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Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 112 (2020) 270–278

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Revisiones de neurociencia y biocomportamiento

revista Página de inicio:www.elsevier.com/locate/neubiorev

Sobre la fisiopatología y el tratamiento del mutismo acinético

Hisse Arntsa,*, Willemijn S. van Erpb,C, Jan CM Lavrijsenb, Simón van Gaald,
Henk J. Groenewegenmi, Pepijn van den Munckhofa
aDepartamento de Neurocirugía, Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, Ubicación Centro Médico Académico, Ámsterdam, Países Bajos
bDepartamento de Atención Primaria y Comunitaria, Centro de Medicina Familiar, Atención Geriátrica y Salud Pública, Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países
Bajos
CComa Science Group, GIGA Consciousness, Université de Liège, Liège, Bélgica
dDepartamento de Psicología, Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos
miDepartamento de Anatomía y Neurociencias, Campus de Neurociencias de Ámsterdam, Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, Ubicación Centro Médico de la Universidad
VU, Ámsterdam, Países Bajos

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: El mutismo acinético (MA) es un trastorno neurológico raro caracterizado por la presencia de un nivel intacto de conciencia y
Mutismo acinético capacidad sensoriomotora, pero con una disminución simultánea en el comportamiento y las emociones dirigidas a objetivos.
Neurocircuito frontal-subcortical Los pacientes se encuentran en un estado de vigilia de profunda apatía, aparentemente indiferentes al dolor, la sed o el
Comportamiento
hambre. Representa el otro extremo dentro del espectro de trastornos de motivación disminuida. En los últimos años, se ha
Trastornos de motivación disminuida
sabido más sobre los roles funcionales de los neurocircuitos y los neurotransmisores asociados con el comportamiento
motivacional humano. Más específicamente, existe un creciente cuerpo de evidencia conductual que relaciona el daño
específico de la organización frontal subcortical funcional con la aparición de distintos déficits neurológicos. En esta revisión,
combinamos evidencia de estudios de lesiones y evidencia neurofisiológica en animales, estudios de imágenes en humanos e
investigaciones clínicas en pacientes con MA para formar una teoría integradora de su fisiopatología. Además, se revisan las
intervenciones farmacológicas específicas que se han utilizado para tratar la AM y sus fundamentos, lo que brinda una
descripción integral para su uso en la práctica clínica.

1. Introducción asociado a una característica heterogeneidad clínica que dificulta su

El mutismo acinético (MA) es un trastorno neurológico poco frecuente que se
caracteriza por un deterioro de la iniciación y la motivación de la conducta. Los
pacientes con MA mantienen un nivel intacto de conciencia, atención, lenguaje y
capacidad sensoriomotora, pero presentan una disminución simultánea en el
comportamiento dirigido a objetivos y la emoción.(Miller y Cummings, 2018)
Desde su descripción inicial en 1941, la AM se ha asociado con daños estructurales
en una variedad considerable de áreas funcionales del cerebro. El trastorno se ha
descrito en pacientes con enfermedad cerebrovascular, con hidrocefalia
obstructiva, con tumores en la región del tercer ventrículo y en pacientes que
padecen otras afecciones que afectan los componentes estructurales de los
circuitos fronto-subcorticales. Como resultado de la gran variedad de estas
lesiones, la MA ha sido previamente descrita como un 'síndrome con poco valor
localizador'.(Skultety, 1968) Además, la enfermedad es
diagnóstico. Sin embargo, en los últimos años se han logrado avances
significativos en la comprensión de la neuroanatomía, la neurofisiología y la
quimioarquitectura de los neurocircuitos que están involucrados en la
iniciación y motivación del comportamiento. Paralelamente a estos
desarrollos, un espectro cada vez más amplio de fenomenología neurológica
y neuropsiquiátrica se reconoce como interpretable en el contexto de la
disfunción de los circuitos motivacionales.(Miller y Cummings, 2018)
Además, se han establecido criterios claros para la valoración de pacientes
con estados alterados de conciencia, facilitando la distinción entre
trastornos conativos y, por ejemplo, el estado de mínima conciencia.(Grupo
de trabajo de Aspen, 1995) Estos avances brindan la oportunidad de
formular una teoría integradora del desarrollo de la AM en el contexto de la
disfunción de neurocircuitos frontosubcorticales específicos. En esta
revisión, combinamos evidencia de

Abreviaturas:ACC, corteza cingulada anterior; AM, mutismo acinético; CO, monóxido de carbono; DA, dopamina; DS, cuerpo estriado dorsal; GABA, ácido gamma-
aminobutírico; GPe, globo pálido externo; GPi, globo pálido interno; PFC, corteza prefrontal; SMA, corteza motora suplementaria; SNc, sustancia negra pars compacta; VP,
pálido ventral; VS, cuerpo estriado ventral; VTA, área tegmentaria ventral
⁎Autor para correspondencia en: Departamento de Neurocirugía, Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, ubicación Centro Médico Académico, Meibergdreef 9, 1105 AZ,
Ámsterdam, Países Bajos.
Dirección de correo electrónico:h.arnts@amc.uva.nl (H. Arnts).

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2020.02.006
Recibido el 28 de febrero de 2019; Recibido en forma revisada el 3 de enero de 2020; Aceptado el 5 de febrero de 2020
Disponible en línea el 07 de febrero de 2020
0149-7634 / © 2020 Los autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY
(http://creativecommons.org/licenses/BY/4.0/).
H. Arnts, et al.
estudios recientes en animales y humanos para definir las consecuencias clínicas
de la desconexión frontal-subcortical y hacer un intento de aclarar la fisiopatología
de la MA. Posteriormente, revisamos las estrategias de tratamiento para pacientes
con MA y su justificación, con el objetivo de proporcionar una descripción general
integral para su uso en la práctica clínica.
2. Definición de mutismo acinético
En busca del uso de una nomenclatura uniforme para los trastornos de
conciencia alterada, el Congreso Americano de Medicina de Rehabilitación (grupo
de trabajo de Aspen) ha formulado criterios neuroconductuales específicos para la
MA. En general, los pacientes con MA muestran falta de movimiento voluntario
(acinesia) y ausencia del habla (mutismo), aunque se mantienen bien la apertura
de los ojos y el seguimiento visual espontáneo o inducido por el medio ambiente.
