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Recibido: 21 de marzo de 2020 | Revisado: 15 de mayo de 2020 | Aceptado: 12 junio 2020

DOI: 10.1111/ejn.14885

INFORME DE INVESTIGACIÓN

Modulación de las respuestas del reflejo H y la depresión dependiente

de la frecuencia mediante estimulación electromagnética espinal repetitiva:
de ratas a humanos y de regreso a ratas con lesiones crónicas de la médula espinal

Hayk Petrosián1,2 | Li Liang1,2 | Asrat Tesfa1 | Sue A. | Magda Fahmy5 |

Sisto3,4 Víctor L. Arvanian1,2
1
Servicios de Investigación, Veteranos de Northport
Resumen
Centro médico de asuntos, Northport, Nueva

york, estados unidos de américa La falta de propagación de señales a través de las fibras sobrevivientes se encuentra entre las principales razones
2
Departamento de Neurobiología y Comportamiento, de la pérdida funcional después de una lesión incompleta de la médula espinal (LME). Nuestros resultados recientes
Universidad de Stony Brook, Stony Brook, Nueva
de estudios en animales demuestran que la estimulación electromagnética espinal (SEMS) puede mejorar la
york, estados unidos de américa

3 transmisión en la médula espinal dañada, y este tipo de modulación depende de la función de los receptores NMDA
Departamento de Terapia Física, División de Ciencias de

Rehabilitación, Stony Brook en las redes neuronales por debajo del nivel de la lesión.
Universidad, Stony Brook, Nueva York, EE. UU.
Aquí, nuestro estudio piloto en humanos reveló que la administración de SEMS repetitivos indujo una modulación
4
Departamento de Ciencias de la Rehabilitación,
duradera de las respuestas H tanto en participantes sanos como con LME crónica. Para comprender los mecanismos
Escuela de Salud Pública y Salud

Profesiones, Universidad de Buffalo, Buffalo,

subyacentes a estos efectos, utilizamos un modelo animal y examinamos los efectos de SEMS en las respuestas H.
Nueva York, Estados Unidos Los efectos de SEMS en las respuestas H, la depresión dependiente de la frecuencia (FDD) del reflejo H y los
5
Medicina Física y Rehabilitación posibles mecanismos subyacentes se han examinado tanto en ratas ingenuas como en ratas con LME. Nuestro
Servicios, Asuntos de Veteranos de Northport

Centro Médico, Northport, Nueva York, EE. UU.

los resultados demuestran que, de acuerdo con los efectos de SEMS en el reflejo H observado en hu

Correspondencia
mans, el SEMS repetitivo indujo una modulación similar en la excitabilidad de las respuestas de los nervios periféricos
Victor L. Arvanian, Centro Médico de Asuntos de

Veteranos de Northport, 79 Middleville

tanto en ratas no lesionadas como en ratas con LME. Es importante destacar que nuestros resultados confirmaron

carretera, Northport, Nueva York 11768. la FDD reducida del reflejo H en animales SCI y reveló que SEMS fue capaz de

Correo electrónico: victor.arvanian@stonybrook.edu

recuperar FDD en ratas con LME crónica. Usando inyecciones intraespinales del bloqueador del receptor NMDA

Información de financiación MK-801, hemos identificado los receptores NMDA como un contribuyente importante a estos efectos inducidos por

Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.; SEMS en ratas con LME. Estos resultados identifican a SEMS como una nueva técnica no invasiva para la
Departamento de Salud del Estado de Nueva York
modulación de los circuitos neuromusculares y, lo que es más importante, la modulación de las redes espinales

después de una SCI crónica.

PALABRAS CLAVE

estimulación electromagnética, reflejo H, NMDA, lesión de la médula espinal

Abreviaturas: AMPA, ácido propiónico alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol; EMG, Electromiografía; FDD, depresión dependiente de frecuencia; GABA, ácido gamma aminobutírico; IRB, Junta de Revisión Institucional;

LTD, Depresión a largo plazo; LTP, potenciación a largo plazo; NMDA, N-metil-D aspartato; LME, lesión de la médula espinal; SEMS, estimulación electromagnética espinal; VA, administración de veteranos.

El historial de revisión por pares de este artículo está disponible en https://publons.com/publon/10.1111/ejn.14885.

Editado por Yoland Smith

[La línea de derechos de autor de este artículo se cambió el 25 de diciembre de 2020 después de la publicación original en línea].

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de Creative Commons Attribution License, que permite el uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el
trabajo original.
© 2020 Los autores. European Journal of Neuroscience publicado por la Federación de Sociedades Europeas de Neurociencia y John Wiley & Sons Ltd. Este artículo ha sido contribuido por
empleados del gobierno de EE. UU. y su trabajo es de dominio público en EE. UU.

