Los aspectos moleculares de la mucocutánea oral
INTRODUCCIÓN
Las lesiones mucocutáneas de la piel y la mucosa oral
comúnmente se manifiestan como lesiones
vesiculares y/o ulcerativas. Varios factores etiológicos
contribuyen al desarrollo de estas lesiones y abarcan
causas autoinmunes/inmunes, infecciosas,
neoplásicas, hematológicas, reactivas, nutricionales
e idiopáticas. Aproximadamente, el 50% de las
enfermedades de la mucosa oral se localizan en la
encía y causan gingivitis descamativa, aunque pueden
estar involucrados otros sitios intraorales y
extraorales. La mayoría de estas enfermedades
tienen una génesis dermatológica.
Inmunológicamente, síntomas que se manifiestan
como gingivitis descamativa son el liquen plano, el
penfigoide ampolloso (BP), el pénfigo vulgar (PV), la
enfermedad lineal IgA, la dermatitis herpetiforme y el
lupus eritematoso. Generalmente se observa una
predilección por las hembras.
La propagación se ha reconocido cada vez más como
un importante mecanismo patogénico responsable
de la iniciación y/o progresión de enfermedades
autoinmunes como las lesiones mucocutáneas. La
propagación del epítopo podría definirse como una
respuesta específica de los linfocitos autorreactivos
(células T o B) a los epítopos endógenos, que son
distintos y no reaccionan de forma cruzada con los
epítopos que inducen la enfermedad, en las proteínas
(mismas o diferentes) secundarias a la liberación de
tal autoproteína durante una respuesta autoinmune.
El diagnóstico de las lesiones mucocutáneas es difícil
y requiere la correlación de una anamnesis
minuciosa, criterios clínicos, histológicos e
inmunopatológicos, como se muestra en la Figura 1
PROTEÍNAS EPITELIALES
El epitelio escamoso estratificado presente en la piel
y la mucosa oral es una estructura compleja que
requiere varias moléculas para mantener su
integridad y salud. El epitelio oral consiste
principalmente en queratinocitos, adheridos entre sí
por desmosomas y uniones adherentes y está
conectado a una membrana basal epitelial y, por lo
tanto, al mesénquima subyacente de la lámina
propia/dermis a través de hemidesmosomas, como
se muestra en la Figura 2.
Cada componente consta de varias proteínas con
funciones importantes como el reconocimiento y la
señalización de célula a célula. Los desmosomas
contienen proteínas como desmogleínas y
desmocolinas. Las desmogleínas son glicoproteínas
de la familia del supergén de las cadherinas que se
unen a las citoqueratinas a través de las
desmoplaquinas y la placoglobina. Las cadherinas son
una familia de moléculas de adhesión de célula a
célula dependientes de calcio que desempeñan un
papel importante en la formación y el mantenimiento
de la integridad tisular compleja. Están compuestos
por un dominio extracelular involucrado en la unión
dependiente de calcio a las células adyacentes, una
transmembrana y un dominio intracelular que se une
a las cateninas y de ahí a la actina.
Hay cuatro isoformas de desmogleína, designadas
como Dsg1–4. La expresión de desmogleína 1 y 3
está restringida al epitelio escamoso estratificado.
Tanto Dsg 1 como 3 se expresan en la piel, pero en el
epitelio oral sólo se expresa preferentemente la
molécula Dsg 3 de 130 KDA. En la piel, Dsg 1 se
expresa en toda la epidermis, pero más intensamente
en las capas superficiales, mientras que Dsg 3 se
expresa en la porción inferior de la epidermis,
principalmente en las capas basal y parabasal.
El contacto de la membrana basal entre la célula y el
epitelio se produce principalmente a través de los
hemidesmosomas, que unen el queratinocito a la
lámina lúcida. La lámina densa está anclada a la
dermis papilar subyacente mediante fibrillas de
anclaje. La membrana basal epitelial y el área
adyacente se denominan zona de la membrana basal
epitelial. Las proteínas asociadas al hemidesmosoma
son antígeno BP 1, antígeno BP 2, integrina γ6β4,
laminina 5, laminina 6, unceína, tipo VII, colágeno
tipo IV.