Los pacientes parecen despiertos, pero no muestran reacciones afectivas, no
comienzan a comer ni a beber, y si se habla, es escasa. Existe una gran variedad
de síntomas neurológicos asociados. (Giacino et al., 2014) Mientras que algunos
pacientes muestran un grado mínimo de seguimiento de órdenes y verbalización,
otros permanecen en gran medida apáticos y acinéticos. En el espectro de los
trastornos de motivación disminuida, la AM parece representar una forma
extrema de abulia (ausencia de fuerza de voluntad). La AM se ha descrito tanto en
niños como en adultos de ambos sexos y, en general, no tiene correlación con
condiciones médicas o psiquiátricas previas.(Cairns et al., 1941) Sin embargo,
puede parecerse a otras condiciones de hiporrespuesta con una fisiopatología
subyacente diferente. La heterogeneidad entre los pacientes con MA plantea la
posibilidad de diagnosticar erróneamente la afección con otras enfermedades,
como trastornos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia catatónica, la depresión
severa, la reacción de conversión u otros trastornos estructurales, como el
síndrome de enclaustramiento.(pescador, 1989;Giacino, 1997;Nagaratnam et al.,
2004; Shetty et al., 2009) Como resultado de esta heterogeneidad, el término AM a
veces se ha utilizado de manera demasiado extensa e inadecuada en la literatura. (
Kemper y Romanul, 1967;Nemeth et al., 1988) En general, los pacientes con MA
muestran variaciones del mismo trastorno básico: un estado de función motora
disminuida, habla, movimiento y expresión facial comprometidos, pero con
preservación de las funciones sensoriales y la conciencia. (Giacino et al., 2014)
Si bien la AM se asocia con la incapacidad de iniciar respuestas espontáneas y
voluntarias, los pacientes mantienen la capacidad intrínseca de moverse o hablar.(
Tibbetts, 2001) Puede ser una condición permanente después de una lesión
cerebral irreversible, aunque también puede ser de origen temporal, si se produce
una recuperación neurológica, lo que sugiere una conservación considerable tanto
del habla como de las funciones motoras. La preservación de las funciones
ejecutivas también se demuestra de manera sorprendente en pacientes con AM
que experimentan un supuesto "efecto de teléfono", que se refiere a eventos
impredecibles, como un teléfono que suena u otros estímulos verbales o
ambientales que causan una restauración repentina del habla y el movimiento,
posiblemente por un cerebro funcionando en una especie de 'piloto automático'.(
pescador, 1983;Hilos y Quinn, 2013) Estos pacientes pierden rápidamente estas
capacidades cuando termina el estímulo. La severidad de la acinesia y el mutismo
generalmente dificulta cualquier intercambio relacional con los demás y hace que
los pacientes estén en silla de ruedas y completamente dependientes de los
cuidados de enfermería. Además, la acinesia y el mutismo suelen complicar los
cuidados diarios e impiden el despliegue de cualquier intervención rehabilitadora.
Aunque los pacientes de AM están conscientes, parecen carecer del vector para
expresar dolor o sentimientos internos, si los hay, al mundo exterior, lo que a
menudo es devastador para sus familias. Hasta el día de hoy, se sabe poco sobre
el estado emocional y psicológico de AM. Previamente, una paciente con MA
respondió a la pregunta de por qué no habló durante su enfermedad con la
respuesta 'nunca se me ocurrió nada', lo que sugiere una ausencia total de
pensamiento o razonamiento.(Damasio, 1994) No hace falta decir que sigue
siendo importante que el diagnóstico de MA se realice solo después de un juicio
cuidadoso de los signos que lo acompañan y en todo el contexto de la
presentación clínica.(Tibbetts, 2001) Por ejemplo, debe distinguirse de la anartria y
la apraxia del habla, condiciones en las que hay una incapacidad para hablar, pero
en las que los intentos de comunicarse mediante gestos o
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expresión facial suelen tener éxito. Las deficiencias cognitivas que las acompañan, que a
menudo son inherentes a la lesión cerebral subyacente, generalmente se evalúan
clínicamente mediante un subconjunto de pruebas de detección cognitiva, como el Mini
examen del estado mental (MMSE) y la prueba de evaluación cognitiva de Montreal
(MOCA), aunque el valor de estas herramientas de evaluación del comportamiento
neurológico a menudo son limitadas debido a la incapacidad de los pacientes para hablar
o moverse.
3. Fisiopatología del mutismo acinético
Se han descrito distintos neurocircuitos que proporcionan la base neural de la
motivación.(Kalivas y Barnes, 2019) Se puede desarrollar una amplia variedad de
déficits motivacionales después del daño a las estructuras frontales y subcorticales
que están involucradas en la traducción de un estímulo motivacional en una
respuesta conductual. En el camino del sistema frontal-subcortical, se encuentran
estructuras específicas que están asociadas con el desarrollo de AM:
3.1. El papel de la corteza cingulada anterior (ACC) y el cuerpo estriado
3.1.1. el CAC
Los lóbulos frontales actúan como integradores de información, procesando
tanto la entrada del mundo sensorial externo como el sistema límbico interno. (
Miller y Cummings, 2018) Esta función se refleja en la organización, fisiología y
conexiones entre áreas de la corteza frontal y sus proyecciones aferentes y
eferentes con el sistema subcortical. (haber, 2016) El córtex frontal se puede
dividir en varias regiones funcionales generales: el córtex prefrontal orbital y
medial (CPF), implicado en las emociones y la motivación; la CPF dorsolateral,
implicada en procesos cognitivos superiores o funciones ejecutivas; las áreas
premotoras, involucradas en diferentes aspectos de la planificación motora; y la
corteza motora, implicada en la ejecución de esos planes. El desarrollo de
síntomas de disminución de la motivación, letargo y pérdida general de interés
está estrechamente relacionado con lesiones de diferentes regiones de la corteza
frontal. Sin embargo, hay evidencia convergente de que las paredes mediales de
los lóbulos frontales, particularmente la corteza cingulada anterior (CCA), forman
un 'sospechoso habitual' en el desarrollo de la MA.(Darby et al., 2018;Devinsky et
al., 1995;Tibbetts, 2001) El ACC tiene conexiones recíprocas complejas con las
estructuras límbicas y otras partes de la corteza frontal y se cree que proporciona
una interfaz entre el proceso de toma de decisiones del lóbulo frontal y el mundo
"emocional" del sistema límbico. El ACC es responsable de aprender y seleccionar
planes de comportamiento de alto nivel que proporcionen el significado y la
motivación para las acciones, y se cree que es esencial para hacer una transición
desde los procesos premotores tempranos hasta el comportamiento real.(Holroyd
y Yeung, 2012) Además, se cree que es crucial en la iniciación voluntaria del habla
y la vocalización a través de conexiones con la sustancia gris periacueductal del
tronco encefálico que, a su vez, se conecta con los núcleos del tronco encefálico
que inervan los músculos de la articulación y la fonación.(Jurgens, 2009;Medford y
Critchley, 2010; Shenhav et al., 2013) Se sabe que el daño al ACC es una causa
principal de acinesia y mutismo y se ha descrito con frecuencia en informes de
casos de pacientes con hemorragia, accidente cerebrovascular u otros tipos de
lesiones cerebrales graves.(Choudari, 2004;Nemeth et al., 1988) Los ejemplos más
dramáticos de acinesia y mutismo siguen a lesiones bilaterales del ACC, como
después del daño bilateral al suministro vascular del territorio de la arteria
cerebral anterior.(Choudari, 2004;Freemon, 1971; Nagaratnam et al., 2004;Nemeth
et al., 1988) Las lesiones unilaterales de ACC también se han descrito como causa
de MA, aunque generalmente solo producen una fase transitoria de disfunción
motivacional seguida de una recuperación gradual.(Damasio y Anderson, 1993;
Tibbetts, 2001) En un estudio reciente, Darby et al., utilizaron una nueva técnica de
