Inmunidad a Hongos.

Dr. MSc. Juan M. Rodríguez-Tafur Dávila

Prof. Asociado de Farmacología e Inmunología
Regional Editor of WAO (Organización Mundial de Alergia)
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Privada Telesup
▪ Las infecciones por hongos denominadas micosis son una
causa importante de morbilidad y mortalidad en el ser
humano.

▪ Algunas micosis son endémicas y se deben a hongos presentes

en el medio ambiente y cuyas esporas son inhaladas por los
seres humanos.

▪ Otras reciben el nombre de oportunistas, ya que los agentes

causales producen en todo caso, una enfermedad leve en las
personas sanas, pero pueden infectar y provocar la
enfermedades graves en las inmunodeprimidas.
▪ El deterioro de la inmunidad es el factor predisponente
más importante para las micosis clínicamente
importantes.

▪ La deficiencia de neutrófilos como consecuencia de la

supresión o de la lesión de la médula ósea se asocia con
frecuencia a estas infecciones.

▪ Recientemente se ha observado un aumento de

infecciones micóticas oportunistas asociadas al
incremento del número de inmunodeficiencias causados
principalmente por el Sida y por el tratamiento de cáncer
diseminado y el rechazo de trasplantes que inhibe la
función de la médula ósea y anula las respuestas
inmunitarias.
 Factores de Virulencia de
los Hongos
Los hongos tienen la capacidad de:

Adherencia a la capa córnea o a las mucosas e

invadir tejidos.

Multiplicarse in vivo, adaptándose a las condiciones

del huésped.

Evadir mecanismos defensivos del huésped.

Dañar tejidos.
Género Candida: prolifera mucosa con ulterior
invasión, las barrera mucosa suele encontrarse alterada
y luego se disemina de forma hematógena
Criptococo neoformans: las levaduras inhaladas son
ingeridas por los macrófagos; sobreviven en el ambiente
intracelular, la cápsula inhibe la fagocitosis; la protegen del
daño oxidativo junto con la melanina, se disemina de manera
hematógena y linfática al cerebro.
Género Aspergillus: las conidias inhaladas se unen al
fibrinógeno y laminina del alvéolo; las conidias germinan y
las formas miceliales secretan proteasas e invaden el
epitelio; la invasión vascular produce trombosis e isquemia
tisular y diseminación hematógena.
La respuesta inmune frente a las micosis comprenden
dos componentes principales:

▪ La resistencia: la habilidad de limitar la carga

fúngica.

▪ La Tolerancia: la habilidad de limitar el daño al

huésped causado por la respuesta inmune u otros
mecanismos.
 Patogenia de las micosis

Un número relativamente pequeño de hongos es lo

suficientemente virulento para considerarse como patógenos
primarios, que son capaces de iniciar una infección en un
anfitrión normal aparentemente inmunocompetente, colonizar el
organismo, encontrar un nicho adecuado con abundantes
sustratos para evitar o alterar los mecanismos normales de
defensa y posteriormente multiplicarse en el mismo.
 Patógenos oportunistas
Los individuos sanos inmunocompetentes muestras una
resistencia innata notable a las micosis. Los patógenos
oportunistas tan sólo producen una infección en individuos
con alteraciones en las barreras protectoras de la piel y las
membranas mucosas o bien deficiencias del sistema
inmunitario que le permiten atravesarlas, colonizar y
reproducirse
 Reconocimiento del Hongo por el
sistema inmune innato

Mecanismos inmunes innatos son usados para responder a

los hongos patógenos en forma rápida y conservada

Los componentes de este mecanismo están presentes en

sitios de continua interacción con los hongos e incluye la
barrera de la piel y la superficie de las células de la mucosa
epitelial de los tractos: respiratorios, gastrointestinal y
genitourinario
Tras superar el epitelio empieza la infección invasora y como primera
respuesta del huésped, el endotelio vascular secreta mediadores
proinflamatorios y péptidos antimicrobianos como defensinas que
estimulan el reclutamiento y la activación de los leucocitos.

Una vez atravesadas las barreras mucocutáneas, neutrófilos y monocitos

son las células clave en los estadios iniciales.