El daño o defecto de cualquiera de estas proteínas
epiteliales puede dar como resultado la pérdida de
adhesión de célula a célula o la pérdida de adhesión
de la membrana basal de la célula que conduce a la
formación de vesículas. Muchos de los trastornos que
dañan las moléculas de proteína tienen causas
autoinmunes y pueden tener manifestaciones
sistémicas.
PEMPHIGUS VULGARIS
El pénfigo es un grupo de enfermedades
autoinmunes potencialmente mortales
caracterizadas por ampollas mucocutáneas y/o
mucosas. El pénfigo afecta la piel y las mucosas
orales y también puede afectar las mucosas de la
nariz, conjuntiva, genitales, esófago, faringe y laringe.
En el pénfigo hay daño a los desmosomas por
anticuerpos contra los dominios extracelulares de
las desmogleínas con depósitos inmunes
intraepiteliales. Hay pérdida de contacto de célula a
célula que resulta del daño al área intracelular que
conduce a la separación de queratinocitos y, por lo
tanto, vesiculación intraepitelial.
Los aspectos moleculares
Los autoanticuerpos IgG de los pacientes reconocen
las desmogleínas (Dsg), que son moléculas de
adhesión de célula a célula de tipo cadherina que se
encuentran en los desmosomas. Los
autoanticuerpos inhiben la función adhesiva de las
desmogleínas y conducen a la pérdida de la adhesión
de célula a célula de los queratinocitos con la
formación de ampollas resultante.
Los pacientes con pénfigo vulgar presentan
anticuerpos patógenos (IgG1 e IgG4) contra la
desmogleína 1 y la desmogleína 3 que provocan
afectación mucocutánea o solo contra la
desmogleína 3 con afectación exclusiva de las
mucosas.
La proporción de anticuerpos Dsg 1 y Dsg 3 parece
estar relacionada con la gravedad clínica del pénfigo
vulgar y aquellos que solo tienen anticuerpos Dsg 3
tienen lesiones orales predominantes (Harman,
2000). Las lesiones orales aparecen en una etapa
temprana y los anticuerpos contra Dsg 1 marcan la
afectación de la piel y las mucosas distintas de la oral.
Otras variantes de pénfigo, rara vez afectan a la
mucosa oral.
El pénfigo vulgar-IgG (PV) aumenta la concentración
intracelular de calcio e inositol 1,4,5 trifosfato y
posteriormente activa las líneas celulares de proteína
quinasa C (PKC). La vía de la fosfolipasa específica de
la fosfatidilcolina juega un papel principal en la
señalización transmembrana inducida por PV-IgG
provocando la activación a largo plazo de la PKC. La
activación del plasminógeno también puede estar
implicada en la apoptosis a través de la activación de
la caspasa. Las respuestas de las células T a Dsg3
pueden ser críticas para la patogenia, ya que la
producción de anticuerpos depende de la activación
de las células T, y la fuerte asociación con distintos
alelos de clase II del antígeno leucocitario humano
(HLA) sugiere la participación de los linfocitos T CD4+.
La mayoría de las células T son CD45RO que ayudan a
los linfocitos B autorreactivos a producir
autoanticuerpos.
La propagación del epítopo que conduce a la
progresión de la enfermedad puede ocurrir en el
pénfigo vulgar (PV), en el que las ampollas en la boca
casi siempre preceden a las ampollas en la piel. Los
autoanticuerpos que causan el daño inicial reconocen
la desmogleína-3 en las mucosas de la boca.
Posteriormente, se exponen los epítopos de la
desmogleína -1 relacionada. Se producen los
autoanticuerpos contra la desmogleína-1 y comienza
la formación de ampollas en la piel. Por lo tanto, la
respuesta autoinmune parece extenderse desde
epítopos de desmogleína-3 para incluir epítopos de
desmogleína-1.