Eur J Neurosci. 2020;52:4875–4889. wileyonlinelibrary.com/journal/ejn | 4875

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4876 |
1 | INTRODUCCIÓN
La lesión de la médula espinal (LME) es una condición devastadora
que afecta muchas funciones corporales importantes de las personas.
Déficits significativos en la transmisión es una de las razones detrás de
las deficiencias funcionales. Debido a la disminución de la propagación
de señales a través de las fibras que sobreviven a la lesión, existe una
pérdida casi completa de la función por debajo del nivel de la lesión,
incluso después de lesiones incompletas. En nuestros estudios previos
en animales, utilizando registros intracelulares de neuronas mo tonales
individuales en la médula espinal lumbar, hemos demostrado que la
estimulación electromagnética espinal no invasiva (SEMS, por sus
siglas en inglés) pudo inducir la facilitación de la transmisión sináptica
en la médula espinal dañada al aumentar la función de los receptores
NMDA sinápticos en modelo animal de LME crónica (Hunanyan,
Petrosyan, Alessi y Arvanian, 2012). Es importante destacar que
cuando la administración de SEMS se combinó con el ejercicio en
produjo una recuperación sostenida de la función en ratas con contusión
crónica LME (Petrosyan, Alessi, Hunanyan, Sisto y Arvanian, 2015).
La estimulación electromagnética aplicada a nivel de la columna ha
tenido un amplio uso clínico como método no invasivo para examinar
transmisión de línea y proporciona una evaluación válida de los circuitos
preservados (Ugawa et al., 1989; Curt, Keck, & Dietz, 1998; Matsumoto
et al., 2010; Gerasimenko et al., 2010; Petersen et al., 2012; Knikou,
2013; Sasada et al., 2014; Beaulieu & Schneider, 2015). La modulación
de funciones con SEMS se ha informado en varios estudios (Bycroft,
Craggs, Sheriff, Knight y Shah, 2004; Fujishiro et al., 2002; Yamanishi
et al., 2000). Se ha demostrado que la estimulación electromagnética
espinal reduce el tono espástico en pacientes con SCI cuando se aplica
a niveles lumbares (Krause, Edrich y Straube, 2004) y disminuye la
espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple (Nielsen, Sinkjaer y
Jakobsen, 1996).
Aunque los efectos informados de la estimulación electromagnética
aplicada a nivel de la columna vertebral son significativos y esta técnica
tiene un potencial terapéutico sustancial, los mecanismos subyacentes
a estos efectos aún no se han estudiado y requieren investigación
utilizando modelos animales. Aquí presentamos los resultados de
nuestro estudio piloto que investiga los efectos de SEMS en el reflejo
H en personas no lesionadas y con SCI crónica.
Nivel de Causa de
Género Años Lesión SIA lesión
METRO 88 C4 D MVA
METRO 77 C5 D MVA
METRO 72 C3 D MVA
METRO 71 C3 D MVA
Abreviaturas: AIS: escala de deterioro de la Asociación Estadounidense de Lesiones de la Columna Vertebral (ASIA), MVA: accidente
automovilístico, L-izquierda, R-derecha.
PETROSYAN et al.
El reflejo H representa una medida confiable de las propiedades
neurofisiológicas en el circuito espinal que se distorsiona después de
una SCI y ha sido un método electrofisiológico importante para evaluar
los cambios que ocurren a nivel de la columna en personas con SCI y
modelos animales (Thomson et al., 1992, 1998). El objetivo principal
de este estudio fue examinar los mecanismos subyacentes de los
efectos inducidos por SEMS en el reflejo H utilizando un modelo animal
de SCI con contusión crónica. En particular, hemos examinado si los
receptores NMDA que se informa que están involucrados en la
facilitación de la transmisión inducida por SEMS en la médula espinal
dañada (Hunanyan et al., 2012) están involucrados de manera similar
en los efectos inducidos por SEMS en el reflejo H.
Los resultados preliminares de este estudio se informaron en
forma de resumen (Petrosyan et al., 2019).
2 | Material y métodos
2.1 | Participantes
Cuatro participantes con lesión crónica de la médula espinal (LME) y
doce voluntarios adultos sanos sin antecedentes conocidos de
trastornos neurológicos participaron en el estudio en el Centro Médico
Northport VA y la Universidad Stony Brook.
Todos los participantes fueron evaluados según los criterios de
inclusión/exclusión (ver a continuación), dieron su consentimiento
informado por escrito para participar y completaron hasta 3 sesiones
(separadas durante al menos un día). La edad media de los participantes
fue de 77 ± 3,8 años para SCI y de 57,7 ± 7,5 años para participantes
sanos. Los participantes con SCI eran todos hombres veteranos y los
participantes sanos incluían ocho hombres y cuatro mujeres. Todos los
participantes con SCI tenían algún movimiento voluntario de las piernas
y tenían un grado D en la Escala de deterioro de ASIA (AIS D), consulte
la Tabla 1 para obtener detalles. Los participantes fueron excluidos del
estudio si tenían implantes metálicos, dispositivos eléctricos implantados,
medicamentos que pudieran elevar el umbral de las convulsiones o
cualquier afección cardíaca. A todas las mujeres se les proporcionó
una prueba de embarazo donde los resultados negativos permitieron la
participación. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión
Institucional (IRB) local de la Universidad de Stony Brook y el Centro Médico Northpo
TABLA 1 Datos demográficos y
Motor
características de los participantes con lesión
puntaje
Años medular
después de la lesión L R
66 19 22
17 28 24
21 23 26
9 21 19
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PETROSYAN et al.
y se llevó a cabo de conformidad con la Declaración de
Helsinki.
En cada sesión, se registraron las respuestas del reflejo H y de la onda
M con los participantes en decúbito prono como medidas de control de
referencia y se administró SEMS en la misma posición. Después de la
administración de SEMS, las respuestas del reflejo H se registraron
nuevamente con los participantes en la misma posición para evaluar los
efectos de SEMS en estas respuestas.
2.2 | Estimulación electromagnética espinal
SEMS se administró utilizando el estimulador magnético Magstim 2002 (Jali
Medical, Inc. Waltham, MA) con figura de 8 D702
bobina magnética Los participantes se colocaron en decúbito prono y se
administró estimulación electromagnética espinal en el nivel espinal L4-L5. Se
estableció el nivel espinal óptimo y la intensidad del estímulo para cada
participante. El nivel espinal óptimo y la intensidad SEMS se establecieron en
función de los potenciales evocados motores (MEP) registrados en el músculo
sóleo durante los cuales la intensidad del estímulo se incrementó en
incrementos del 10 % del 40 % al 80 % de la salida máxima del estimulador
(MSO). La intensidad de la estimulación se fijó en un 20 % por encima de la
intensidad umbral necesaria para provocar la MEP en los músculos sóleo de
cada participante. Los parámetros óptimos para cada participante se utilizaron
para administrar una sesión de SEMS de 30 minutos aplicada de forma
repetitiva con una frecuencia de 0,2 Hz (un total de 360 pulsos por sesión). La
bobina se colocó con el mango hacia la cabeza de cada participante para
estandarizar los procedimientos. Anteriormente se había establecido un
protocolo similar para fortalecer la transmisión a través de la médula espinal
dañada a los músculos de las patas traseras en animales con LME crónica
(Hunanyan et al., 2012; Petrosyan et al., 2015).
2.3 | Registros electrofisiológicos
Para los estudios de estimulación de nervios periféricos, se usó un estimulador
de corriente constante Digitimer DS7A (Digitimer North America, LLC) con un
electrodo de barra chapado en oro bipolar (Natus Neurology, Inc.) colocado
sobre el nervio tibial en la fosa poplítea. Después de encontrar la posición
óptima de la sonda estimulante (para evocar una respuesta H reproducible a
intensidades mínimas), la sonda se aseguró en su lugar con cinta adhesiva
durante toda la sesión.
Las respuestas del reflejo H y de la onda M se evocaron utilizando un pulso
de onda cuadrada de 1 ms de duración entregado con una frecuencia de 0,2 Hz.
En primer lugar, se determinó la intensidad umbral (es decir, la intensidad
mínima necesaria para provocar una respuesta reproducible) antes de la
administración de SEMS. Luego, la intensidad de la estimulación se ajustó al
20% por encima de la intensidad del umbral y se mantuvo para comparar la
amplitud del reflejo H antes y después de SEMS. Después de las mediciones
de la amplitud del reflejo H post-SEMS (medida usando una intensidad al 20
% del umbral pre-SEMS), la intensidad del estímulo
| 4877
se ha ajustado para determinar el nuevo umbral de intensidad del reflejo H
post-SEMS. Los registros electrofisiológicos de los músculos se realizaron
utilizando el sistema EMG inalámbrico Delsys Trigno (Delsys Inc.). Los
electrodos de registro se colocaron en el músculo sóleo al comienzo de cada
sesión y se aseguraron en su lugar durante toda la sesión sin retirarlos. Las
respuestas provocadas por SEMS, así como las respuestas provocadas por la