La infección por Candida spp. se divide en 2 grupos. La primera línea de

defensa se encuentra en diferentes mecanismos locales a nivel de las
mucosas( lactoferrina, lisozimas, lactoperoxidasas, mucinas, transferrinas e
inmunoglobulinas A que dificultan la adhesión y crecimiento en la cavidad
orofaringea.

Células epiteliales secretan IL-8 y estimulante de colonias granulocíticas

como respuesta a un aumento de colonias de Candida en mucosa.
 Los hongos activan la
inmunidad innata
Se unen a anticuerpos, complemento, proteínas surfactantes y
receptores de reconocimiento solubles en las puertas de entrada.

La opsonización por estos mecanismos promueven la captura de

los hongos y la activación de la inmunidad innata por medio de la
fagocitosis y los recetores de señalización.
 Los hongos expresan PAMPs.

Las células del huésped expresan RRPs:

TLR (receptores de tipo Toll)
CLRs (receptores de lectina tipo C)
Familia de proteína de galectina
CR3(Reconoce partículas ops. por c3b, ICAM-1, beta glucano)
CD36 (incrementa maduración de monocitos a macrófagos)
 Principal Fuente de PAMPs
reconocibles por los RRPs:
La células de la pared celular fúngica contiene:
Beta-glucanos
Quitina (polímero de N-acetilglucosamina
Mananos
 CLRs (Receptores de tipo
Lectina C)
▪ Son de importancia central para el reconocimiento e
inducción de la respuesta innata y adaptativa.
▪ Dectina 1
▪ Dectina 2
▪ Mincle
▪ DC-SIGN
▪ Receptor de manosa
▪ Langerina
 Dectina-1
Es la encargada del reconocimiento del B-glucano por lo que
cumple un papel relevante. Induce el estallido respiratorio, la
endocitosis del ligando y la secreción de citocinas y quimiocinas
activando por dos vías diferentes CARD9 y RAF.

Los beta-glucanos se expresan mayoritariamente en las levaduras

y no en las hifas.

Las conidias no son reconocidas pero si los tubos germinativos.

Un defecto a este nivel aumenta la susceptibilidad a infecciones

fúngicas
 Dectina- 2
Es la encargada del reconocimiento de α manano. Se une con
mayor afinidad a hifas que a levaduras. Junto con Mincle
requieren de proteínas adaptadoras para activar Nf-kB.

▪ Induce citoquinas proinflamatorias y liberación de

leucotrienos.
▪ En su ausencia disminuye el desarrollo de las células TH17.
 Mincle
Se definió originalmente por su capacidad de reconocer
una amplia gama de ligandos de α manosa.
Se expresa en los macrófagos sometidos a varios tipos
de estrés y detecta células dañadas.
Induce respuestas inflamatorias mediadas por Nf-kB,
como TNF-α, quimiocinas e IL-10
Inicialmente fue implicado en la infección por Candida, y
reconoce especies de Malassezia.
 DC-SIGN
Es capaz de reconocer y mediar la endocitocis de una amplia
variedad de patógenos a través de reconocimiento de
estructuras ricas en manosa y fucosa.

En primer lugar, no sólo media el reconocimiento de PAMP,

también reconoce moléculas propias.

En segundo lugar, su propia funcionalidad puede ser

subvertida para los patógenos.
 Receptores de Manosa
Reconoce distintas clases de hongos a través del reconocimiento
de la manosa, fucosa y N-acetilglucosamina.

Promueve el procesamiento y presentación antigénica a las

células T. Induce a la producción de citocinas inflamatorias.
Induce la activación de NF-Kb y la producción de IL-12,GM-CSF,
IL-8, IL-1B, IL-6.

Desempeña un papel importante en la producción de IL-17 en

células de memoria
 Langerina

Reconoce motivos ricos en manosa y fucosa, Se encuentran

en células de Langerhans, y promueve la internalización de
las levaduras. Al contrario de la DC-SIGN media la
internalización al compartimiento interno favoreciendo su
degradación y el procesamiento.
 Receptores de tipo Toll
TLR2, TLR4 Y TLR9 son los principales que reconocen componentes fúngicos:
fosfolipomananos, mananos y DNA.
Requieren de MyD88 para la señalización y la activación de NF-Kb y MAPK.