Con el diagnóstico de sospecha de pénfigo basado
en hallazgos clínicos, es importante realizar pruebas
de suero para identificar autoanticuerpos IgG contra
antígenos de superficie celular de queratinocitos o
desmogleínas. En el diagnóstico de pénfigo, el ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
proporciona un medio específico, sensible y
cuantitativo para detectar y medir los
autoanticuerpos IgG circulantes.
PENFIGOIDE
El penfigoide es una familia de enfermedades que
incluye condiciones como el penfigoide ampolloso
que generalmente afecta la piel y solo tiene una
afectación oral menor y el penfigoide cicatricial (PC)
que afecta principalmente a las membranas mucosas,
con mayor frecuencia la mucosa ocular y oral.
Los trastornos vesiculoampollosos subepiteliales son
penfigoide de las membranas mucosas, penfigoide
ampolloso, penfigoide gestacional, penfigoide anti-P
200, anti-P105, anti-P 450, dermatitis herpetiforme,
enfermedad IgA lineal, lupus eritematoso sistémico
ampolloso y pénfigo paraneoplásico.
En el penfigoide, los autoanticuerpos dañan las
proteínas asociadas al hemidesmosoma, lo que
podría conducir a la formación de vesículas
subepiteliales que dan como resultado los diversos
fenotipos clínicos del penfigoide. Se demostró que los
depósitos inmunes en la zona de la membrana basal
consisten predominantemente en IgG y C3.
Los aspectos moleculares
La patogenia del penfigoide ampolloso (BP) se
caracteriza por IgG unida al tejido y autoanticuerpos
circulantes contra dos componentes de los
hemidesmosomas de epitelio estratificado,
denominado BP 230 kDa (BPAg1) y BP 180 kDa
(BPAg2). BPAg1 es una proteína citoplasmática
implicada en el anclaje de los filamentos intermedios
al citoesqueleto. BPAg2 es una molécula de adhesión
transmembrana con varios dominios extracelulares
de colágeno.
Se han encontrado marcadores comunes del
complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de
clase II y haplotipos MHC extendidos en distintas
variantes clínicas de la membrana mucosa del
penfigoide (MMP), incluidos HLADR4, -DR5, -DQw3, -
A2, -B8, -B35 y -B49.
Desde 1989, se ha reconocido que la presencia del
alelo HLADR4 aumenta sustancialmente el riesgo de
enfermedad ocular.
El alelo DQB1*0301 de los antígenos leucocitarios
humanos confiere una predisposición a todos los
subgrupos de MMP y puede tener un papel en el
reconocimiento de los antígenos de la membrana
basal por parte de las células T. La positividad de HLA
DQ7 se observa en el penfigoide cicatricial (PC) y la
PC ocular. Ocasionalmente, son provocados por
medicamentos como la furosemida.
La unión de anticuerpos específicos de BP 180 a su
antígeno diana hemidesmosómico no es suficiente
para la formación de ampollas, pero debe ir
acompañada de la liberación de proteinasas como
colagenasas y elastasas de neutrófilos y eosinófilos.
Los leucocitos liberan enzimas y citoquinas como
interleucinas, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α),
TNF-β, IFN-γ y más eotaxina debido al secuestro de
estas células mediado por el complemento inducido
por autoanticuerpos.
Las enzimas y citocinas resultantes conducen al
desprendimiento de las células basales de la zona de
la membrana basal y provocan la lisis celular mediada
por el complemento. Esto también contribuye a la
división dermoepidérmica. Los autoanticuerpos
dirigidos contra BP 180 desencadenan la expresión de
IL-6 e IL-8 de los queratinocitos humanos. La dapsona
inhibe la liberación de IL-8 inducida por BP IgG de los
queratinocitos cultivados por mecanismos a nivel
postranscripcional que conducen a una entrada
reducida de neutrófilos en las lesiones de penfigoide
y al cese de la formación de ampollas.