mapeo de red de lesiones en imágenes de RM de pacientes con MA y abulia y
pudieron demostrar que todos los pacientes con MA experimentaron deterioro de
una red específica definida por la conectividad al ACC .(Darby et al., 2018) Sin
embargo, también se ha informado de daños extensos en el ACC sin que se
produzcan trastornos de motivación disminuida. Por ejemplo,
H. Arnts, et al.
los pacientes no desarrollaron AM después de cingulotomías anteriores bilaterales
terapéuticas.(Ballantine et al., 1967;Livingston, 1953) Además, muchos pacientes
con aneurismas de la arteria de comunicación anterior han sido sometidos a la
ligadura quirúrgica de ambas arterias cerebrales anteriores a la altura de la rodilla
del cuerpo calloso, lo que suele provocar un ictus en la circunvolución del cíngulo
anterior, sin sufrir AM.(Freemon, 1971; Meyers, 1951) Por lo tanto, sigue sin estar
claro si la disfunción de ACC por sí sola es suficiente para dar lugar a un estado de
falta de atención sensorial extrema y reducción de la producción conductual. Se
sabe que el ACC está estrechamente relacionado con muchas otras áreas de la
PFC, incluida la mayoría de las áreas de la PFC dorsal, asociadas con el control
cognitivo y, más posteriormente, con las áreas de control motor.(haber, 2016) Por
lo tanto, se cree que la mayoría de los cambios drásticos de comportamiento que
siguen a las lesiones de ACC están asociados con lesiones adicionales, o
funcionamiento deficiente de la red, en estas áreas adyacentes de la corteza
frontal.(Meador et al., 1986;Nemeth et al., 1988) Se sabe que el deterioro
simultáneo de ACC y sus conexiones con el área motora suplementaria produce
síntomas más pronunciados de acinesia y mutismo, o incluso un estado
cualitativamente diferente al causado por las lesiones ACC solas.(Meador et al.,
1986;Nemeth et al., 1988).
3.1.2. el cuerpo estriado
La entrada de los lóbulos frontales termina en el cuerpo estriado (Figura 1). El
estriado comprende el núcleo caudado y el putamen (cuerpo estriado dorsal, DS) y
el núcleo accumbens (cuerpo estriado ventral, VS). Las conexiones de la corteza
frontal generalmente se organizan topográficamente en el cuerpo estriado. Las
áreas prefrontales se proyectan principalmente al VS, el núcleo caudado rostral y
el putamen, mientras que las áreas sensoriomotoras se proyectan más
caudalmente, principalmente al putamen. Si bien estas distribuciones parecen
formar circuitos de ganglios corticobasales paralelos y segregados, existe una
amplia convergencia de entradas de diferentes regiones funcionales en el cerebro.
(Groenewegen et al., 2017;haber, 2016) La superposición entre las proyecciones de
las diferentes áreas corticales (pre)frontales con las áreas parietal, occipital y
temporal a nivel del cuerpo estriado proporciona el sustrato anatómico para las
interacciones e integración de información entre los circuitos que dan forma al
comportamiento. De particular interés son las proyecciones del ACC a la parte
ventromedial del cuerpo estriado, incluida la región de la cubierta del núcleo
accumbens, que están particularmente involucradas en la "coloración cognitiva"
de la motivación.(Choi et al., 2017; Duffy, 2000;Heilbronner et al., 2016;Kalivas y
Barnes, 2019) El
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Esta última parte puede considerarse como una zona de transición entre el cuerpo
estriado y las estructuras límbicas, como el núcleo del lecho de la estría terminal. (
Groenewegen et al., 2016;Haber y McFarland, 1999) Las neuronas en la capa del
núcleo accumbens no solo se proyectan a objetivos estriatales "clásicos" como el
pallidum y la sustancia negra, sino también a áreas preópticas e hipotalámicas
laterales y a áreas mesencefálicas más allá de la sustancia negra.(Haber et al.,
1990) De esta manera, el ACC no solo tiene proyecciones subcorticales directas a la
sustancia gris periacueductal (ver arriba), sino que también puede influir
indirectamente, es decir, a través del cuerpo estriado ventromedial, en estructuras
subcorticales como el hipotálamo lateral y el tegmento mesencefálico.(Kalivas y
Barnes, 2019)
No es sorprendente que el estriado se haya implicado en varios trastornos
neurológicos que se caracterizan por la disfunción de los procesos motivacionales,
como la apatía, la depresión y la MA. Por ejemplo, se sabe que la destrucción
bilateral simétrica del cuerpo estriado produce un cuadro de deterioro cognitivo
con ausencia de movimientos voluntarios.(Hawke y Donohue, 1951) Se sabe que el
daño al cuerpo estriado ventromedial produce anhedonia (pérdida de interés), ya
que está estrechamente relacionado con la valoración de la recompensa, la toma
de decisiones, la anticipación y la motivación.(Der-Avakian y Markou, 2012;Kalivas
y Barnes, 2019) Sin embargo, los trastornos de motivación disminuida se asocian
más frecuentemente con daño en el SD, en particular el núcleo caudado, que es
una estructura clave involucrada en la planificación de acciones y funciones
ejecutivas.(Levy y Dubois, 2006;Monchi et al., 2006) En una revisión de pacientes
con lesiones focales de los ganglios basales, se presentó abulia en 18 de 64 (28 %)
lesiones pequeñas y grandes del caudado, 15 de las cuales fueron unilaterales.(
Bhatia y Marsden, 1994) Además, las lesiones unilaterales o bilaterales de la
porción dorsal de la cabeza del núcleo caudado se asocian a una forma grave de
apatía: la atimhormia.(Habib, 2004; Habib y Poncet, 1988) Tanto en humanos como
en animales de experimentación, las lesiones bilaterales, que incluyen la cabeza
del núcleo caudado, también se han asociado con cambios de comportamiento
similares a la AM.(Freemon, 1971;Méndez et al., 1989) En un informe de caso más
reciente, Jang et al. usó una tractografía con tensor de difusión en un paciente con
una degeneración lentamente progresiva de abulia a AM después de una lesión
cerebral traumática y mostró un daño notable en el tracto prefrontal-caudado.(
Jang et al., 2017) Formularon la hipótesis de que la degeneración de estos circuitos
es responsable de la agravación de la abulia a AM con el tiempo. Paradójicamente,
otros autores no reportaron evidencia de trastornos de motivación disminuida
después de daño bilateral extenso al núcleo caudado, por lo que su papel en el
Figura 1.Resumen esquemático de los circuitos frontales y
subcorticales asociados con la motivación y los posibles sitios de
acción de las intervenciones farmacológicas en la AM. Las
flechas moradas representan la vía directa, las flechas azules
representan la vía indirecta y las flechas verdes representan las
vías dopaminérgicas. AT = atomoxetina; BC = bromocriptina; DS/
VS = estriado dorsal/estriado ventral; GPe/vp = globo pálido
externo/ventral pálido; GPi/vp = globo pálido interno/ ventral
pálido; DL = levodopa; MP = metilfenidato; SNc/vta = parte
compacta de la sustancia negra/área tegmental ventral; stn =
núcleo subtalámico; ZPD = Zolpidem.
