Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

El ejercicio aeróbico altera la función y la estructura

del cerebro en la enfermedad de Parkinson:
Un ensayo controlado aleatorio
Martin E. Johansson, MSc,1,2†Ian GM Cameron, doctorado,3,4,5†
Nicolien M. Van der Kolk, Doctor en Medicina, PhD,2Nienke M. de Vries, PhD,2Eva Klimars, Maestría en Ciencias,1,2

Iván Toni, PhD,1Bastiaan R. Bloem, MD, PhD,2y Rick C. Helmich, MD, PhD1,2

Objetivo:Los ensayos clínicos aleatorios han demostrado que el ejercicio aeróbico atenúa la progresión de los síntomas motores en la
enfermedad de Parkinson, pero los mecanismos neurales subyacentes no están claros. Aquí, investigamos cómo el ejercicio aeróbico
influye en los cambios funcionales y estructurales relacionados con la enfermedad en la red sensoriomotora corticostriatal, que está
involucrada en la aparición de déficits motores en la enfermedad de Parkinson. Además, exploramos los efectos del ejercicio aeróbico
en la integridad del tejido de la sustancia negra y en los índices conductuales y cerebrales del control cognitivo.
Métodos:El ensayo Park-in-Shape es un ensayo controlado aleatorizado doble ciego de un solo centro en 130 pacientes con enfermedad de
Parkinson que fueron asignados al azar (proporción 1:1) a intervenciones de ejercicio aeróbico (entrenador doméstico estacionario) o
estiramiento (control activo) ( duración = 6 meses). Un subconjunto no seleccionado de este ensayo (ejercicio, n = 25; estiramiento, n = 31) se
sometió a imágenes de resonancia magnética (IRM) funcional y estructural en estado de reposo y a una tarea de control cognitivo oculomotor
(pro y antisacádicas), al inicio y al final. Seguimiento de 6 meses.
Resultados:El ejercicio aeróbico, pero no el estiramiento, condujo a una mayor conectividad funcional del putamen anterior con la corteza
sensoriomotora en relación con el putamen posterior. Desde el punto de vista del comportamiento, el ejercicio aeróbico también mejoró el
control cognitivo. Además, el ejercicio aeróbico aumentó la conectividad funcional en la red frontoparietal derecha, proporcionalmente a las
mejoras en el estado físico, y redujo la atrofia cerebral global.
Interpretación:Los resultados clínicos, conductuales y de resonancia magnética convergen hacia la conclusión de que el ejercicio aeróbico
estabiliza la progresión de la enfermedad en la red sensoriomotora corticostriatal y mejora el rendimiento cognitivo.
ANN NEUROL 2022;91:203–216

A Un número cada vez mayor de estudios sugiere que los síntomas

motores asociados con la enfermedad de Parkinson (EP) pueden

mejorar mediante el ejercicio físico. Recientemente completamos un

ensayo clínico que investigó la dosis de ejercicio en la EP de novo (ensayo

SPARX).2Estos dos estudios proporcionan una fuerte evidencia clínica de

que el ejercicio puede aliviar los síntomas motores en la EP. Sin embargo,

ensayo clínico que mostró una progresión atenuada de los síntomas los mecanismos cerebrales que subyacen a este efecto siguen sin estar

motores en la EP después de una intervención de ejercicio aeróbico claros. Aquí, investigamos el efecto del ejercicio aeróbico en los cambios

(ensayo Park-in-Shape).1Hallazgos similares se observaron en un cerebrales utilizando longitudinal,

Vea este artículo en línea en wileyonlinelibrary.com. DOI: 10.1002/ana.26291

Recibido el 8 de febrero de 2021 y en forma revisada el 7 de diciembre de 2021. Aceptado para su publicación el 19 de diciembre de 2021.

Dirija la correspondencia al Dr. Helmich, Radboud University Medical Center, PO Box 9101, 6500 HB Nijmegen, Países Bajos.
Correo electrónico: rick.helmich@radboudumc.nl

† Martin E. Johansson e Ian GM Cameron contribuyeron por igual.

Desde el1Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Center for Cognitive Neuroimaging, Radboud University, Nijmegen, Países Bajos;
2Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Center for Medical Neuroscience, Department of Neurology, Center of Expertise for Parkinson and

Movement Disorders, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Países Bajos;3Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Radboud
University, Nijmegen, Países Bajos;4Facultad de Ingeniería Eléctrica, Matemáticas e Informática, Universidad de Twente, Enschede, The
Países Bajos; y5Precision Health, Nutrition and Behavior, OnePlanet Research Center, Nijmegen, Países Bajos

Puede encontrar información de apoyo adicional en la versión en línea de este artículo.

© 2021 Los autores.Anales de neurologíapublicado por Wiley Periodicals LLC en nombre de la American Neurological Association. 203 Este es un
artículo de acceso abierto bajo los términos de Creative Commons Attribution-NonCommercial License, que permite el uso, la distribución y la reproducción
en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original y no se utilice con fines comerciales.
 15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
ANALESde Neurología

imágenes de resonancia magnética (IRM) multimodal en un Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que evalúa
subconjunto predefinido y no seleccionado de individuos del ensayo el efecto del ejercicio aeróbico frente a un control activo

Park-in-Shape. Probamos la hipótesis de que el ejercicio aeróbico (estiramiento) sobre la progresión de los síntomas en la EP.1Todos los

ralentiza la progresión natural de la EP a nivel de circuito. participantes fueron evaluados sin medicación (es decir, >12 horas