estimulación eléctrica del nervio tibial, se registraron a través del digitalizador
Digidata 1440 (Molecular Devices) utilizando el software Clampex 10.6 y se
analizaron fuera de línea utilizando el software Clampfit 10.6. Se promediaron
diez respuestas musculares consecutivas y se calculó la amplitud de pico a
pico de la respuesta media para el análisis.
2.4 | experimentos con animales
Los estudios en animales se llevaron a cabo en ratas Sprague Dawley
hembra adultas (210 - 260 g de peso corporal) de acuerdo con los protocolos
aprobados por los Comités de Uso y Cuidado Institucional de Animales locales
en la Universidad de Stony Brook y el Centro Médico Northport VA.
2.5 | Lesiones de la médula espinal
Los animales se anestesiaron inicialmente con isoflurano al 3 % en O2 al 100 % y
luego se transfirieron a isoflurano al 1,5 % en O2 al 100 %.
administrado a través de una mascarilla para mantener la anestesia durante
las cirugías. Todos los procedimientos se realizaron en condiciones asépticas
y se describen en detalle en nuestros estudios anteriores (Petrosyan et al.,
2014). Brevemente, a las ratas se les administró una inyección subcutánea de
buprenorfina (0,01 mg/kg) antes de la cirugía y se colocaron sobre una
almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal. Se realizó una
laminectomía dorsal para exponer el nivel de la médula espinal T10 y se usó
un dispositivo impactador IH-400 (diámetro de punta de 2,5 mm; Precision
System and Instrumentation, Lexington, KY) para administrar lesiones por
contusión (fuerza de 150 Kdyn). Este modelo de lesión ha sido examinado
extensamente y ha demostrado ser un modelo de lesión fiable que proporciona
déficits funcionales bilaterales de leves a moderados (Metz et al., 2000; Scheff,
Rabchevsky, Fugaccia, Main y Lumpp, 2003). Los déficits locomotores en
ratas han sido evaluados usando el Basso-Beattie-Bresnahan (BBB)
Locomotion Score (Basso, Beattie, & Bresnahan, 1995), que es una escala
sensible para monitorear la función de la médula espinal y la recuperación
funcional en ratas y muestra resultados similares en Puntuaciones funcionales
ambulatorias y de extremidades inferiores humanas ASIA (Metz et al., 2000).
De acuerdo con nuestros informes anteriores (Petrosyan et al., 2015), las ratas
en este modelo de lesión exhibieron una puntuación BBB media de (4,8 ± 0,3)
a los 2 días posteriores a la lesión que aumentó gradualmente y se estabilizó
en (14,2 ± 0,5) 4 semanas posteriores a la lesión (etapa crónica). Durante la
etapa crónica, las ratas exhiben déficits significativos en la longitud de la
zancada, la base de apoyo y la
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4878 |
coordinación, además de grandes déficits en el paso, pasos apoyados en el peso,
posición de las patas durante la locomoción sin espacio libre para los dedos de los
pies. Se administraron antibióticos (Baytril 5 mg/kg) y solución de Ringer lactato
estéril por vía subcutánea como parte del cuidado posoperatorio. Las inyecciones
de analgésico (carprofeno 5 mg/kg) y solución de Ringer continuaron durante 3
días después de la cirugía y luego según fuera necesario. Los registros
electrofisiológicos se realizaron entre 6 y 10 semanas después de la LME inicial, es
decir, en la etapa crónica de la LME.
2.6 | Estimulación electromagnética
espinal (SEMS)
Se utilizó un estimulador Magstim Rapid2 (Jali Medical Inc) con una bobina en
forma de ocho de 25 mm para administrar la estimulación espinal. La elección de
este tipo de bobina para el estudio actual se basó en los resultados que demuestran
que la bobina en forma de 8 induce el campo eléctrico más concentrado con una
dispersión mínima en comparación con otras bobinas disponibles (Deng, Lisanby y
Peterchev, 2013).
Se sabe que este tipo de bobina utilizada en este estudio proporciona una
estimulación muy focalizada que minimiza la estimulación de las estructuras
circundantes (Deng et al., 2013). De acuerdo con este punto de vista, nuestro
estudio reciente reveló que las respuestas registradas desde el nivel espinal L5 en
ratas y evocadas por la bobina colocada en T2 han sido abolidas por las secciones
transversales de la médula espinal en L1 (Hunanyan et al., 2012). Aquí utilizamos
nuestro protocolo de estimulación informado anteriormente que se sabe que induce
la facilitación de los potenciales evocados motores en los músculos de las patas
traseras y la plasticidad sináptica en la médula espinal dañada (Hunanyan et al.,
2012). Brevemente, el protocolo de estimulación constaba de 4 trenes con 100
pulsos en cada tren separados por un descanso de 5 min entre trenes. Los pulsos
de estimulación se administraron a una frecuencia de 0,2 Hz con una duración de
pulso de 100 µs. La intensidad de la estimulación se determinó para cada rata y
osciló entre el 30 % y el 45 % de la salida máxima del estimulador (MSO) para
Magstim Rapid2 . A lo largo de la estimulación, la bobina se unió a un
micromanipulador con el centro de la bobina colocado sobre el nivel espinal T2 y
en contacto con la piel. Se demostró que este protocolo de estimulación induce una
facilitación duradera de la transmisión en el circuito espinomuscular en ratas con
LME crónica (Petrosyan et al., 2015; Petrosyan, Alessi, Sisto, Kaufman y Arvanian,
2017).
2.7 | Registros electrofisiológicos de
reflejo H y onda M
Los experimentos electrofisiológicos se realizaron bajo anestesia de ketamina (80
mg/kg)/xilazina (10 mg/kg) (en inyecciones traperitoneales). Las ratas se colocaron
sobre una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal durante las
grabaciones; La frecuencia cardíaca y la temperatura fueron monitoreadas
continuamente durante todo el
PETROSYAN et al.
experimento. Se administró una quinta parte de la dosis de la mezcla de ketamina/
xilazina por vía intramuscular según fuera necesario durante el experimento para
complementar la anestesia. Las ratas se colocaron sobre una almohadilla térmica
para mantener la temperatura corporal durante las grabaciones; la frecuencia
cardíaca y la temperatura se monitorearon continuamente durante todo el
experimento. La estimulación periférica y los registros del reflejo H se realizaron a
partir de los músculos de las patas traseras como se describió anteriormente
(D'Amico et al., 2011). Brevemente, para registrar el reflejo H, se insertó un
electrodo de alambre fino aislado, con ~ 3 mm expuesto y doblado en una punta
afilada (acero inoxidable de 0,005 mm, AM Systems, Sequim, WA), en el músculo
interóseo dorsal a través de una aguja 27G. entre el cuarto y quinto metatarsianos.
El electrodo de referencia se colocó en la piel del quinto dedo. Para provocar el
reflejo H y la onda M, se estimuló el nervio tibial en el tobillo con dos subcutáneas
Electrodos nuevos implantados en el tobillo (acero inoxidable de 0,005 mm, AM
Systems, Sequim, WA) con el cátodo en la posición proximal en el talón.
En un subgrupo de animales, comparamos esta técnica de estimulación con la
estimulación directa del nervio tibial (Figura 3) para examinar el posible impacto de
SEMS en la conductancia de la piel o el tejido circundante del nervio. Para ese
experimento, se diseccionó el nervio tibial hasta el nivel de la rodilla y se mantuvo
en una piscina de aceite mineral para evitar la desecación del nervio. La estimulación
se administró utilizando un electrodo de manguito hecho a medida con nervio tibial
montado en él.
La estimulación se entregó utilizando el estimulador Master 9 (AMPI, Israel)
con un aislador de estímulo A365 (WPI) a una frecuencia de 0,2 Hz - 10 Hz (según
el protocolo) con una duración de pulso de 0,1 ms. Las respuestas musculares se
amplificaron, filtraron y registraron para análisis fuera de línea utilizando el software
pClamp 10 (Molecular Devices).
Para la investigación de la participación de los receptores NMDA en los efectos
inducidos por SEMS en un subgrupo de ratas, realizamos inyecciones intraespinales
de MK-801 (Sigma-Aldrich), un bloqueador no competitivo de los receptores NMDA,
en la médula espinal durante los registros electrofisiológicos como anteriormente.
descrito (Hunanyan et al., 2012). Brevemente, para un subgrupo de animales, se
realizó laminectomía dorsal para exponer el nivel de la médula espinal L3-L4
(correspondiente a la ubicación de las motoneuronas involucradas en la generación
del reflejo H registrado) antes de las mediciones de referencia del reflejo H. Las
inyecciones de MK-801 (0,3 µl por inyección, 100 µM) se realizaron utilizando
micropipetas de vidrio estirado a través de una jeringa Hamilton unida a un
micromanipulador.
2.8 | análisis estadístico
Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SigmaPlot 11.0
(Software Systat). Se utilizó la prueba t pareada o la prueba t para examinar los
efectos de SEMS y comparar los grupos. Mann–
Se realizaron pruebas de suma de rangos de Whitney o de rangos con signos de
Wilkinson según fuera necesario en función de la distribución de datos. Los datos son
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PETROSYAN et al. | 4879

