Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
la depresión es una característica de enfermedad mental denominado por episodios de un triste y abatido
mal humor y / o pérdida de interés o placer (1). Esta patología afecta casi el 20% de la población en los
Estados Unidos (2) y tratamientos Están limitados. De hecho, en los 5 años siguientes
En remisión, el 80% de los pacientes soportarán recaída y más del 30% de los pacientes sufren por
depresión resistente al tratamiento. Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.
UU.Tration (FDA) aprobó el uso clínico de aerosol nasal de esketamina para la depresión que Es resistente
a otros tratamientos (3). Esket-la amina es un enantiómero de ketamina, una droga con propiedades
antidepresivas aunque su mecanismo de acción sigue sin estar claro. Los estudios de imágenes cerebrales
sugieren que neuro-circuito final en la corteza prefrontal medial(mPFC) participa en la fisiopatología de este
trastorno (4). En la página 147 de esto es-Sue, Moda-Sava et al. (5) informar que ket-la amina induce la
plasticidad de las espinas dendríticas en neuronas mPFC y restaura el microcircuito
actividad y comportamiento en modelos animales de depresión. Esto puede expandir terapéuticamente
estrategias para tratar la depresión mayor. La ketamina es un potente antagonista de la Receptor de N-
metil-d-aspartato (NMDA), que se activa por la neurona excitadora glutamato rotransmisor. Después de
ketamina se descubrió que inducía un estado de trance mientras proporciona alivio del dolor y sedación,
fue aprobado como anestésico por la FDA en 1970. En 2000, infusión intravenosa de
se descubrieron bajas dosis de ketamina para tienen propiedades antidepresivas (6). A pesar de tales
estudios seminales y tres clínicos ensayos que muestran el beneficio de la esketamina spray nasal (7), el
mecanismo antidepresivo El nismo ha permanecido esquivo.
El estrés es una de las principales causas de depresión. e induce plasticidad neuronal en el cerebro,
alterando múltiples propiedades interdependientes lazos de los circuitos neuronales, incluidos los
ordenación de actividad eléctrica entre neuronas (conectividad funcional) y la número y fuerza de las
conexiones be- Tween neuronas (sinapsis) (8). Moda-Sava et al. evaluó la conectividad funcional dentro
del microcircuito mPFC usando un sola imagen celular de dos fotones de calcio en vigilia ratones, basados
en la expresión de un geneti-sensor de calcio codificado con cal. Cuantificar la densidad y la colocación de
sinapsis en las dendritas (espinas), los autores utilizaron imágenes de dos fotones en una cepa de ratón
genéticamente diseñado para expresar una fluo-proteína resiente en un subconjunto de excitador neuronas
Moda-Sava y col. más utilizado una sonda fotoactivable para probar el papel causal de espinas dendríticas
recién formadas por selec-agotándolos activamente (9). El estudio de Moda-Sava et al. hace un avance
sustancial en el terreno de su análisis longitudinal de neuronal fisiología, durante semanas de estrés (que
induce síntomas de depresión en ratones),y después del tratamiento con ketamina. Repetido grabaciones
de actividad neuronal en el mPFC permitió a los autores identificar un secuencia de cambios neuronales
después de la ketamina tratamiento (por inyección intraperitoneal) en animales estresados
experimentalmente. Restauración del microcontrolador mPFC funcional se observó nectividad 3 a 6 horas
después tratamiento, seguido de resina de columna dendrítica Toration y formación 12 a 24 horas después
administración de ketamina (ver la figura).La restauración de la conectividad funcional era concomitante
con el comportamiento restauracion. Por el contrario, la restauración de la columna vertebral y apareció
una nueva formación de columna más tarde,sugiriendo que no son necesarios para el efecto antidepresivo
a corto plazo de ket-amina. Sin embargo, el agotamiento selectivo de estas espinas restauradas y recién
formadas previene algunos antidepresivos a largo plazo efectos de la ketamina. Por lo tanto, la columna
dendrítica la restauración y la formación pueden ser esenciales para mantener la remisión de la depresión
comportamientos después del tratamiento con ketamina.