Los anticuerpos contra la BP 180 humana conducen a
la expresión del activador del plasminógeno tisular de
los queratinocitos normales, lo que también da como
resultado la formación de ampollas de BP.
Las células plasmáticas predominan en las lesiones
de la mucosa. La producción de autoanticuerpos
debe estar precedida por la presentación de
autoantígenos que conducen a la activación de las
células T auxiliares (Th) y la secreción de anticuerpos.
Las células de Langerhans son el grupo de células
dendríticas presentadoras de antígenos involucradas
en enfermedades de la piel ampollosas.
Las proteínas BP 180 y BP 230 son internalizadas por
las células dendríticas de los individuos que no
desarrollan la enfermedad, pero la baja afinidad del
surco de unión HLA clase II con el péptido evitará la
expresión de estos péptidos inmunogénicos, evitando
la activación de las células Th. Se detectaron clones
de linfocitos T específicos de BP 180 en pacientes con
BP y en pacientes con dermatosis ampollosa IgA. Las
células T, autorreactivas a epítopos específicos,
ayudan a las células B a diferenciarse en células
plasmáticas productoras de anticuerpos.
En la MMP, las inmunoglobulinas se depositan en la
zona de la membrana basal epitelial y se pueden
observar IgG (97 %), C3 (78 %), IgA (27 %) o IgM (12
%). En MMP, se encontró IgG a la unión
dermoepidérmica (DEJ) entre la ubicación de
laminina 5 y el colágeno tipo VII. La CP se puede
caracterizar mediante la detección de
autoanticuerpos circulantes contra BP 180. Los
autoanticuerpos IgG e IgA en CP se dirigen a epítopos
en los dominios extra e intracelulares de BP 180.
Sueros BP reaccionan con el dominio no colágeno
proximal de la membrana inmundominante (NC16a)
en la porción extracelular de BP 180, mientras que se
pensaba que los dominios C-terminales de BP 180
contenían los principales epítopos en el penfigoide
cicatricial. Los sueros CP reaccionan principalmente
con la porción más C-terminal.
ANTÍGENOS DIANA
Se han identificado diez componentes diferentes de
la membrana basal como autoantígenos en diversos
trastornos de formación de ampollas subepiteliales.
Antígenos como BP 180 KDA, BP 230 KDA, 105 KDA,
laminina 5 o laminina 332, laminina 6, unceína,
subunidad β4 de α6, integrina β4 y colágeno tipo VII
son los antígenos implicados en BP, MMP.
La reactividad específica de los autoanticuerpos MMP
es con la interfaz lámina lúcida/lámina densa,
particularmente con la región carboxiterminal de BP
Ag2, un sitio ubicado más profundamente dentro de
la zona de la membrana basal epidérmica, mientras
que los autoanticuerpos BP marcan la lámina lúcida
superior al dominio BPAg2NC16A. La PC se puede
caracterizar por autoanticuerpos circulantes
específicos para BP 180. Los sueros de pacientes con
dermatosis bullosa IgA lineal (LABD) contienen
autoanticuerpos IgA reactivo con una proteína
97/120 KDA, antígeno 1 de dermatosis ampollosa IgA
lineal (LABD), que es altamente homólogo a la
porción extracelular BP 180.
Las diferentes manifestaciones clínicas de las
enfermedades ampollosas sugieren que los epítopos
variables de BP 180 son el objetivo de los diferentes
isótopos de autoanticuerpos como IgA e IgG, lo que
da como resultado cuadros clínicos distintos.
Esto sugiere que la respuesta de autoanticuerpos
puede ser más específica de epítopo que específica
de antígeno. Enfermedades como la PC, la PA o la
antilaminina 5 MMP comparten la misma diana
molecular pero tienen manifestaciones clínicas muy
diferentes. Esto probablemente esté relacionado
con una expresión diferente del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) Tabla 1.
ERITEMA MULTIFORME
El eritema multiforme es un trastorno mucocutáneo
reactivo que comprende variantes que van desde una
variante cutánea autolimitada, leve, exantemática y
con mínima afectación oral (EM menor) hasta una
variante progresiva, fulminante y grave con necrosis
epitelial mucocutánea extensa, como el síndrome de
Stevens-Johnson.