presentado como media ± SE, y p < 0,05 se consideró
estadísticamente significativo.
3 | RESULTADOS
3.1 | Estudio piloto humano
3.1.1 | Efectos de SEMS en las
respuestas del reflejo H
En este estudio piloto, hemos examinado los efectos de SEMS
repetitivos en la amplitud y el umbral de intensidad de las respuestas
del reflejo H registradas en respuesta a la estimulación eléctrica del
nervio tibial en participantes sanos y con LME crónica. Nuestros
resultados revelaron que un solo tren de administración de SEMS
resultó en la facilitación de la amplitud del reflejo H en participantes
sanos y con LME. Los resultados que resumen los efectos de SEMS
en el reflejo H en humanos se presentan en la Figura 1. Los rastros
representativos de las respuestas del reflejo H y de la onda M se
registraron en un participante sano (Figura 1a) y uno con SCI (Figura
1b) antes y después de la prueba. Se presenta la administración post-
SEMS. La amplitud del reflejo H, evocada a la misma intensidad de
corriente (20% por encima del umbral pre-SEMS) después
La administración de SEMS aumentó considerablemente en
comparación con las mediciones previas a SEMS (Figura 1a, b). La
intensidad de la estimulación utilizada para esta comparación se
determinó para cada participante y se calculó como un 20 % por
encima del umbral de la intensidad de estimulación necesaria para
provocar el reflejo H antes de la administración de SEMS. Esta
intensidad de estímulo se mantuvo para comparar la amplitud del
reflejo H antes y después del SEMS. El resumen de los resultados
para todos los participantes demuestra una facilitación significativa de
las respuestas del reflejo H post-SEMS. La amplitud del reflejo H se
incrementó a 200 ± 36 % en comparación con las amplitudes previas
al SEMS provocadas con las mismas intensidades de corriente (las
mediciones de control se usaron como 100 % para cada participante
individualmente) para participantes sanos (Figura 1c, n = 12, p < 0,05)
y aumentó a 166 ± 15 % para los participantes con SCI (Figura 1d, n
= 4, p < 0,05). La facilitación de la amplitud del reflejo H también se
asoció con un cambio en el umbral de intensidad de la corriente de
estimulación necesaria para provocar el reflejo H. El umbral de
intensidad requerido para provocar el reflejo H se redujo
significativamente tanto en participantes sanos como con LME (Figura
1e, f). La intensidad media del umbral para evocar el reflejo H fue del
71 ± 2,7 % después de la SEMS en comparación con las medidas
previas a la SEMS (las medidas de control se usaron como 100 %
para cada participante individualmente) para los participantes sanos (Figura 1e, n =