H. Arnts, et al.
el desarrollo de AM sigue siendo incierto.(Freemon, 1971;Meyers, 1942)
3.2. El papel de las vías dopaminérgicas mesolímbica y nigroestriatal
Las neuronas dopaminérgicas, ubicadas en el área tegmental ventral (VTA) y la
sustancia negra pars compacta (SNc) en el mesencéfalo, juegan un papel
importante en el neurocircuito motivacional y modulan una amplia gama de
procesos de control motor y conductual.(haber, 2014,2016) No en vano, el daño a
las neuronas dopaminérgicas en su sitio de origen es una causa bien conocida de
MA y la enfermedad se ha informado con frecuencia después del daño
mesencefálico, como en el caso de un accidente cerebrovascular. (Alejandro, 2001;
Kim y tú, 2017;Nemeth et al., 1986) Desde el mesencéfalo, el VTA se proyecta al
núcleo accumbens del VS y la corteza prefrontal a través del sistema límbico
mesocortical. Las neuronas del SNc, a su vez, se proyectan al caudado y putamen
del DS a través de la vía nigroestriatal.(haber, 2014) Los estudios farmacológicos y
de agotamiento de la dopamina (DA) demuestran un papel crítico para la DA
mesolímbica en el comportamiento motivacional.(Salamone y Correa, 2012) Si bien
el papel de la DA nigroestriatal parece menos dominante, tanto la actividad de la
DA mesolímbica como la nigroestriatal parecen ser capaces de controlar la
entrada de señales sensoriales, motoras y relacionadas con la motivación de
incentivos al cuerpo estriado.(Horvitz, 2002) Por lo tanto, ambas vías son
importantes "sospechosos habituales" en el desarrollo de la AM. Es ampliamente
conocido que las lesiones de estas vías que transportan DA desde el mesencéfalo
a regiones específicas del prosencéfalo están asociadas con la aparición de
deficiencias conductuales.(Beaulieu y Gainetdinov, 2011) En el primer informe de
AM, Cairns et al., ya asociaron la aparición de AM con el daño de las vías de fibra a
lo largo del tercer ventrículo.(Cairns et al., 1941) En 1981, Ross y Stewart
especificaron que estas vías eran proyecciones dopaminérgicas del mesencéfalo al
prosencéfalo y describieron la AM en un paciente con interrupción de estas
proyecciones como resultado de un gran tumor hipotalámico.(Ross y Stewart,
1981) Los estudios de lesiones en animales confirman aún más el papel crítico de
las vías DA mesolímbicas y nigroestriatales en el comportamiento. Por ejemplo, se
ha demostrado que las inyecciones de bloqueo bilaterales o unilaterales en la
sustancia negra, el VTA o el tracto nigroestriatal dentro del haz del prosencéfalo
medial causan déficits conductuales dramáticos.(Ungerstedt, 1970,1971) El daño a
cualquiera de estas estructuras parece dar como resultado un cambio en la
alimentación, la bebida, el comportamiento motor y en las funciones sensoriales y
de orientación en animales que parecen equivalentes a los síntomas de AM en
humanos. Estos déficits de comportamiento podrían revertirse con la
administración de apomorfina, un agonista directo de la dopamina, y bloquearse
con un tratamiento previo con espiroperidol, un antagonista del receptor de la
dopamina.(Ljungberg y Ungerstedt, 1976;Marshall y Gotthelf, 1979;Marshall y
Ungerstedt, 1976) La AM también puede surgir después de la interrupción
indirecta de las vías de la dopamina, como en la hidrocefalia.(Messert et al., 1966;
Rebai et al., 2012) Se sabe que la reducción de la dilatación ventricular mediante
drenaje ventricular o punción lumbar de líquido cefalorraquídeo produce
regresión de los síntomas, posiblemente al restaurar la entrada dopaminérgica de
las proyecciones del mesencéfalo.(Messert et al., 1966) Este hallazgo se investigó
más a fondo en modelos experimentales de hidrocefalia en conejos que
mostraron reducciones en la liberación de DA en diferentes estructuras cerebrales
después de la dilatación ventricular, particularmente en el estriado, SNc y la
porción medial de la vía nigroestriatal.(Kondziella et al., 2008;Tashiro et al., 1997)
3.3. El papel de los ganglios basales, el tálamo y sus proyecciones corticales
3.3.1. El complejo pálido
El complejo palidal incluye los segmentos interno (GPi) y externo
(GPe) del globus pallidus y ventral pallidum (VP). El GPi y el GPe reciben
entradas tanto del núcleo caudado como del putamen (DS). El VP es
una mezcla de elementos GPi y GPe y recibe su entrada del VS.(haber,
2016) Las salidas del GPi son para el tálamo, que luego se proyecta de
regreso a la corteza, formando parte del circuito de ganglios
corticobasales 'directo' (Figura 1). El GPe y partes del proyecto VP al
núcleo subtalámico (STN). El STN, a su vez, brinda
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entradas al GPi. Esta vía se considera la vía 'indirecta'. El STN también recibe
proyecciones directas de diferentes partes de la corteza frontal, que se conocen
como vía hiperdirecta. Como resultado de la alta convergencia del cuerpo estriado
al GPi, una neurona del GPi recibe información de muchas neuronas de proyección
del cuerpo estriado. Existe evidencia considerable y convergente para considerar
el estriatopallido (ventral) como una interfaz entre la motivación y la acción, o
como el sitio de conversión de procesos motivacionales en resultados
conductuales.(Habib, 2004) No es sorprendente que el daño palidal se haya
asociado con la aparición de una amplia variedad de trastornos motivacionales,
como la MA. (Habib, 2004) En 1989, Laplane et al., ya describieron la falta de
iniciativa, el enlentecimiento mental y el comportamiento obsesivo-compulsivo en
varios casos que habían sufrido lesiones bilaterales de GP y mostraban signos de
hipometabolismo frontal en PET-CT.(Laplane et al., 1989) Otros estudios de
imágenes mostraron que las lesiones bilaterales del GP se asociaron con un flujo
sanguíneo reducido en múltiples regiones corticales frontales, más
prominentemente en las partes anteriores de la corteza frontal, el cíngulo anterior
y la corteza motora suplementaria.(Haaxma et al., 1993) Se ha descrito un número
notable de pacientes con AM después de una destrucción anatómica considerable,
tanto unilateral como bilateral, del PG.(Strub, 1989;Ure et al., 1998) Notablemente,
una proporción significativa de estos informes se han relacionado con daños en el