Se caracteriza por lesiones diana cutáneas y necrosis
de células satélite o más extendida del epitelio.
Estas características son las secuelas de un ataque
inmunológico citotóxico sobre los queratinocitos que
expresan antígenos no propios. Estos antígenos son
principalmente microbianos o fármacos.
El eritema multiforme es provocado por virus como el
virus del herpes simple, el virus de la varicela-zoster,
el virus del citomegalo, el virus de Epstein Barr, el
virus de la hepatitis y el virus de la influenza. Con
menos frecuencia, bacterias como la neumonía por
micoplasma, la difteria, los estreptococos hemolíticos
y ciertas infecciones fúngicas, los aditivos
alimentarios o los productos químicos y fármacos
como las sulfonamidas, las cefalosporinas y las
quinilonas pueden desencadenar el eritema
multiforme).
Las infecciones virales parecen desencadenar un
eritema multiforme menor o mayor, pero la ingestión
de fármacos desencadena el síndrome de Stevens-
Johnson. Se caracteriza por vesiculación subepitelial e
intraepitelial.
La predisposición genética podría ser una etiología
implicada en el eritema multiforme. El eritema
multiforme recurrente está relacionado con HLA B15,
HLA-B35, HLA-A33, HLA-DR53 y HLA DQB1*O3O1.
HLA DQ3 es un marcador útil para el eritema
multiforme asociado al herpes (HAEM). El alelo HLA
DQB1 *0402 se observa en pacientes con afectación
mucosa extensa.
Los aspectos moleculares
La etiología parece ser una reacción de
hipersensibilidad inmunológica con la aparición de
células efectoras citotóxicas, linfocitos T CD8+ en el
epitelio, incluidos apoptosis de los queratinocitos que
conduce a la necrosis de las células satélite.
Se caracterizan por un infiltrado liquenoide en la zona
de la membrana basal de la epidermis o epitelio. Se
produce una alteración vacuolar de la capa de células
basales y los linfocitos T, las células mononucleares
están presentes en la dermis y la lámina propia y se
extienden hacia el epitelio o la epidermis aparece
oscureciendo la zona de la membrana basal. El
epitelio o epidermis está edematoso y espongiótico y
hay necrosis tanto de las células epiteliales basales
como suprabasales que dan como resultado la
formación de ampollas tanto intra como
subepiteliales.
El eritema multiforme parece ser el resultado de una
reacción inmunitaria mediada por células a los
agentes precipitantes. En HAEM, se han detectado
fragmentos de ADN del HSV y, en particular, ADN
polimerasa en las capas de células basales y
suprabasales de la epidermis. Los linfocitos T CD4+ se
acumulan en lesiones activas y producen IFN-γ, lo que
provoca daño tisular. Esta citocina amplifica la
respuesta inmunitaria y estimula la producción de
citocinas y quimiocinas adicionales que ayudan al
reclutamiento de más células T reactivas en el área.
Estas células T citotóxicas, células asesinas naturales
o quimiocinas pueden inducir daño epitelial.
Los mecanismos de daño tisular en la EM parecen
diferir entre la EM inducida por virus y la inducida
por fármacos. En el eritema multiforme inducido por
fármacos, los metabolitos reactivos del fármaco
iniciador inducen la enfermedad. Las células T no
producen IFN-γ en las lesiones inducidas por
fármacos, sino que las lesiones se caracterizan por la
presencia de TNF-α en queratinocitos, macrófagos y
monocitos. En HAEM, el daño tisular parece ser el
resultado de una hipersensibilidad de tipo retardado.