FIGURA 1 La administración de SEMS indujo la facilitación de las respuestas del reflejo H en participantes sanos y con LME crónica. (a, b) Trazas promediadas
representativas de las respuestas del reflejo H y de la onda M registradas en el músculo sóleo de un participante sano (a) y otro con LME crónica (b), antes y después
de la administración de SEMS y evocados con las mismas intensidades de corriente (20% por encima del umbral motor pre-SESM para cada individuo). (discos compactos)
Resumen de los resultados que demuestran un aumento significativo en la amplitud del reflejo H después de la administración de SEMS en participantes sanos (C) y con
LME crónica (D). ( e, f ) Resumen de los resultados que demuestran el cambio en la intensidad del umbral (intensidad de corriente de estimulación requerida para provocar
el reflejo H mínimo) después de la administración de SEMS en participantes sanos ( e ) y SCI crónicos ( f ). El resumen de los resultados se presenta como porcentaje de
cambio de control para cada participante, donde el control (pre-SEMS) representa el 100 %. El diagrama ilustra la posición de los participantes, la ubicación de la bobina
SEMS, la ubicación del electrodo de estimulación para el nervio tibial y el electrodo de registro para el reflejo H y la onda M del músculo sóleo. (n = 12 sanos y n = 4
participantes con LME; * p < 0,05 antes versus después de SEMS)
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PETROSYAN et al.
4880 |

FIGURA 2 La administración de SEMS indujo la facilitación de las respuestas del reflejo H en ratas SCI crónicas y no lesionadas y se asoció con una disminución de las
intensidades del umbral del reflejo H. (a) Rastros representativos de las respuestas de reflejo H y onda M registradas en la misma rata no lesionada y provocadas por electrodos
de estimulación subcutánea al nivel del tobillo a la misma intensidad de estimulación antes, después de SEMS y 1 hora después -SEMS, respectivamente. (b) Resumen de los
resultados que demuestran una facilitación significativa de la amplitud del reflejo H antes y después de la administración de SEMS en ratas no lesionadas, respectivamente. (c)
Resumen de los resultados que demuestran la disminución del umbral de intensidad requerido para provocar el reflejo H en ratas sin tratamiento previo después de la
administración de SEMS e incluso 1 hora después de la administración de SEMS. ( d ) Resumen de los resultados que demuestran una facilitación significativa de la amplitud del
reflejo H antes y después de la administración de SEMS en ratas con LME crónica. (n = 13 vírgenes y n = 8 ratas con LME crónica; * p < 0,05 antes versus después de SEMS)

Participantes con LME (Figura 1f, n = 4, p < 0,05). Estos resultados
demuestran los efectos moduladores de SEMS en las respuestas del
reflejo H tanto en individuos con SCI como en individuos sin déficit
neurológicos.
3.2 | estudios con animales
3.2.1 | Efectos de SEMS en las
respuestas del reflejo H
Siguiendo los resultados obtenidos en el estudio piloto humano
presentado anteriormente, llevamos a cabo una amplia evaluación de
los efectos de SEMS en las respuestas del reflejo H en ratas no
lesionadas y con LME crónica y examinamos los posibles mecanismos
subyacentes a los efectos inducidos por SEMS. La comparación de la
amplitud de las respuestas del reflejo H en ratas no lesionadas y con
SCI antes de la administración de SEMS reveló que la amplitud del
reflejo H en general fue significativamente mayor en ratas con SCI
crónica en comparación con animales no lesionados. La amplitud media
del reflejo H (evocado al 20 % por encima de la intensidad del umbral
del reflejo H) en ratas no lesionadas fue de 0,37 ± 0,13 mV (n = 13) en
comparación con 0,89 ± 0,20 mV (n = 8) en ratas con SCI crónica ( p <
0,05). Estos resultados son consistentes con nuestros resultados en
humanos y la literatura que informa una mayor amplitud de las respuestas deldel reflejo
reflejo
H en Se examinó
También hemos comparado las intensidades de umbral requeridas para
evocar el reflejo H en ratas no lesionadas y ratas con LME.
Los resultados revelaron diferencias significativas similares entre los
grupos: umbral de intensidad media requerida para provocar el reflejo H en
ratas no lesionadas fue de 1,68 ± 0,14 mA frente a 0,58 ± 0,17 mA de
intensidad en ratas con LME crónica (p < 0,05).
Además, examinamos si SEMS tiene efectos similares
en el reflejo H en ratas como se vio en estudios humanos. En la Figura
2 se presentan ejemplos de grabaciones de reflejo H. La Figura 2a
muestra las respuestas de reflejo H registradas en una rata ingenua
usando la misma intensidad de corriente de estimulación antes y
después de la administración de SEMS, respectivamente. La amplitud
de las respuestas del reflejo H, provocadas con la misma intensidad de
corriente, aumentó notablemente después de la administración de SEMS
y permaneció mejorada durante al menos 1 hora después de la terminación de la
SEMAS. En ratas no lesionadas, la amplitud media de la administración
post-SEMS del reflejo H aumentó en un 143 ± 58 % frente al 100 % de
control antes del SEMS (n = 13; p < 0,05, Figura 2b). También
examinamos cómo la administración de SEMS afecta la trilla
intensidad requerida para evocar el reflejo H. Nuestros resultados
mostraron que, de acuerdo con los resultados de los estudios en
humanos (Figura 1), la facilitación de la aplicación post-SEMS del reflejo
H en animales se asoció con una disminución en las intensidades de
umbral requeridas para evocar respuestas del reflejo H (Figura 2c). La
intensidad media del umbral para el reflejo H fue de 73,8 ± 2,7 %
después de SEMS en comparación con el control anterior a SEMS (100
%) (Figura 2c, p < 0,05, n = 5). En las mismas ratas, examinamos el
curso temporal de la facilitación inducida por SEMS de las respuestas
H. humanos
consiLME.
el efecto de SEMS es duradero. Medimos
el reflejo H inmediatamente después de SEMS y 1 hora después de
SEMS y comparamos estas respuestas con las respuestas de reflejo H
registradas antes de la aplicación SEMS para determinar cuánto tiempo
se mantuvieron los cambios de umbral observados. El umbral de intensidad necesario
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PETROSYAN et al.
evoke H-reflex aún era significativamente más bajo 1 hora después de la
administración de SEMS; 79 ± 1,1 % post-SEMS en comparación con 100
% pre-SEMS (Figura 2c, n = 5; p < 0,05).
Era importante examinar si los posibles cambios inducidos por SEMS
en la conductancia de la piel o el flujo sanguíneo en el tejido circundante
podrían afectar la eficacia de la estimulación eléctrica del nervio tibial y la
activación de los nervios.
Por lo tanto, en un subgrupo de animales examinamos si el protocolo de
estimulación eléctrica utilizado en este estudio, es decir, la implantación
subcutánea de electrodos (ver métodos), podría tener algún posible efecto
sobre los resultados obtenidos. Realizamos experimentos en los que en
las mismas ratas (n = 4), registramos las respuestas del reflejo H usando
los mismos electrodos de registro, pero provocados por dos métodos de
estimulación eléctrica: (1) usando un protocolo de estimulación regular, es
decir, implantación subcutánea de estimulación de electrodos a nivel del
tobillo y (2) por activación directa del nervio tibial con electrodo de manguito
(ver métodos, Figura 3). Los resultados revelaron que después de la
administración de SEMS, las respuestas del reflejo H provocadas a través
de ambos protocolos de estimulación mostraron una facilitación similar (n
= 4, Figura 3).
La facilitación de la amplitud del reflejo H utilizando nuestro protocolo de
estimulación (1) fue del 186 ± 29 % en comparación con la facilitación del
208 ± 33 % utilizando el protocolo de estimulación (2) (n = 4, p > 0,05).
Estos resultados demuestran que la modulación de las respuestas del
reflejo H por SEMS es aparentemente el resultado de cambios en la
excitabilidad en el circuito espinomuscular en lugar de otros efectos
periféricos. Además, estos resultados brindan evidencia adicional que
respalda el protocolo de estimulación utilizado en este y muchos otros
estudios (Lee, Johnson y Wrathall, 2007; D'Amico et al., 2011) como un
protocolo de estimulación confiable para grabaciones de reflejo H en
animales. modelos malos.
En ratas con LME crónica, la administración de SEMS dio como
resultado una facilitación similar de las respuestas del reflejo H. En ratas
con SCI crónica después de la administración de SEMS, la amplitud del
reflejo H aumentó en un 77 ± 26 % frente al 100 % de control antes de SEMS (n de
= 5;la frecuencia de la amplitud del reflejo H en
FIGURA 3 La estimulación directa del nervio tibial reveló una facilitación similar de las respuestas del reflejo H post-SEMS. Rastros representativos de registros
de reflejo H provocados por electrodos de estimulación subcutánea a nivel del tobillo (Stim.1; como en la Figura 2 y las siguientes figuras) y estimulación directa
del nervio tibial a nivel de la rodilla (Stim.2) en la misma rata pre- y post-SEMS, respectivamente. El diagrama ilustra dos protocolos de estimulación y electrodos
de registro utilizados en este estudio
| 4881
p < .05, Figura 2d). En ratas con LME crónica, el umbral de intensidad para
el reflejo H se redujo después de la SEMS de manera similar a las ratas
sin tratamiento previo, la intensidad umbral media para el reflejo H fue del
76,4 ± 1,7 % después de la administración de SEMS en comparación con
la anterior. Control SEMS (100%) (p < 0,05, n = 5). Estos resultados
demuestran que SEMS tiene un efecto modulador similar en el modelo
animal que en los humanos descrito anteriormente.
3.2.2 | Efectos de SEMS en la depresión
dependiente de la frecuencia del reflejo H
A continuación, examinamos cómo la facilitación inducida por SEMS afecta
la depresión dependiente de la frecuencia (FDD) del reflejo H. Medimos la
magnitud de FDD del reflejo H en ratas no lesionadas y crónicamente
lesionadas.
De acuerdo con la literatura, nuestros resultados demuestran que en
ratas con LME crónica hay un cambio importante en la tasa de FDD, es
decir, una depresión significativamente menor del reflejo H en comparación
con los animales de control en las mismas frecuencias respectivas (Figura
4). La Figura 4a muestra rastros representativos de una rata SCI crónica
que demuestra registros de reflejo H a 0,2 Hz, 2 Hz y 5 Hz, respectivamente.
Para cada rata, hemos comparado la tasa de FDD antes y después de la
administración de SEMS. Es importante destacar que, después de la
administración de SEMS, las ratas con SCI exhiben mejoras significativas
en la tasa de FDD (Figura 4b, d).
La figura 4b muestra los registros de las respuestas del reflejo H después
de la administración de SEMS para el mismo animal que en la figura 4a.
Las Figuras 4c y d muestran el resumen de los resultados que presentan
FDD del reflejo H a estimulaciones de 0,2, 1, 2, 5 y 10 Hz para todos los
animales probados antes y después de la administración de SEMS para
ratas de control no lesionadas (Figura 4c) y ratas con LME crónica (Figura
4d). El análisis de datos reveló que después de la administración de SEMS,
hay una mejora estadísticamente significativa en la depresión dependiente
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PETROSYAN et al.
4882 |