Facilitan la presentación antigénica y la respuesta de células T.

TLR2: menos inflamatorio, puede promover TH2 (IL-10) y Treg (IL-10 y TGF-B).

TLR4: promueve citoquínas inflamatorias mejora las respuestas TH1.

TLR9: reconoce ADN fúngico. Activa NF-Kb y desencadena liberación de IL-12

en infecciones por C. neoformans y A. fumigatus.
 RECEPTORES DE TIPO
NOD (NRL)
 Constituyen una familia de receptores exclusivamente
citoplasmáticos, que representan la contraparte citosólica
de los TLR.
 Captan componentes microbianos que ganan acceso al
citoplasma. Al reconocer a sus ligandos promueven la
activación de vías transduccionales (NF-Kb) o sirven
como plataforma para la formación de inflamasomas
NLRP3 e inducen la producción de IL-1B IL-18.
 La respuesta inmune innata
determina el linaje de Linfocitos T
Th1 like:
La respuesta dominante Th1 correlaciona con una inmunidad
protectora frente a la infección fúngica.
La activación de esta vía está determinada por la respuesta de la
célula dendrítica a la combinación de señales de TLRs y CLRs
provenientes del hongo.
A través de la producción de IFN-γ y provisión de ayuda para la
producción de citocinas Th1, instrumentan la óptima activación
de la fagocitosis en sitios de infección.
 Respuesta Th17
▪ Las células TCD4+ efectoras productoras de IL-17 representan
un perfil de diferenciación.

▪ Las células TH17 cumplen un papel destacado no solo en las

infecciones micóticas, sino también en la inmunidad frente a
bacterias extracelulares y fenómenos de autoinmunidad.
Constituye una línea de defensa propia de la inmunidad
adaptativa en las superficies mucosas en el aparato digestivo,
respiratorio y piel y nos protegen de las infecciones invasivas.
▪ Las citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL23 y TGF-B desempeñan un
papel importante en la diferenciación de un perfil TH17.
▪ IL-1 e IL-6 cumple una función crítica en la diferenciación.
▪ IL 21 e IL-23 contribuyen en la expansión.
 Mecanismos efectores
▪ Las células TH17 producen citocinas IL-17A, IL17F, IL-21 e IL-22.
▪ Las dos primeras expresan una notoria capacidad proinflamatoria. Actual
sobre un abanico de tipos celulares activando el factor NF-Kb estimulando la
producción de citocinas inflamatorias ( TNF-α, IL-1, IL-6, GM-CSF y G-CSF),
quimiocinas inflamatorias, mucinas, péptidos antimicrobianos y
metaloproteasas que promueven la infiltración de tejido afectado por células
reclutadas desde la circulación, particularmente granulocitos neutrófilos.
▪ La IL-22 media también efectos proinflamatorios similares pero su receptor se
encuentra en queratinocitos, cel. epiteliales, endoteliales y fibroblastos pero
no en células inmunitarias.
▪ Las IL-17 A e IL-17F no solo son producidas por células TH17, sino que
también son producidas en altas cantidades durante la fase temprana de los
procesos infecciosos por diferentes tipos celulares de la inmunidad innata
como NKT y linfocitos Tγδ que puede cumplir un papel importante en el
control de infecciones bacterianas y micóticas nacientes, en las mucosas
intestinal y respiratorias
Candidiasis Mucocutanea
Crónica
SINDROME HIPER IgE o
Sindrome de Job
IgE > 2000 IU/ml
100% 97% 93%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=144 n=30 n=98

cw
Infección Micótica Recurrente
100%
100%
83% 78%
80%
60%
40%
20%
0%
Grimbacher Renner Grimbacher
1999 1999 2001
n=30 n=12 n=94
Facies Típica del SHIE

100%
83%
80%
62%
60% 47%
40%
20%
0%
Belohradsky Grimbacher Grimbacher
1987 1999 2001
n=107 n=30 n=94

cw
 Células T reguladoras
▪ Tienen una actividad antiinflamatoria pero el riesgo es
que se puede limitar la eficiencia de la respuesta
productora.

▪ Su función sería disminuir el daño a las células huésped

pero podría favorecer la persistencia fúngica