médico de cabecera después del envenenamiento por monóxido de carbono (CO).(
Cravioto et al., 1960;Macintosh, 1965;Tengvar et al., 2004;Ure et al., 1998) Estos
pacientes suelen desarrollar la enfermedad después de un intervalo de lucidez de
días a semanas, pero por lo general dentro de aproximadamente un mes. Los
hallazgos de neuroimagen en estos pacientes han demostrado que la intoxicación
por CO se caracteriza por necrosis, particularmente a nivel del GP, posiblemente
por los efectos hipotensores de la intoxicación por CO en el territorio de la cuenca
del suministro arterial del GP, o como resultado de la unión del CO a su alta
concentración intrínseca de hierro.(Lo et al., 2007) Si bien el núcleo caudado, el
putamen y el tálamo se ven afectados ocasionalmente en la intoxicación por CO, lo
están en mucha menor medida que el PG. Los estudios de neuroimagen
específicos han demostrado repetidamente una hipoperfusión significativa en las
regiones frontales y las cortezas cinguladas anteriores en pacientes con
intoxicación por CO y lesiones GPi. Sin embargo, mientras que el GP parece
desempeñar un papel distintivo en los mecanismos del comportamiento, las
palidotomías bilaterales realizadas para el tratamiento de los trastornos del
movimiento no produjeron AM.(De Bie et al., 2002) El papel complejo de las
diferentes (sub) porciones del GP en la motivación del comportamiento sigue
siendo objeto de investigación en curso en animales y humanos.(Saga et al., 2017)
3.3.2. el tálamo
El tálamo es un componente crítico del circuito frontal-subcortical. Cada
región funcional de la corteza frontal está inervada por áreas específicas del
tálamo. Debido a su posición central en el sistema frontal-subcortical, el tálamo
tiene un papel importante en la sincronización de la motivación y el
comportamiento, porque integra información entre diferentes regiones
funcionales.(Haber y Calzavara, 2009) Las proyecciones aferentes de las regiones
frontales se proyectan a través de los ganglios basales a regiones distintivas del
tálamo ventral anterior (VA), línea media/intralaminar y mediodorsal, que se sabe
que están involucradas en el comportamiento dirigido a un objetivo.(Tekin y
Cummings, 2002) Diferentes partes del tálamo luego se proyectan de regreso a
diferentes regiones de la corteza y los ganglios basales. Por ejemplo, los núcleos
intralaminares, incluidos los núcleos centromediano, parafascicular, central
medial, paracentral y central lateral, se proyectan hacia la corteza orbitofrontal y
mediofrontal, la corteza motora y premotora y el GPi, mientras que el núcleo
mediodorsal se proyecta hacia la corteza prefrontal y la VP. .(Van der Werf et al.,
2002) Además, el tálamo envía una proyección masiva, organizada
topográficamente, directamente de regreso al cuerpo estriado. Se han descrito
una variedad de cambios y déficits conductuales, como apatía, síndromes de
desinhibición y cambios de personalidad después del daño en regiones específicas
del tálamo. La AM se ha descrito particularmente después del infarto del territorio
paramediano.(Castaigne et al., 1981;Segarra, 1970;van Domburg et al., 1996) Los
infartos en el territorio paramediano involucran principalmente los núcleos
mediodorsal e intralaminar.(Carrera y Bogousslavsky,
H. Arnts, et al.
2006) Las características clásicas de los infartos paramedianos agudos incluyen
una disminución del nivel de conciencia, paresia de la mirada vertical y deterioro
cognitivo. Sin embargo, la acinesia, el mutismo y la reducción de la actividad
espontánea se hacen evidentes cuando se resuelve la disminución del nivel de
conciencia. Además, pueden desarrollarse otros déficits conductuales después del
accidente cerebrovascular talámico, como cambios de personalidad con
comportamiento desinhibido, apatía, pérdida de la autoactivación y amnesia,
dependiendo de ligeras variaciones anatómicas en el suministro vascular talámico
y los núcleos involucrados. (Bogousslavsky et al., 1991;Engelborghs et al., 2000;
Habib, 2004) Aunque las descripciones de trastornos de motivación disminuida
después del daño en el territorio anterior del tálamo parecen ser raras, se sabe
que la afectación anterior también se asocia con una variedad de cambios de
comportamiento. (Carrera y Bogousslavsky, 2006) En estudios en gatos y monos,
las lesiones bilaterales del núcleo anterior del tálamo han producido síntomas
similares a un estado acinético.(Freemon, 1971;Meyer y Hunter, 1952) Además,
Carota et al. describió un paciente con MA después de un accidente
cerebrovascular bilateral de la arteria tálamo-polar y daño a los núcleos anteriores
del tálamo.(Carota et al., 2014) Si bien estas observaciones sugieren que los
diferentes núcleos talámicos son relés fundamentales asociados con la motivación
y el comportamiento determinado, las lesiones bilaterales en los núcleos talámicos
dorsomedial y anterior infligidos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos
no han producido AM, lo que cuestiona el papel de estas estructuras en el
desarrollo. la enfermedad. (Spiegel et al., 1953)
En esencia, la organización paralela feedforward de los circuitos frontales-
subcorticales descritos anteriormente crea el marco anatómico para la integración
y transformación de información de diferentes regiones funcionales de la corteza
cerebral.(haber, 2016) El comportamiento dirigido a un objetivo es el resultado
final de la integración de información compleja de los dominios límbico, cognitivo
y motor dentro de este sistema frontal-subcortical. Todas las estructuras dentro
de este sistema (descritas en I, II, IIIa y IIIb) necesitan trabajar en conjunto para
procesar la compleja cadena de eventos que produce un comportamiento dirigido
a un objetivo. La eliminación de un solo elemento de esta orquesta frontal-
subcortical puede afectar gravemente el impulso de las acciones, incluidas las
emociones, la motivación y la cognición. Esto explica por qué se ha demostrado
que el daño en diferentes partes de las estructuras (pre)frontales y subcorticales
conduce a déficits conductuales o cognitivos similares, como la acinesia
combinada severa y el mutismo.