FIGURA 4 La administración de SEMS restaura la depresión dependiente de la frecuencia (FDD) del reflejo H en ratas con LME crónica. ( a, b ) Trazas superpuestas de
respuestas de reflejo H registradas del mismo animal SCI a diferentes frecuencias de estimulación (0.2, 1, 5 Hz) antes ( a ) y después de la administración de SEMS ( B ),
respectivamente. ( a ) La amplitud del reflejo H previa a SEMS en ratas con LME crónica muestra una ligera depresión al aumentar las frecuencias de estimulación. (b) Las
grabaciones del reflejo H de la administración posterior a SEMS del mismo animal SCI demuestran una disminución significativa en la amplitud del reflejo H con frecuencias
aumentadas con estimulación de 1 y 5 Hz. (c) Resumen de los resultados que demuestran SEMS previos a FDD sustanciales y ningún efecto significativo de SEMS en FDD en
ratas no lesionadas (n = 8, * p > 0,05, antes versus después de SEMS). ( d ) Resumen de los resultados que demuestran una menor depresión de FDD antes de SEMS en ratas
con LME en comparación con animales sin tratamiento previo (como en c) y mejoras significativas de la FDD de la amplitud del reflejo H después de la administración de SEMS en
ratas con LME crónica en diferentes frecuencias de estimulación. El 100 % representa la amplitud de las respuestas registradas a una frecuencia de 0,2 Hz para cada rata (n = 6, *
p < 0,05, antes y después de SEMS)

FIGURA 5 Papel significativo de los receptores NMDA en la modulación inducida por SEMS de las respuestas del reflejo H. (a) Resumen de los resultados que demuestran los
cambios en la amplitud del reflejo H en ratas no lesionadas antes, después de las inyecciones intraespinales de MK-801 y después de la administración adicional de SEMS
después de las inyecciones de MK-801 en las mismas ratas. Las inyecciones intraespinales de MK-801 aumentaron significativamente la amplitud del reflejo H en ratas no
lesionadas; la administración adicional de SEMS no indujo cambios significativos en las respuestas del reflejo H. Nota: En ratas no lesionadas, las inyecciones intraespinales de
MK-801 indujeron un aumento de la amplitud del reflejo H y eliminaron la capacidad de SEMS para modular la amplitud del reflejo H. (b) Resumen de los resultados que demuestran
cambios en la amplitud del reflejo H en ratas con SCI crónica antes, después de las inyecciones intraespinales de MK-801 y después de la administración adicional de SEMS
después de las inyecciones de MK-801 en las mismas ratas. Nota: En SCI crónica, las inyecciones intraespinales de MK-801 no tuvieron un efecto significativo en la amplitud del
reflejo H (en contraste con su acción en ratas no lesionadas), pero aún eliminaron la capacidad de SEMS para modular la amplitud del reflejo H. Los resultados demuestran que el
bloqueo de los receptores NMDA en la médula espinal en los niveles espinales involucrados en la generación del reflejo H impidió la modulación inducida por SEMS de las respuestas
del reflejo H tanto en ratas no lesionadas como con LME. (n = 7 vírgenes y n = 5 ratas con LME crónica; * p < 0,05)

Estimulaciones de 0,5, 1, 2 y 5 Hz en ratas con LME crónica. La respectivamente (Figura 4d, p < .05, n = 6). Nuestros resultados
depresión de la amplitud del reflejo H previa a la administración también revelaron que no hay cambios significativos en la tasa de
de SEMS para ratas con LME fue de 79,4 ± 7,8 % a 0,5 Hz, 54 ± FDD del reflejo H en animales no lesionados después de la
14,1 % a 1, 39,5 ± 14,8 % a 2 y 23,9 ± 13,5 % a 5 Hz; la administración de SEMS (65,6 ± 9,2 % a 0,5 Hz, 38,6 ± 7,8 % a
administración post-SEMS en las mismas ratas demostró 51,1 ± 1, 16,5 ± 6,6 % a 2, 5,4 ± 1,7 % a 5 Hz y 2,4 ± 1,3 % a 10 Hz,
10,7 % a 0,5 Hz, 28 ± 10,2 % a 1, 13,3 ± 7,1 % a 2 y 6,6 ± 4,5 % a 5 Hz,
antes de SEMS versus 58,7 ± 7,8 % a 0,5 Hz, 26,9 ± 8,6 % a 1, 21,4 ± 5,7 %
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a 2, 7,5 ± 2,9 % a 5 Hz y 2,9 ± 0,5 % a 10 Hz después de la administración
de SEMS, respectivamente) (Figura 4c, p > 0,05). Estos resultados
demuestran los efectos potentes de SEMS en la modulación de las
propiedades de las respuestas del reflejo H en la médula espinal con
lesiones crónicas.
3.2.3 | El papel de los receptores NMDA
Con el fin de examinar el posible papel de los receptores NMDA en los
efectos inducidos por SEMS, realizamos inyecciones intraespinales de
MK-801, que se sabe que induce el bloqueo dependiente del uso no
competitivo de los receptores NMDA en las neuronas (Davies et al., 1988). )
incluidas las motoneuronas (Shanthanelson, Arvanian y Mendell, 2009).
Antes de las mediciones electrofisiológicas, se realizó una laminectomía
dorsal para exponer los niveles espinales L3-L4 (niveles espinales
correspondientes a los músculos de registro) para más inyecciones de
MK-801. Después de obtener mediciones de control y antes de la
administración de SEMS, se inyectó MK-801 (0,3 µl) por vía intraespinal en
la materia gris como se describió anteriormente (Hunanyan et al., 2012).
Después de las inyecciones de MK-801, se tomaron nuevamente medidas
observado (Figura 5a). La amplitud media de la amplitud del reflejo H
aumentó a 164 ± 33,8 % después de las inyecciones de MK-801 en
comparación con los controles del 100 % antes de la inyección (n = 7, p < 0,05).
Es importante destacar que SEMS no pudo inducir cambios significativos
en la amplitud del reflejo H cuando se administró después de las inyecciones
de MK-801 (133 ± 32,2 % después de SEMS versus 164 ± 33,8 % antes de
SEMS, n = 7, p > 0,05; Figura 5a) .
En ratas con LME crónica, a diferencia de las ratas no lesionadas, las
inyecciones de MK-801 no indujeron cambios significativos en la amplitud
del reflejo H (Figura 5b). Sin embargo, de acuerdo con los efectos de
MK-801 en ratas no lesionadas, las inyecciones de MK-801 en ratas con
SCI anularon la capacidad de SEMS para mejorar la amplitud del reflejo H
(Figura 5b). En ratas con LME crónica, la amplitud media del reflejo H
después de las inyecciones de MK-801 fue del 91,9 ± 12,3 % en
comparación con el 100 % del control y del 89,8 ± 11,3 % después de la
administración de SEMS en presencia de MK-801 (p > .05, n = 5: Figura
5b).
Los resultados demuestran que después de las inyecciones de MK-801,
la administración de SEMS no pudo inducir cambios significativos en la
amplitud de las respuestas del reflejo H, tanto en SCI crónica como en ratas
no lesionadas, lo que indica que los receptores NMDA están involucrados
en los efectos inducidos por SEMS en H -reflejo.