LIQUEN PLANO ORAL
El liquen plano oral es un trastorno inflamatorio
crónico que afecta al epitelio escamoso estratificado
y es potencialmente premaligno. Rara vez
experimenta una remisión espontánea. El liquen
plano oral puede manifestarse en una de las tres
formas clínicas: reticular, eritematosa y erosiva. Las
formas reticulares son la forma más común del liquen
plano oral que aparece como una red de líneas o
placas blancas que se conectan y superponen. A
diferencia de las lesiones eritematosas o erosivas, el
paciente rara vez se queja de algún síntoma. En el
liquen plano eritematoso o erosivo, el paciente tiene
molestias debido a las ulceraciones. Los sitios de
afectación de la mucosa extraoral incluyen las
mucosas genital, ocular, vesical, nasal, laríngea y
auricular, aunque estos sitios de afectación no son
comunes.
Los aspectos moleculares
El liquen plano oral es una enfermedad autoinmune
mediada por células en la que las células T CD8+
autocitotóxicas desencadenan la apoptosis de las
células epiteliales orales. La inmunidad mediada por
células posiblemente iniciada por factores endógenos
o exógenos da como resultado la producción de TNF-
α e IFN-γ. Estas citocinas inducen la expresión de
HLA-DR en los queratinocitos basales y también
activan las células dendríticas, incluidas las células de
Langerhans, y atraen más linfocitos.
Las células T lesionales del liquen plano oral no
secretan IL-4 y 10 o TGF-β. Las células T CD8+ en el
liquen plano oral juegan un papel importante y son
evidentes por la expresión de quimiocinas como CR5, Las enfermedades mucocutáneas no pueden curarse
CCR3 y sus respectivos ligandos. Regulado tras la hasta que se desentrañe la cascada precisa de
activación, aumentan las células T normales eventos patogénicos y el mecanismo molecular
expresadas y secretadas (RANTES) e IP-10/CXCL10. último de tales enfermedades.
Existe una regulación positiva de la molécula de
La investigación adicional de las moléculas epiteliales
adhesión de leucocitos endoteliales-1 (ELAM-1), la
continuará brindando información sobre los
molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la
mecanismos fisiopatológicos no resueltos de las
molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-
enfermedades y ayudará en el desarrollo de nuevas
1) por parte de las células endoteliales en el plexo
estrategias terapéuticas con efectos secundarios
vascular subepitelial. Las células T activadas en el
mínimos.
infiltrado de liquen plano oral migran al epitelio oral
mediado por moléculas de adhesión intracelular
como ICAM-1, VCAM-1.
El polimorfismo genético del primer intrón del gen
promotor de IFN-γ se asoció con el desarrollo de
liquen plano, mientras que se demostró un aumento
en la frecuencia del alelo -308A TNF-α en pacientes
que presentaban liquen plano de boca y piel.
TNF-α también estimula la activación del factor
nuclear kappa B (NF-KB), cuya expresión aumentada
se observa en el liquen plano oral. La translocación
de NF-KB en los queratinocitos puede inducir la
producción de muchas citocinas inflamatorias que
podrían contribuir al curso crónico del liquen plano
oral. Hay una regulación positiva de las proteínas de
la matriz extracelular de la membrana basal epitelial,
como los tipos de colágeno IV y VII, laminina, y
algunas integrinas sirven como vías para la migración
de células T. Luego, las células T se unen a los
queratinocitos y la apoptosis está implicada en la
destrucción de las células basales del liquen plano.

CONCLUSIÓN
Las enfermedades de la mucosa oral siguen siendo
una enfermedad difícil de estudiar porque los
mecanismos fisiopatológicos son diversos y el curso
crónico e impredecible de muchas de estas
enfermedades dificulta determinar si se mantendrán
los efectos favorables del tratamiento a corto plazo.
El manejo de las lesiones mucocutáneas involucra no
solo el control del proceso de la enfermedad sino
también el tratamiento de las complicaciones y la
restauración de la función en casos de discapacidad o
mutilación.
El enorme progreso en biotecnología, así como en la
mejor comprensión de los mecanismos patogénicos
subyacentes de varias enfermedades autoinmunes,
ha allanado el camino para el desarrollo de
estrategias terapéuticas más específicas y efectivas.