4. Tratamiento del mutismo acinético
El tratamiento de la MA transitoria o crónica sigue siendo difícil y los informes en la
literatura sobre posibles estrategias de tratamiento, dosis óptimas y duración del
tratamiento son limitados. Es obvio que el primer paso en el tratamiento de la MA sigue
siendo la resolución de su causa subyacente. Sin embargo, si la AM representa un estado
clínico más permanente después de una lesión cerebral grave, se puede administrar una
variedad de fármacos para disminuir o resolver la disfunción de los neurocircuitos
motivacionales. Se ha informado en la literatura que varios fármacos tienen un efecto en
pacientes con MA.
4.1. Terapia con agonistas de dopamina
El primer informe sobre el uso de agonistas de DA en AM fue descrito por Ross y
Stewart.(Ross y Stewart, 1981) Se administraron dosis crecientes de bromocriptina, un
agonista DA, a un paciente con MA después de una cirugía de revisión por un tumor del
tercer ventrículo, lo que resultó en una mejora espectacular tanto en la función motora
como en el comportamiento. Ross y Stewart plantearon la hipótesis de que eludir las vías
dopaminérgicas nigroestriatales y mesolímbicas ascendentes dañadas con agonistas de
DA directos, actuando en las áreas objetivo dopaminérgicas, es decir, el cuerpo estriado o
la corteza (pre)frontal, debe haber resultado en una mejora directa de la acinesia y el
mutismo. Otros autores también han informado extensamente sobre los efectos
positivos de la bromocriptina tanto en la mañana como en otros déficits motivacionales
después de una lesión cerebral desde entonces.(anderson, 1992;Powell et al., 1996) La
bromocriptina es un agonista del receptor D2 DA altamente selectivo. Los niveles más
altos de receptores de dopamina D2 se encuentran en el cuerpo estriado, el núcleo
274
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 112 (2020) 270–278
accumbens y el tubérculo olfatorio. Los receptores D2 también se expresan a niveles
significativos en la sustancia negra, VTA, y están presentes tanto en la corteza prefrontal
como en la cingulada, proporcionando ricos sustratos anatómicos para las interacciones
farmacológicas en la AM. Se cree que la bromocriptina cambia la regulación de la
señalización inhibitoria a través de estos receptores que expresan D2, mejorando la
actividad en las regiones frontales a través de la alternancia del control de arriba hacia
abajo del comportamiento y el control de la atención selectiva. Sin embargo, lo más
probable es que la bromocriptina altere especialmente la señalización frontal-subcortical
compleja en el cuerpo estriado a través de su alta distribución D2 allí.(Beaulieu y
Gainetdinov, 2011;Keeler et al., 2014) Recientemente, Yang et al. demostró una reducción
específica en la captación dopaminérgica estriatal en un paciente con MA aguda y mostró
un retorno a los niveles normales a los 6 meses de seguimiento con resolución completa
de los síntomas clínicos.(Yang et al., 2007) Dado que existe una dependencia de la dosis
característica de la bromocriptina, parece que debe alcanzarse un cierto "umbral" de
ocupación del receptor D2 para restaurar la disfunción del lóbulo frontal asociada y los
déficits motivacionales en la AM. Algunos autores han planteado la hipótesis de que esta
dosis-dependencia puede explicarse por la baja proporción de receptores D2 en la
corteza cingulada anterior y prefrontal en comparación con los receptores D1.(Crismon et
al., 1988;Salón et al., 1994)L- dopa, un agonista DA presináptico que actúa sobre los
receptores D1 y D2 de las regiones (pre)frontales y el cuerpo estriado y también se sabe
que provoca la recuperación neurológica en pacientes con AM.(Combarros et al., 2000;
Débora et al., 2017) Sin embargo, el tratamiento dopaminérgico sigue siendo
experimental. En la actualidad, un uso clínicamente importante de agonistas
dopaminérgicos, como
L-dopa, está contrarrestando los déficits de comportamiento que se cree que están
asociados con niveles más bajos de metabolitos de DA y disfunción concomitante
del lóbulo frontal en pacientes con lesión cerebral traumática.(Masticar y Zafonte,
2009;Díaz-Arrastia et al., 2014)
4.2. Tratamiento con metilfenidato y atomoxetina
Además de los agonistas de DA, la AM se ha tratado con medicamentos
que alteran los niveles de noradrenalina y DA en el cerebro, como el
metilfenidato y la atomoxetina. En 1958, Daly y Love trataron con éxito la AM
con metilfenidato.(Daly y el amor, 1958) Se cree que el metilfenidato
aumenta la concentración sináptica tanto de DA como de noradrenalina al
bloquear el transportador de DA y noradrenalina. (Leonard et al., 2004) El
metilfenidato aumenta específicamente los niveles prefrontal y estriatal de
DA y noradrenalina, lo que puede explicar la respuesta activación de
circuitos frontales (sub)corticales y efectos restauradores de la droga en
pacientes con trastornos de motivación e iniciación disminuidas.(Berridge et
al., 2006;Volkow et al., 2001) En 2010, Kim y You describieron el caso de un
paciente con MA después de una lesión bilateral del lóbulo frontal que
respondió clínicamente a dosis crecientes de atomoxetina.(Kim et al., 2010)
En contraste con el metilfenidato, la atomoxetina se asocia principalmente
con un aumento en las concentraciones extracelulares de noradrenalina y
DA en la corteza prefrontal y probablemente no altere los niveles de DA en el
cuerpo estriado.(Bymaster et al., 2002) Sin embargo, la reactivación de las
áreas corticales prefrontales puede tener un fuerte efecto generalizado en la
conectividad e impactar en otras partes del sistema frontal-subcortical
involucradas en la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica.(Easton
et al., 2007;Taber et al., 1995) Además, la atomoxetina se ha asociado con
mejoras en las funciones cognitivas y los procesos de atención y ha ganado
una atención considerable por parte de la comunidad clínica para el
tratamiento de los síntomas del lóbulo frontal después de una lesión
cerebral traumática.(Arnsten, 1998;Bymaster et al., 2002;Masticar y Zafonte,
2009; Díaz-Arrastia et al., 2014;Gamo et al., 2010;Watanabe et al., 1995)
4.3. 'Despertares' después de zolpidem
Zolpidem es un agonista alostérico de acción corta no benzodiazepínico del
subtipo de receptor a1 del complejo del receptor del ácido gamma aminobutírico
(GABA) con propiedades inductoras del sueño bien establecidas. (Gosseries et al.,
2014) Se sabe que el zolpidem produce un efecto paradójico de "despertar" en
pacientes con MA, aunque sus efectos son breves.