de control para evaluar cualquier posible cambio inducido por las inyecciones Además, hemos examinado si los receptores NMDA están involucrados
y luego se administró el protocolo SEMS como se describe anteriormente. de manera similar en los efectos inducidos por SEMS en FDD de H-reflejo
La figura 5 muestra el resumen de los resultados que comparan los cambios en ratas con SCI descrito anteriormente. Medimos el

en la amplitud del reflejo H después de las inyecciones de MK-801 y la magnitud de FDD del reflejo H antes y después de las inyecciones
administración de SEMS después de las inyecciones de MK-801 en ratas intraespinales de MK-801, y luego nuevamente después de la administración
no lesionadas y con LME crónica. de SEMS en las mismas ratas. En animales no lesionados, las inyecciones
Después de las inyecciones de MK-801 en ratas no lesionadas, se intraespinales de MK-801 indujeron una reducción significativa en la tasa
observó un aumento significativo en la amplitud de las respuestas del reflejo H. de FDD del reflejo H (Figura 6a). La amplitud del reflejo H

FIGURA 6 Los receptores de NMDA juegan un papel central en el inicio de la FDD del reflejo H y la recuperación de la FDD inducida por SEMS. ( a ) Resumen de los resultados
que demuestran FDD de H-reflex en animales no lesionados antes, después de las inyecciones de MK-801 y la administración de SEMS después de las inyecciones de MK-801 en
los mismos animales, respectivamente. Después de las inyecciones de MK-801, las ratas no lesionadas demostraron una disminución significativa en la FDD del reflejo H; la
administración adicional de SEMS después de las inyecciones de MK801 no indujo cambios significativos en la FDD del reflejo H en ratas no lesionadas. (b) Resumen de los resultados
que demuestran la FDD del reflejo H en ratas con SCI crónica antes, después de las inyecciones de MK-801 y la administración de SEMS después de las inyecciones de MK-801 en
los mismos animales, respectivamente. No se observaron cambios significativos en la FDD del reflejo H después de las inyecciones de MK-801 y, de manera similar, no se observaron
cambios significativos después de la administración de SEMS en presencia de MK-801. Nota: Las inyecciones intraespinales de MK-801 eliminaron la capacidad de SEMS para
recuperar FDD en animales con LME crónica. (n = 7 vírgenes y n = 4 ratas con LME crónica; * p < 0,05)
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fue del 42,6 % frente al 64,6 % con estimulación de 0,5 Hz, del 20,4 %
frente al 40,1 % con estimulación de 1 Hz, del 12,2 % frente al 32,6 %
con estimulación de 2 Hz, del 3,4 % frente al 20,8 % con estimulación
de 5 Hz y del 1,1 % frente al 11,3 % con estimulación de 10 Hz antes y
después inyecciones intraespinales de MK-801, respectivamente (n = 7,
p < 0,05: Figura 6a). La administración adicional de SEMS después de
las inyecciones intraespinales de MK-801 no indujo cambios significativos
en la magnitud de la FDD del reflejo H (n = 7, p > 0,05: Figura 6a). Los
resultados obtenidos de ratas no lesionadas establecen el papel
significativo de los receptores NMDA en el inicio de FDD.
En ratas con SCI, las inyecciones intraespinales de MK-801, a
diferencia de los efectos de MK-801 en ratas no lesionadas, no indujeron
cambios significativos en la tasa de FDD (Figura 6b). El cambio en la
amplitud del reflejo H fue de 69,9 frente a 84,4 con estimulación de 0,5
Hz, 45,6 % frente a 42,1 % con estimulación de 2 Hz y 18,5 % frente a
20,3 % con estimulación de 10 Hz, respectivamente (n = 4, p > 0,05:
Figura 6b). Un hallazgo importante fue que las inyecciones intraespinales
de MK-801 anularon la capacidad de SEMS para recuperar FDD en ratas
con LME. Los resultados demuestran que la administración de SEMS fol
Las inyecciones intraespinales bajas de MK-801 no indujeron cambios
significativos en la magnitud de la FDD del reflejo H. La amplitud del
reflejo H fue del 84,4 % frente al 63,1 % con estimulación de 0,5 Hz, del
42,1 % frente al 38,6 % con estimulación de 2 Hz y del 20,3 % frente al
11,8 % con estimulación de 10 Hz antes y después de la administración
de SEMS, respectivamente (n = 4 , p > .05: Figura 6b). Estos resultados
sugieren que los receptores NMDA están implicados en última instancia
en la recuperación inducida por SEMS de FDD del reflejo H en animales
con SCI. Estos resultados juntos demuestran la función central de los
receptores NMDA en la modulación inducida por SEMS en ratas.
4 | DISCUSIÓN
En este estudio, hemos examinado los efectos de SEMS repetitivos en
las respuestas del reflejo H. Nuestros resultados demuestran la
capacidad de SEMS para modular las respuestas del reflejo H en
participantes sanos y con LME, así como en modelos animales. Además,
por primera vez, proporcionamos una evaluación detallada de los efectos
de SEMS repetitivos en las respuestas del reflejo H registradas en ratas
con LME crónica. Aquí, demostramos que SEMS pudo inducir una
modulación duradera de las respuestas del reflejo H y, lo que es más
importante, pudo inducir una recuperación significativa de la depresión
dependiente de la frecuencia (FDD) del reflejo H en ratas con LME
crónica. El estudio actual proporciona varios conocimientos nuevos sobre
los posibles procesos y mecanismos de modulación inducida por SEMS
de los circuitos espinomusculares.
Los resultados de este estudio proporcionan evidencia adicional
con respecto a la eficacia de SEMS. Nuestros resultados de estudios en
humanos revelaron que SEMS indujo la modulación de la transmisión en
circuitos espinomusculares evidentes por registros de respuestas de
reflejo H. Se sabe que las respuestas del reflejo H son un medio
tradicional para examinar la eficacia de la transmisión sináptica y la
plasticidad del sistema espinomuscular (Alrowayeh,
PETROSYAN et al.
Sabbahi y Etnyre, 2011; Knikou, 2008; Knikou & Murray, 2019; Mezzarane
y Kohn, 2002; Palmieri, Ingersoll y Hoffman, 2004). Muchos estudios han
concluido que el reflejo H es una medida sensible después de las
lesiones de la médula espinal y se ve afectado por la gravedad de la
lesión (Lee, Emch, Johnson y Wrathall, 2005; Schindler-Ivens y Shields,
2000). Cualquier cambio en los parámetros del reflejo H se reconoce
como una medida neurofisiológica importante durante la recuperación
funcional posterior a las lesiones de la médula espinal (Ho & Waite,
2002; Thomson et al., 1998; Kocsis & Waxman, 1982).
Los resultados actuales demuestran que el modelo de rata es un
modelo justificable para el examen de los efectos de SEMS y en
respuestas particulares del reflejo H (Figura 1). El modelo de lesión por
contusión de la médula espinal en ratas ha sido ampliamente examinado
en la literatura y se ha demostrado que tiene sorprendentes similitudes
con las lesiones humanas con respecto a los parámetros funcionales,
electrofisiológicos y morfológicos en la etapa crónica (James et al., 2011;
Metz et al. al., 2000; Scheff et al., 2003).
Recientemente se informó la validez de los modelos de ratas para
comparar y examinar posibles mecanismos en relación con el reflejo H
(Bolzoni et al., 2017). Los autores informaron una modulación duradera
de las respuestas del reflejo H luego de la administración de estimulación
transcutánea de corriente continua en humanos y
validó los resultados en modelo de rata.
Los resultados presentados aquí que demuestran la modulación del
reflejo H en ratas SCI (Figura 2) son consistentes con los resultados de
nuestros estudios previos que examinaron la transmisión en circuitos
espinales y espinomusculares en animales usando registros de
electromiografía (EMG) de los músculos de las extremidades traseras,
realizados en paralelo con registros electrofisiológicos intracelulares de
motoneuronas y axones individuales en segmentos de la columna lumbar
(Arvanian et al., 2009; Hunanyan et al., 2011; Petrosyan et al., 2015,
2017). Estos estudios previos revelaron una transmisión disminuida a
motoneuronas individuales
y luego a los músculos de las patas traseras después de SCI crónica en
ratas. Además, la capacidad de SEMS para mejorar la transmisión en la
médula espinal dañada en animales se informó anteriormente (Hunanyan
et al., 2012; Petrosyan et al., 2015). Hemos demostrado previamente
que SEMS indujo la facilitación de la transmisión sináptica en ratas con
SCI crónica como fue evidente a través del análisis de registros
intracelulares y extracelulares de la médula espinal lumbar (Hunanyan et
al., 2012). Facilitación sostenida durante al menos 1 hora después de la
parada de SEMS. La administración crónica de SEMS en animales,
cuando se combinó con entrenamiento físico, resultó en la recuperación
de la función en ratas con LME crónica (Petrosyan et al., 2015).
Juntos, estos resultados son consistentes con otros estudios que
informan los efectos beneficiosos de la administración de SEMS después
de una SCI en modelos de roedores cuando se combina con ejercicio,
aunque estos estudios no incluyeron registros del reflejo H (Ahmed &
Wieraszko, 2008; Hou et al., 2014; Leydeker et al., 2013).
Los resultados del estudio actual demuestran que el SEMS no invasivo
induce una modulación sustancial de las respuestas del reflejo H
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PETROSYAN et al.
en participantes sanos y SCI, así como en modelos animales.
Estos resultados son consistentes con resultados similares utilizando
diferentes enfoques de estimulación, como la corriente continua aplicada
epiduralmente (DC) o la estimulación de corriente directa transcutánea
(tDCS), que se han informado recientemente (Bolzoni et al., 2017;
Jankowska et al., 2017). ; Hofstoetter, Freundl, Binder y Minassian, 2018).
En estos estudios, los autores sugirieron que los efectos moduladores se
deben a una mayor excitabilidad axonal de los axones espinales
mielinizados, así como a las fibras sensoriales y motoras periféricas. Los
estudios de modelado computacional sugieren que la estimulación
epidural, así como la estimulación transcutánea, activa los aferentes
cutáneos de las raíces posteriores (Ladenbauer, Minassian, Hofstoetter,
Dimitrijevic y Rattay, 2010; Rattay, Minassian y Dimitrijevic, 2000). Los
estudios que examinan la estimulación electromagnética espinal sugieren
que, además de estimular las raíces, SEMS puede penetrar y estimular
directamente el tejido de la médula espinal a través del espacio del disco
intervertebral (Efthimiadis, Samaras y Polyzoidis, 2010). Varios estudios
que examinan la estimulación epidural demuestran que mediante el
reclutamiento de entradas aferentes, la activación eléctrica puede, a su
vez, involucrar varios circuitos espinales e inducir la activación de circuitos
reflejos espinales, excitabilidad motoneuronal y redes generadoras de
patrones (Minassian et al., 2007; Sayenko, Angeli, Harkema , Edgerton y
Gerasimenko, 2014; Hofstoetter et al., 2015).
Si bien hay algunas diferencias entre estos estímulos
técnicas y SEMS, no excluimos la posibilidad de que compartan
mecanismos similares en los efectos moduladores informados aquí.
También es importante tener en cuenta que un estudio reciente demostró
que la información propioceptiva es fundamental para facilitar la
recuperación funcional y que la estimulación eléctrica epidural bloquea
una cantidad significativa de entradas propioceptivas en humanos
(Formento et al., 2018). Por el contrario, se sugiere que SEMS active
aferentes propioceptivos masivos con un reclutamiento cutáneo mínimo
de fibras sensoriales (Kunesch et al., 1993; Struppler et al., 2007). La
modulación de la fuerza de las entradas propioceptivas podría generar
cambios en las características del reflejo H (Thompson y Wolpaw, 2015)
y otros efectos funcionales. Los mecanismos subyacentes de la
modulación evocada por SEMS del reflejo H en humanos aún no se han
determinado.
Como la modulación de la amplitud o el umbral de intensidad de la
administración post-SEMS del reflejo H, demostrado en el estudio actual,
podría ser en respuesta a cambios periféricos, nuestro estudio no excluye
esta posibilidad. Se necesitan estudios futuros para aclarar los efectos