Eliminación selectiva de inducida por ketamina la formación de la columna vertebral pareció afectar un tipo
del comportamiento relacionado con la depresión. De hecho, esto la ablación impidió la restauración de
ketamina de comportamiento defensivo durante un desafío pero no alteró la restauración de preferencia de
sacarosa,Un hito de los comportamientos hedónicos. Esto sugiere indica que las plasticidades de mPFC
controlan Comportamientos específicos de depresión.
Otra fortaleza de este estudio es el du- aplicación de hallazgos en dos modelos animales de estados
similares a la depresión. Estos incluyen un enfoque farmacológico por crónica tratar ratones con su estrés
principal hormona (corticosterona) durante 3 semanas o restringiendo los ratones diariamente durante 3
semanas. En ambos sistemas modelo, influencias similares de ketamina se observó en la columna
dendrítica plasticidad y actividad de microcircuitos en el mPFC.
Moda-Sava y col. proporcionar datos sobre el secuencia de cambios plásticos inducidos por ketamina, que
trae nuevas preguntas. Ex- las ampollas incluyen el origen de la sináptica entradas de las espinas
dendríticas agotadas durante ing estrés, así como el origen de la sinapa entradas de tic de las espinas
restauradas en respuesta a la ketamina Moda-Sava y col. encontrado que la plasticidad de la columna no
se distribuyó al azar uted pero fue altamente expresado en un subconjunto de ramas dendríticas, lo que
sugiere que el entradas sometidas a cambios plásticos origi-nate de regiones específicas aguas arriba en
el cerebro. Del mismo modo, los objetivos aguas abajo de las neuronas mPFC que se someten a la
columna vertebral La plasticidad es desconocida.
Neuronas de el proyecto mPFC a diferentes estructuras cerebrales como el núcleo del rafe dorsal, el
gris periacueductal , o el núcleo ac- cumbens, que codifican diferencialmente emo- valencia nacional o
comportamientos similares a la depresión (10-12). Además, el estrés altera específicamente proyecto de
espinas dendríticas de neuronas mPFC ing a la amígdala (13), que tiene roles en respuestas emocionales
incluyendo miedo y ansiedad. Un estudio reciente mostró que el habénula lateral, activada por
desagradable estímulos, es necesario para el antidepresivo efecto de la ketamina (14). Análisis adicional
de formación de columna y actividad neural en re esponja a ketamina dentro de una neurona específica
poblaciones de la identificación de objetivos mPFC fied objetivos aguas abajo podrían precisar
mecanismos de circuito de acción de la droga. Moda-Sava y col. han avanzado nuestro comprensión de
cómo la ketamina puede restaurar función del cerebro. Una preocupación sobre el uso de esketamina es
que aunque su efecto sobre
"... restauración de la columna dendrítica y la formación puede ser esencial para mantener
la remisión de depresión comportamientos después de la ketamina tratamiento."
la depresión es aparente en pocas horas, la las drogas pueden tener efectos secundarios graves, incluidos
Sedación, desapego de la realidad, y incluso adicción al compuesto. Por lo tanto, la hallazgos de Moda-
Sava et al. son cruciales no solo para entender la acción de es- ketamina pero también para el desarrollo
de estrategias más innovadoras para tratar pacientes afectado por una deficiencia mayor resistente al
tratamiento presión (15).
UNA Enfermedad de Alzheimer (EA), Parkin-enfermedad del hijo (EP) y disección de priones facilidades
como Creutzfeldt-Jakob ataque de enfermedades diferentes partes del sistema nervioso central (SNC) y
provocan síntomas distintos, pero compartir muchos bioquímicos y neuropaticos- características lógicas
Estos incluyen la forma-ción de agregados proteicos en el afectado regiones cerebrales y activación
progresiva de células no neuronales en el cerebro que juegan papeles cruciales en las respuestas
inmunes. El acti-vación de células inmunes en el SNC ("neuroin-inflamación ") es prominente en estas
enfermedades.Sin embargo, no queda claro si el impulso ing o suprimir el sistema inmune, en el cerebro o
en la periferia pueden atenuarse neurodegeneración En el caso de extraneu- infecciones por priones ral,
genéticas o farmacológicas ablación cal de componentes del sistema inmune sistema, como las células B y
el complemento, puede prevenir la enfermedad (1). Sin embargo, inmu-no terapias, que han tenido éxito en
tratar ciertos tipos de cáncer, todavía no neurodegeneración inversa en cualquier paciente.