H. Arnts, et al.
duradero y los pacientes muestran un fenómeno significativo de
"desaparición". (Brefel-Courbon et al., 2007) También se ha informado
recuperación neurológica temporal después de Zolpidem en un subgrupo
pequeño y específico de otros pacientes con lesión cerebral grave,
especialmente en aquellos con trastornos de la conciencia.(Bomalaski et al.,
2017;Clauss et al., 2000) Se ha sugerido que los efectos paradójicos de
Zolpidem podrían atribuirse a la modulación de la conectividad subcortical,
particularmente a nivel del GP.(Schiff, 2010) De acuerdo con Schiff et al., el
daño cerebral severo a las estructuras corticales y/o subcorticales podría
causar que el cuerpo estriado no inhiba la salida inhibidora del GPi al
sistema talamocortical. Esta pérdida general de inhibición activa del estriado
provoca un GPi patológico "hiperactivo" que, a su vez, da como resultado un
aumento de la inhibición talámica y, por lo tanto, altera la señalización del
prosencéfalo anterior. Estos cambios dan como resultado una reducción del
comportamiento espontáneo o incluso la pérdida del conocimiento. Este
'downstate' también podría ser responsable de la pérdida de iniciación y
motivación para el comportamiento en AM. Se cree que Zolpidem tiene una
influencia desinhibidora directa sobre estas señales patológicas de salida de
GPi, reactivando así el sistema talamocortical y restaurando la señalización
del prosencéfalo anterior.Chen et al., 2004; Crone et al., 2017) Por el
contrario, la aplicación local de un antagonista del receptor GABAa aumentó
la velocidad de activación de las neuronas GP.(Galván et al., 2005)
Curiosamente, Xue et al. encontró que la aplicación de un antagonista de
GABAa indujo efectos excitatorios más fuertes en el GP de ratas con una
lesión previa inducida químicamente.(Xue et al., 2010) Sugirieron que este
fenómeno podría estar mediado por la expresión de más receptores GABAa
postsinápticos o por el aumento de la liberación de GABA desde las
terminales estriatopalidales y/o palidopalidales en un médico de cabecera
lesionado. Esta observación podría traducirse a pacientes con MA en los que
la regulación positiva subcortical posterior a la lesión de los receptores
GABAa y el cambio en la liberación de GABA podrían ser responsables de la
reacción paradójica a la administración de zolpidem. Sin embargo, el control
GABAérgico basal de las estructuras (sub)corticales, incluido el GP, podría
ser más heterogéneo de lo que se pensaba anteriormente y las acciones de
Zolpidem en la MA podrían estar siguiendo un mecanismo mucho más
complejo que el propuesto por Schiff et al. (Marrón y McKenna, 2015;Crone
et al., 2017) Después de todo, el modelo parece insuficiente para capturar
todo el espectro fisiopatológico de la MA, ya que parece ignorar la relación
con las lesiones focales de GPi y la MA (como se describe en IIIa), lo que
teórica y paradójicamente daría lugar a la inactividad de GPi.
Otra hipótesis, más conceptual, sobre la acción de Zolpidem en
pacientes con daño cerebral severo es la de la 'latencia neuronal' o
'diasquisis'. (Demirtas-Tatlidede et al., 2013) Se cree que un mecanismo
neuroprotector de "inactividad" se origina después de una lesión cerebral
grave, lo que resulta en un aumento temporal de los niveles de GABA para
reducir y suprimir la actividad cerebral y la excitotoxicidad para facilitar la
recuperación del tejido cerebral y evitar una mayor pérdida neuronal. Este
mecanismo neuroprotector del GABA aún puede estar presente en la fase
crónica después de una lesión cerebral, impidiendo la actividad funcional de
las regiones cerebrales asociadas con la iniciación y el comportamiento
motor. Desde este punto de vista, el efecto paradójico de Zolpidem podría
explicarse por una alta acción específica de GABAa de regiones cerebrales
vitales, aunque inactivas, 'reguladas a la baja'. Una amplia variedad de
estructuras mantienen una alta densidad de subunidades GABAa a1, como
la sustancia negra, el prosencéfalo basal, el núcleo reticular talámico y la
lámina IV de las regiones corticales sensoriomotoras.Dennis et al., 1988;
Pinault, 2004) Finalmente, una lesión cerebral severa también podría causar
que la actividad neuronal pierda su poder de integración de información
compleja, como resultado de la hipersincronización entre la población
neuronal. Se cree que el cerebro entra en un estado de hipersincronización
patológica después de una lesión cerebral grave, que se restaura
temporalmente mediante la desincronización sensible a GABA a1 a través de
Zolpidem.(Salón et al., 2010;Williams et al., 2013)
275
Revisiones de neurociencia y biocomportamiento 112 (2020) 270–278
5. Discusión
La función de los lóbulos frontales como integrador de información relacionada tanto con el mundo
sensorial externo como con el sistema límbico interno, y su papel en la motivación y el procesamiento de
las reacciones motoras, hace que esta región y sus conexiones subcorticales sean de vital importancia para
comprender la fisiopatología de la MA. (Miller y Cummings, 2018) Hay varias estructuras en el cerebro que
son "sospechosas habituales" en el desarrollo de la MA, sobre todo el ACC, pero también el cuerpo
estriado, GPi y el tálamo medial. La lesión de cualquiera de estas estructuras individuales parece ser capaz
de interrumpir el procesamiento y la integración de la información dentro del circuito frontal-subcortical, lo
que da como resultado la AM. Dado que diferentes circuitos frontales y subcorticales integran información
de regiones cerebrales anatómicamente dispares, pero funcionalmente relacionadas, una amplia gama de
lesiones estructurales en diferentes partes del circuito frontal y subcortical da como resultado el desarrollo
de un estado similar de falta de atención sensorial extrema. Esto corrobora el hecho de que la MA se ha
descrito después de una amplia variedad de lesiones en todo el cerebro con un papel especial para las
'estaciones de paso' en los circuitos (pre)frontales basales-gangliotalamocorticales descritos
anteriormente. Sin embargo, dentro de esta red computacional, sigue siendo oscuro qué proporción
exacta contribuye cada una de estas estructuras individuales a la condición AM general y amplia. Una
síntesis de estudios de lesiones en animales, estudios de imágenes en humanos e investigaciones clínicas
en pacientes con MA sugiere que la MA surge como resultado de la pérdida de un "factor energizante" en
el sistema subcortical frontal. La corteza (pre)frontal, en particular el ACC, puede considerarse la 'batería'
que contribuye al control motivacional y facilita los procesos neuronales que subyacen al comportamiento.