periféricos versus espinales de la administración de SEMS. Sin embargo,
los resultados actuales que describen la modulación de FDD de H-reflex
post-SEMS en ratas con SCI sugieren que SEMS puede tener efectos
espinales.
Los efectos funcionales de SEMS en humanos han sido re
portado Se ha informado que la administración espinal de estimulación
electromagnética tiene efectos beneficiosos sobre la función de la vejiga,
la incontinencia de urgencia y la disfunción intestinal posterior a lesiones
de la médula espinal (Fujishiro et al., 2002; Boycroft et al., 2004; Tsai et
al., 2009) . Otros estudios demostraron la capacidad de
| 4885
SEMS para reducir el dolor cuando se combina con fisioterapia (Masse-
Alarie et al., 2013, 2017). Un estudio reciente demostró la reactivación de
la función vesical voluntaria en personas con SCI después de la
administración de SEMS (Niu, Bennett, Keller, Leiter y Lu, 2018). Nuestros
resultados actuales proporcionan evidencia adicional para demostrar los
efectos moduladores similares de SEMS en la amplitud y el umbral de
intensidad del reflejo H tanto en ratas no lesionadas como en ratas con
SCI crónica y participantes humanos (Figuras 1 y 2). Los resultados de
nuestro estudio en humanos se basan en un estudio piloto con un número
limitado de participantes y, como tal, presenta la necesidad de completar
un estudio con una muestra más grande. Actualmente estamos realizando
un estudio de este tipo que incluye un mayor número de participantes con
lesiones de diversa gravedad para determinar los efectos de SEMS en
diversas poblaciones.
Otro hallazgo importante de este estudio actual es el efecto de SEMS
en la depresión dependiente de la frecuencia (FDD) del reflejo H en ratas.
FDD del reflejo H también es una medida importante que proporciona una
evaluación válida en la médula espinal dañada. Varios estudios han
informado FDD como una evaluación de la hiperreflexia, la gravedad de
la lesión y la desinhibición espinal en el dolor neuropático (Thomson et
al., 1998; Reese et al., 2006; Lee-Kubli & Calcutt, 2014). Nuestros
resultados demuestran una diferencia significativa en la tasa de FDD
entre ratas no lesionadas y con LME crónica. Las ratas no lesionadas
muestran una disminución constante en la amplitud del reflejo H con
frecuencias más altas de estimulación (Figura 4). Nuestros resultados
demuestran que en ratas con SCI crónica, la disminución en la amplitud
del reflejo H con frecuencias aumentadas de estimulación es menos
pronunciada (Figura 4). Estos resultados de nuestros estudios en animales
están de acuerdo con los resultados informados en humanos que
demuestran que en individuos sanos, la amplitud del reflejo H exhibe
depresión con una mayor frecuencia de estimulación, y en individuos
lesionados, la FDD del reflejo H es atenuada y menos evidente.
con aumento de frecuencia (Calancie et al., 1993; Reese et al., 2006;
Schindler-Ivens & Shields, 2000). La capacidad de SEMS para modular
la FDD del reflejo H y revertir parcialmente la falta de FDD en animales
con SCI (Figura 4), como se demuestra en este estudio, sugiere un
potencial terapéutico significativo que debe examinarse más a fondo en
estudios clínicos. Dicho estudio que examina los efectos de SEMS en
FDD de H-reflejo en participantes sanos y con SCI está actualmente en
curso.
Nuestros resultados actuales proporcionan nuevos conocimientos
importantes sobre cómo SEMS puede inducir su modulación. Identificamos
el papel significativo que tienen los receptores NMDA en los efectos
inducidos por SEMS. Aquí, demostramos que el bloqueo de los receptores
NMDA mediante inyecciones intraespinales de MK-801 previene los
efectos de SEMS en la facilitación de las respuestas del reflejo H (Figura
5). Es importante comprender la capacidad de MK-801 para bloquear la
función de los receptores NMDA en la vecindad de su sitio de inyección
intraespinal en animales bajo anestesia con ketamina/xilazina.
Aunque la ketamina, utilizada en este estudio, es un bloqueador no
competitivo conocido de los receptores NMDA, se reconoce que la
ketamina ejerce un efecto mucho más débil sobre la función de los receptores NMDA
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4886 |
en comparación con MK-801 (MacDonald et al., 1991; Vaisanen et al., 1999).
Además, se demostró que la ketamina produce un efecto de bloqueo mayor
y más prolongado en los canales NMDAR en neuronas inmaduras, pero en
neuronas maduras la ketamina mostró un efecto menor o mínimo (Jin et al.,
2013). Los resultados presentados aquí, que demuestran que la facilitación
inducida por SEMS de las respuestas del reflejo H fue abolida por las
inyecciones intraespinales de MK-801, están en fuerte acuerdo con los
resultados anteriores que demuestran que los receptores NMDA están
involucrados de manera similar en la modulación inducida por SEMS de la
transmisión sináptica a motoneuronas individuales en la médula espinal
lumbar (Hunanyan et al., 2012). Además, hemos demostrado una mayor
inmunorreactividad de los receptores GluR1 y GluR2/3 en las neuronas de
la médula espinal de rata después de la administración de SEMS (Petrosyan
et al., 2015). Se considera que el tráfico de receptores GluR hacia los sitios
sinápticos o lejos de las sinapsis es uno de los principales mecanismos en
la modulación de la fuerza sináptica (Hayashi et al., 2000; Luscher et al.,
1999). De manera similar, se ha informado anteriormente que la estimulación
eléctrica de baja frecuencia puede producir la potenciación de las respuestas
de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal y que la potenciación
de las neuronas nociceptivas depende de los receptores NMDA (Davies &
Lodge, 1987; Dickenson & Sullivan, 1987). Se sabe que los receptores
NMDA regulan diferentes formas de potenciación a largo plazo (LTP) y
depresión a largo plazo (LTD) en el SNC (Bi & Poo, 1998; D'amour &
Froemke, 2015; Debanne, Gähwiler & Thompson, 1994), incluida la médula
espinal (Arvanian et al., 2004). La función de los receptores NMDA en la red
sináptica de la médula espinal se identificó como un componente esencial
de los tratamientos combinados diseñados para fortalecer la transmisión en
la médula espinal dañada y facilitar la recuperación de la función después
de una SCI (Garcia-Alias et al., 2011). Nuestros experimentos anteriores
revelaron un papel fundamental de los receptores NMDA en la inducción y
el mantenimiento de la facilitación de respuestas sinápticas similar a LTP
inducida por SEMS en el grupo de motoneuronas en ratas (Hunanyan et al.,
2012).
Descubrimos que las inyecciones intraespinales de MK-801 no tuvieron
efecto sobre las respuestas sinápticas previas a SEMS; sin embargo,
MK-801 inyectado previamente SEMS eliminó la facilitación de respuestas
sinápticas similar a LTP inducida por SEMS. Además, las inyecciones
adicionales de MK-801 después de la administración de SEMS deprimieron
selectivamente el componente sináptico mediado por el receptor NMDA que
se facilitó como resultado de la administración de SEMS (Hunanyan et al., 2012). conclusión, estos resultados proporcionan evidencia clínica y preclínica
Estos resultados sugieren que la aparición de un componente mediado por
el receptor NMDA sensible a MK-801 de las respuestas sinápticas de
motoneuronas inducidas por SEMS como se informó anteriormente
(Hunanyan et al., 2012), así como la capacidad de MK-801 para prevenir los
efectos de SEMS en las respuestas del reflejo H en el estudio actual (Figura
5), puede ser el resultado de la despolarización repetitiva de la membrana
de la motoneurona en las entradas sinápticas. Se ha informado la capacidad
de SEMS para activar directamente las entradas sinápticas a las
motoneuronas lumbares en ratas (Hunanyan et al., 2012). Nuestros
resultados actuales que demuestran la similitud de los efectos de SEMS en
las respuestas H en ratas y humanos sugieren que estos efectos pueden
compartir mecanismos similares. En humanos, sin embargo, considerando
PETROSYAN et al.
Debido a la mayor distancia desde la superficie de la bobina hasta la médula
espinal y el grosor de los arcos vertebrales, los efectos de SEMS
probablemente se realicen a través de la activación de las estructuras
posteriores que ingresan a la médula, lo que puede conducir a la activación
de varios circuitos reflejos espinales y circuitos involucrados en la
propiocepción. y excitabilidad de las motoneuronas (Hofstoetter et al., 2015,
2018). Nosotros, sin embargo, no excluimos la posibilidad de que los efectos
de SEMS en la amplitud del reflejo H en humanos estén mediados por la
modulación de la excitabilidad de las fibras en los nervios estimulantes.
También hemos identificado el papel crítico de los receptores NMDA
en el inicio de FDD en animales no lesionados y en la recuperación de FDD
inducida por SEMS en ratas con LME crónica (Figura 6).
Nuestros resultados revelaron que las inyecciones intraespinales de MK-801
indujeron una disminución significativa de la tasa de FDD en la médula
espinal normal, lo que demuestra que la transmisión mediada por el receptor
NMDA es esencial para la FDD. De hecho, la tasa de FDD en ratas no
lesionadas después de las inyecciones intraespinales de MK-801 disminuyó
a casi los niveles evidentes en la médula espinal lesionada crónicamente (Figura 6).
Estos resultados nos permiten sugerir que los déficits significativos en la
transmisión del receptor NMDA informados en la literatura después de SCI
podrían ser, en parte, responsables de la reducción de FDD en animales con
SCI. También hemos demostrado por primera
tiempo que el bloqueo de los receptores NMDA atenuó la recuperación de
FDD inducida por SEMS en animales SCI (Figura 6).
Tradicionalmente, se ha informado el papel de las entradas inhibitorias en
FDD de H-reflex. Nuestros resultados, sin embargo, sugieren un papel
fundamental de los receptores NMDA en el inicio de FDD en animales no
lesionados y en la recuperación de FDD mediante la aplicación de SEMS en
ratas con LME. Según se informa, los receptores NMDA pueden regular la
entrada de iones de calcio tanto en las neuronas postsinápticas como en las
terminales presinápticas, según el protocolo de estimulación, lo que resulta
en depresión o facilitación (Cooke & Bliss, 2006; Nevian & Sakmann, 2004;
Yang & Reis, 1999) . Presumimos que el papel de los receptores NMDA en
FDD posiblemente podría implicar el mecanismo conocido en el que la
activación de los autorreceptores NMDA presinápticos puede, a su vez,
facilitar de forma retrógrada la liberación de GABA de los terminales
presinápticos (Xue, Han y Chen, 2010). Se necesitan más estudios para
examinar y comprender mejor la correlación entre las entradas inhibitorias y
excitatorias, así como los sistemas presinápticos y postsinápticos en los
efectos de SEMS. Estos estudios están en curso en el laboratorio. En
adicional que respalda las funciones moduladoras de SEMS.
5 | CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por el Fondo de Revisión de Mérito del
Departamento de Asuntos de Veteranos y la Junta de Investigación de SCI
del Estado de Nueva York.
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PETROSYAN et al.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
HP, AT, SAS, MF y VLA concibieron y realizaron los experimentos
humanos y los análisis de datos; HP, LL y VLA concibieron y realizaron
experimentos con animales y análisis de datos; HP y VLA escribieron el
manuscrito, que fue editado y aprobado por todos los autores.
DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS
Los datos están disponibles del autor correspondiente a petición.
ORCIDO
Sue A. Sisto https://orcid.org/0000-0001-9693-9968
Víctor L. Arvanian https://orcid.org/0000-0001-6395-2277
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Cómo citar este artículo: Petrosyan H, Liang L, Tesfa A,
Sisto SA, Fahmy M, Arvanian VL. Modulación de las
respuestas del reflejo H y depresión dependiente de la
frecuencia mediante estimulación electromagnética espinal
repetitiva: de ratas a humanos y de vuelta a ratas con lesiones
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