Inmunoterapia como el control inmune bloqueo de puntos, que mejora el sistema respuesta inmune
adaptativa, puede tener potencia especial para combatir la neurodegeneración, especialmente Cialmente
en AD (2, 3). Pero estudios recientes tienen no pudo observar ningún efecto beneficioso de bloqueo de
puntos de control de mune en modelos de mouse de AD (4) y de enfermedades priónicas (5, 6), Preguntas
sobre la efectividad de este Acercarse. Por el contrario, los resultados de los estudios. de genética humana
y modelos experimentales sugieren que la inmunidad innata en el cerebro tiene papeles fundamentales en
la patogénesis de la neurona enfermedades rodegenerativas. Por lo tanto, la orientación las reacciones
inmunes dentro del cerebro pueden tienen un enorme potencial para tratar estos trastornos devastadores,
sin embargo, una clara terapia camino de tic no ha sido discernido y bien- objetivos definidos y validados
todavía están en demanda.
La inhibición del punto de control inmunitario receptores, un enfoque para combatir el cáncer a través del
refuerzo del sistema inmunitario adaptativo tem, ha revolucionado la medicina contra el cáncer (y fue
galardonado con el Premio Nobel en 2018). Inmune La inhibición del punto de control se logra
principalmente mediante bloqueando sistemáticamente la actividad de negativo reguladores de la
activación de células T, como pro-muerte celular gramatical 1 (PD1), linfocitos T citotóxicos antígeno 4
asociado a los focitos (CTLA4), y gen de activación de linfocitos 3 (LAG3). Los expresión de estas
moléculas, entre otra ers, establece un estado de inmunosupresores Sion llamada tolerancia hacia las
células del cuerpo,que subyace a la falla del sistema inmune sistema para eliminar las células tumorales
(que son derivado de las células del cuerpo). Podría sistémico la supresión inmune contribuye a la
ineficacia aclaramiento de la proteína patológica agregada puertas en enfermedades neurodegenerativas?
En efecto, tratamiento con anticuerpos específicos para PD1 haced la infiltración de mieloide periférico
células en el SNC y redujo la cantidad de placas de b-amiloide (Ab) en el hipocampo y corteza (dos
regiones cerebrales más afectadas en AD) en dos modelos de ratones transgénicos de AD (2). Además, se
encontró que LAG3 facilitaba tate la propagación de célula a célula de a-sinucleína en un modelo de ratón
de PD (7).
Aunque los anticuerpos específicos de PD1 no son inofensivo y puede desencadenar autoinmunidad, re
proponiéndolos para tratar la EA, un tratamiento no condición capaz — podría estar justificada. Sin
embargo, otro estudio no ha encontrado ningún efecto de anti-PD1 terapia con anticuerpos en la infiltración
de células mieloides en el cerebro y la carga de Ab en estos CNS regions en otros tres modelos de mouse
AD (4). La carga de Ab cerebral no siempre se corrige tarde con el rendimiento cognitivo, y el ma-El
determinante principal del deterioro cognitivo es la pérdida de sinapsis Por lo tanto, pruebas de
recuperación funcional merecen una alta prioridad al evaluar intervenciones apeuticas para
neurodegenerativas enfermedades El despeje de las placas de Ab fue acompañado por la recuperación del
comportamiento cognitivo formance en algunos de los anticuerpos anti-PD1– modelos de AD tratados con
ratón, aunque los efectos sobre sinapsis no se estudiaron dinámicas (2). En otros modelos de mouse AD,
sin embargo, los efectos del tratamiento anti-PD1 sobre la función cognitiva no fueron investigados (4). Por
lo tanto, la molécula Lar apuntalamiento de la recuperación funcional en