( permanece oscuro qué proporción exacta contribuye cada una de estas estructuras individuales a la
condición AM general y amplia. Una síntesis de estudios de lesiones en animales, estudios de imágenes en
humanos e investigaciones clínicas en pacientes con MA sugiere que la MA surge como resultado de la
pérdida de un "factor energizante" en el sistema subcortical frontal. La corteza (pre)frontal, en particular el
ACC, puede considerarse la 'batería' que contribuye al control motivacional y facilita los procesos
neuronales que subyacen al comportamiento.( permanece oscuro qué proporción exacta contribuye cada
una de estas estructuras individuales a la condición AM general y amplia. Una síntesis de estudios de
lesiones en animales, estudios de imágenes en humanos e investigaciones clínicas en pacientes con MA
sugiere que la MA surge como resultado de la pérdida de un "factor energizante" en el sistema subcortical
frontal. La corteza (pre)frontal, en particular el ACC, puede considerarse la 'batería' que contribuye al
control motivacional y facilita los procesos neuronales que subyacen al comportamiento.(Holroyd y Yeung,
2012;Kouneiher et al., 2009) El daño a la corteza (pre)frontal puede resultar en la retirada de este factor
energizante luego de la desconexión de las regiones frontales de sus partes estriatales asociadas o luego
de deficiencias específicas de neurotransmisores, lo que eventualmente resulta en el desarrollo de AM.(
Habib, 2004; Holroyd y Yeung, 2012,2011) La pérdida de esta función de 'batería' también podría ser el
resultado de una lesión o disfunción más distal de cualquiera de los componentes de las vías nigroestriatal
o mesolímbica, lo que altera la entrada dopaminérgica a las regiones frontales y al cuerpo estriado.
Posteriormente, se cree que la pérdida de entrada de neurotransmisores al estriado da como resultado la
desinhibición de las neuronas GPi, que se vuelven tónicamente activas, ejerciendo una poderosa influencia
inhibidora sobre sus objetivos talámicos.(Schiff, 2010) Esto influye negativamente en la actividad frontal y
forma un bucle negativo de refuerzo que perjudica tanto el comportamiento motor espontáneo como el
habla, formando la base de la MA persistente. Además del papel bien conocido de los circuitos de los
ganglios corticobasales en la iniciación y ejecución de la conducta, ahora se piensa que también existen
circuitos específicos que están involucrados en la inhibición proactiva y reactiva de la conducta. (Jahanshahi
et al., 2015) Los procesos motivacionales surgen de un proceso de competencia entre estos sistemas de
ejecución e inhibición que actúan en paralelo dentro del circuito frontal-subcortical.(Leblois et al., 2006;
Pirón et al., 2016) Ya se cree que las manifestaciones clínicas de otros trastornos relacionados con los
ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette y el trastorno obsesivo
compulsivo, están relacionadas con desequilibrios entre estos sistemas duales. Teóricamente, la AM
también puede ser el resultado de un grave desequilibrio entre estos sistemas y puede ser causada por
una sobreinhibición dominante inducida por el daño de los procesos de comportamiento.
Se pueden usar una variedad de intervenciones farmacológicas en el
tratamiento de la MA. El desarrollo de un enfoque farmacológico racional para el
mutismo acinético no solo depende del conocimiento de qué estructuras
cerebrales se ven afectadas, sino también de qué sistemas de neurotransmisores
están involucrados.(Ross y Stewart, 1981) La mayoría de los informes se han
escrito sobre los efectos de los agonistas DA, como la bromocriptina y la levodopa.
Este tratamiento se puede considerar cuando hay daño específico en la corteza
(pre)frontal, daño en el mesencéfalo o disfunción específica de las vías de
transporte de DA. Sin embargo, los efectos de los agonistas de la DA suelen
depender de la dosis, son subagudos y solo se hacen evidentes después de un par
de días de tratamiento. Por lo tanto, se justifica comenzar con una prueba corta de
10 mg de Zolpidem, ya que se puede registrar un efecto positivo casi
H. Arnts, et al.
al instante, con el uso de una sola dosis. Si no hay efecto, es concebible iniciar un
ensayo con bromocriptina, levodopa o medicamentos que afecten tanto la
transmisión dopaminérgica como la noradrenérgica, como el metilfenidato o la
atomoxetina. Sin embargo, es importante recordar que la mayoría de los estudios
en pacientes con MA se realizaron sin evaluaciones conductuales formales,
cegamiento e intervalos libres de medicación, lo que posiblemente cause un sesgo
de tratamiento. Actualmente, se estudia una amplia variedad de otras
intervenciones farmacológicas para tratar un conjunto diverso de síntomas de la
disfunción del lóbulo frontal asociada con una lesión cerebral grave, como la
amantadina y los inhibidores de la colinesterasa.(Masticar y Zafonte, 2009; Díaz-
Arrastia et al., 2014) La mayoría de los fármacos se encuentran actualmente en
fase II o fase III de evaluación clínica cuyos resultados están pendientes, y se
desconocen sus efectos específicos en pacientes con MA. Por lo tanto, el
tratamiento sigue siendo experimental, y no sin consecuencias. El tratamiento a
largo plazo con el agonista DA está plagado de efectos adversos potenciales
significativos, incluida la discinesia incapacitante. Además, los fármacos
dopaminérgicos y GABAérgicos pueden inducir efectos secundarios significativos
en pacientes con AM y deben considerarse y seleccionarse cuidadosamente.(Jeon
et al., 2017)
6. Conclusión
La AM es un trastorno neurológico raro pero grave. Los pacientes con MA carecen del vector motivador para la expresión del
habla y el comportamiento motor espontáneo. Da como resultado una dependencia casi completa de los demás para las actividades
más básicas de la vida diaria, lo que invariablemente conduce a la admisión en un asilo de ancianos. La AM parece surgir como
resultado de un severo desequilibrio en la integración de la información dentro del bucle frontal-subcortical. El trastorno puede surgir
después de un daño cerebral, a través de la falta de un "factor energizante" para expresar el comportamiento espontáneo, oa través
de una sobreinhibición del comportamiento asociada al daño. Las numerosas estructuras y los muchos neurotransmisores,
receptores, y los moduladores involucrados en este sistema frontal-subcortical dan cuenta de la observación de que las lesiones en
diferentes regiones del cerebro pueden tener efectos conductuales similares y que una variedad de medicamentos pueden tener
efectos similares sobre los trastornos conductuales. Se pueden administrar a los pacientes una serie de intervenciones
farmacológicas, dependiendo de la fisiopatología individual, para restaurar el desequilibrio en el neurocircuito motivacional. Futuros
estudios, con más pacientes, procedimientos específicos de neuroimagen, evaluaciones neuropsicológicas y administración de
fármacos controlados con placebo parecen necesarios para esclarecer la disfunción frontal-subcortical en esta enigmática
enfermedad. puede administrarse a pacientes para restaurar el desequilibrio en el neurocircuito motivacional. Futuros estudios, con
más pacientes, procedimientos específicos de neuroimagen, evaluaciones neuropsicológicas y administración de fármacos
controlados con placebo parecen necesarios para esclarecer la disfunción frontal-subcortical en esta enigmática enfermedad. puede
administrarse a pacientes para restaurar el desequilibrio en el neurocircuito motivacional. Futuros estudios, con más pacientes,
procedimientos específicos de neuroimagen, evaluaciones neuropsicológicas y administración de fármacos controlados con placebo
parecen necesarios para esclarecer la disfunción frontal-subcortical en esta enigmática enfermedad.
Fondos
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de
financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
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