es entre 0,7 1 micras. Adosado a la envoltura nuclear

El nº de cuerpos de Barr =

(nº de cromosomas X -1)

Corpúsculo de Barr

Corpúsculo de Barr 2

1

Corpúsculo de Barr 2

2

El nº de cuerpos de Barr

=

(nº de

cromosomas

X -1)

El nº de cuerpos de Barr = (nº de cromosomas X -1)
Mary Lyon Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X • En las células somáticas de

Mary Lyon

Hipótesis de Lyon (1962) Inactivación del cromosoma X

En las células somáticas de las hembras de mamífero sólo uno de los cromosomas X es

activo, el otro (o más en caso de polisomías

del X) permanece condensado e inactivo La inactivación ocurre al principio de la vida

embrionaria (entre el 3º y el 14º día, tras la

fecundación)

La inactivación se produce al azar, en cada célula, el cromosoma inactivado puede ser el paterno o el materno

Una vez producida la inactivación de forma aleatoria, la decisión es permanente

La inactivación se

produce al azar

Una vez producida la decisión es permanente

La inactivación se produce al azar Una vez producida la decisión es permanente

Cuando hay una alteración estructural del cromosoma X

Hay una tendencia a inactivar el alterado

Cuando hay una alteración estructural del cromosoma X Hay una tendencia a inactivar el alterado Este

Este hecho permite que las

alteraciones estructurales del X sean más compatibles con la vida que las de otros

cromosomas

Consecuencias de la inactivación del cromosoma X

Compensación de la dosis génica Mosaicismo Gran variabilidad fenotípica de las mujeres heterocigotas

Compensación de la dosis génica

La Inactivación del cromosoma X implica que su ADN no se transcribe

Este hecho explica que células masculinas y femeninas (unas con 1

copia de los genes del cromosoma X y otras con 2) expresen una cantidad semejante de los productos génicos

ligados al X

Mosaicismo

La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para esos caracteres

Aproximadamente el

  • 50 % inactiva:

X X

X A X a

Aproximadamente el

  • 50 % inactiva:

X X

X A X a

Mosaicismo • La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos funcionales para

Mosaicismo (continuación)

Lo que le confiere al sexo femenino una protección ante la existencia de alelos causantes de enfermedad en alguno de sus cromosomas X

Las hembras son hemicigotos funcionales con dos

poblaciones diferentes: en una se expresa el alelo normal

y en la otra el alelo mutante

X A X a X A X a
X A X a
X A X a

Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo bueno o para el malo:

X A Y X a Y
X A Y
X
a Y

Notoriedad del mosaicismo

Notoriedad del mosaicismo Displasia ectodérmica anhidrótica: Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la

Displasia ectodérmica anhidrótica:

Déficit en el desarrollo de las glándulas sudoríparas de la piel

Piel que carece de glándulas sudoríparas normales (inactivado el cromosoma X con el

gen normal).

Piel normal (inactivado

el cromosoma X que

lleva el gen mutante)

Gran variabilidad fenotípica de las

mujeres heterocigotas

La inactivación del X implica una diferencia importante para las hembras: entre la

herencia autosomica y la herencia ligada al X

Aproximadamente el 50 % inactiva:

Aproximadamente el 50 % inactiva:

X A X a X A X a
X A X a
X A X a

El alelo normal es el único funcional en la ½ de las células, pero a veces será en más de la ½ y otras será en menos de la ½ . Esto supone una gran variabilidad fenotípica de las mujeres portadoras

Aspectos moleculares de la

inactivación del X

Responsable el gen XIST (X Inactive Specific Transcript )

Brazo largo cerca del centrómero Xq 13 80 Kb y 8 exones El gen se transcribe en ARN pero no se traduce La molécula de ARN se acumula conforme se va produciendo en las proximidades del gen, y produce un cambio de conformación en la cromatina Este cambio se extiende a todo el cromosoma a modo de cremallera, a partir de un “centro de inactivación del X”

Centro de Inactivación del X

ARN de XIST
ARN de XIST

Proceso de inactivación

  • 1. Reconocimiento y recuento del número de X.

  • 2. Todos expresan el gen XIST, menos uno que lo silencia X activo

  • 3. Extensión de la señal de inactivación a lo largo del o de los X

  • 4. Refuerzo del efecto mediante:

Metilación de histonas (compactación

heterocromatina)

Deacetilación de histonas

Metilación de islas CpG

!! Algunos genes del X son

resistentes a la inactivación !!

El cromosoma X inactivado se reactiva en el proceso de

formación de las células

germinales de la hembra

!! Algunos genes del X son resistentes a la inactivación !! El cromosoma X inactivado se

MECANISMO DE LIONIZACIÓN

*RESPONSABLE: GEN XIST(XQ 13) X INACTIVO TRANSCRIPTO-ESPECÍFICO

Tres etapas sucesivas:

  • a) PRELIONIZACIÓN

    • - Desde la fecundación hasta el día 14

· De 2 a 4 blastómeras los dos X son activos.

· A partir de 4 blastómeras se expresa el gen en cromosoma Xp, llega con impronta genética inactiva el Xp.

  • b) LIONIZACIÓN: Día 14

    • - Se borra la impronta genética en el macizo celular

    • - Continua la impronta en el trofoblasto queda inactivo el Xp

  • - Comienza la Lionización por la expresión del gen XIST Resultado: Inhibición del gen-> funciona X

Expresión del gen-> los demás X se inactivan.

  • c) POSTLIONIZACIÓN

    • - Transmisión clonal a la descendencia.