La EP se caracteriza por la pérdida progresiva de células desde la última dosis de medicación dopaminérgica). El tamaño final

dopaminérgicas en la sustancia negra y el agotamiento de la de la muestra fue predeterminado por el presupuesto disponible y

dopamina en el cuerpo estriado, lo que conduce a una disfunción en refleja una muestra no seleccionada formada por los primeros

las redes corticostriatales que son esenciales para el control del participantes consecutivos compatibles con MRI que se ofrecieron

movimiento y la cognición.3En la EP temprana, el putamen posterior como voluntarios para este estudio de imágenes después de la

se ve fuertemente afectado por el agotamiento de la dopamina, inclusión en el ensayo Park-in-Shape más grande. Se informó a los

mientras que el putamen anterior está relativamente a salvo.4–6 participantes que el estudio compararía los efectos de dos

Usando resonancia magnética funcional en estado de reposo, programas de ejercicio en el hogar sobre los síntomas de la EP, la

mostramos previamente que la EP está asociada con un cambio en la función cerebral y los movimientos oculares, y que serían asignados

conectividad funcional corticostriatal: las regiones sensoriomotoras aleatoriamente a uno de dos grupos de intervención (proporción

corticales que normalmente se comunican con el putamen posterior 1:1). Los participantes permanecieron cegados a la intervención

en individuos sanos dependen más del putamen anterior en alternativa y los evaluadores permanecieron cegados a la asignación

pacientes con EP.7Se han observado cambios adaptativos similares de la intervención. El informe mostró que el 93% de los pacientes

en personas sanas.LRRK2portadores de mutaciones en riesgo de permanecieron ciegos hasta después de la intervención.1

desarrollar EP, lo que indica que la reorganización de la función Antes de la aleatorización, se invitó a todos los participantes elegibles

corticostriatal puede estar involucrada en la compensación del del ensayo Parkin-Shape a participar simultáneamente en este

agotamiento de dopamina en el estriado posterior en la EP estudio de imágenes. La aleatorización en el ensayo original fue

temprana.8El ejercicio aeróbico puede influir en la progresión de la independiente de la participación en el presente estudio.26

enfermedad clínica al mantener o mejorar esta forma de los participantes fueron asignados al grupo de ejercicio aeróbico y 31

neuroplasticidad adaptativa. Esta hipótesis se basa en datos de participantes al grupo de estiramiento (ver Fig. 1; Tabla 1). Se pueden

modelos animales de EP que muestran que el ejercicio físico mejora encontrar más detalles sobre los abandonos y las exclusiones en el

la función dopaminérgica en el cuerpo estriado.9En consecuencia, un protocolo y el informe principal del ensayo Parkin-Shape.1,13Los

ensayo clínico reciente en pacientes con EP mostró que 3 meses de criterios de exclusión adicionales específicos para este estudio de

ejercicio aeróbico aumentaron la actividad relacionada con la imágenes fueron el uso de antidepresivos, antecedentes de epilepsia,

recompensa y la liberación de dopamina en el cuerpo estriado anomalías cerebrales estructurales (p. ej., accidente cerebrovascular,

anterior,10lo que sugiere que el ejercicio aeróbico puede fortalecer la defectos traumáticos, quistes aracnoideos grandes), cirugía cerebral,

función del cuerpo estriado anterior. Sin embargo, aún se desconoce claustrofobia, dispositivos eléctricos implantados (p. ej., marcapasos,

si este efecto de fortalecimiento se acompaña de un cambio en el estimulador cerebral profundo, neuroestimulador), implantes

equilibrio de la conectividad sensoriomotora corticostriatal lejos del metálicos (p. ej., prótesis, placas metálicas) y embarazo. Se obtuvo el

putamen posterior. Además, los efectos relacionados con el ejercicio consentimiento informado por escrito de todos los participantes. El

sobre la conectividad corticostriatal pueden depender de cambios protocolo del ensayo fue aprobado por el comité de ética médica de

estructurales aguas arriba del cuerpo estriado, es decir, en la corteza Arnhem-Nijmegen. Las evaluaciones se realizaron en el Donders

sensoriomotora y en la sustancia negra. Además, el ejercicio aeróbico Center for Cognitive Neuroimaging en Nijmegen, Países Bajos, entre

también puede mejorar los procesos no motores, como el control el 20 de enero de 2016 y el 1 de junio de 2018. El ensayo finalizó

cognitivo, que los pacientes con EP pueden usar para administrar los después de la evaluación de todos los participantes incluidos. El

recursos limitados por la disfunción motora.3Para explorar esta ensayo Park-in-Shape ha sido registrado en el Registro de Ensayos

posibilidad, probamos los efectos relacionados con el ejercicio en los Holandés (NTR4743).

índices conductuales y cerebrales del control cognitivo, utilizando

una tarea oculomotora que es sensible a la disfunción ejecutiva en la Intervención
EP,11así como medidas de conectividad funcional en estado de La intervención de ejercicio aeróbico involucró ciclismo en una
reposo en 3 redes corticales que se sabe que están involucradas en el bicicleta estacionaria con características de "exergaming", mientras que la

control cognitivo.12 intervención de control activo involucró ejercicios de estiramiento,

flexibilidad y relajación. Ambas intervenciones se realizaron en los propios
hogares de los participantes 3 veces por semana durante 30 a 45 minutos
Pacientes y métodos durante 6 meses. A los participantes en la intervención de ejercicio

Participantes aeróbico se les indicó que pedalearan al 50 a 80 % de la frecuencia

Incluimos 57 de los 130 participantes originales del cardíaca de reserva. La intensidad del ejercicio aumentó progresivamente
El ensayo Park-in-Shape, que es un ensayo de un solo centro, prospectivo, durante cada sesión, comenzando con una breve

204 Volumen 91, No. 2


FIGURA 1: Diagrama de flujo del perfil de prueba. DWI = imágenes ponderadas por difusión; IRMf = IRM funcional; MRI = imagen por resonancia magnética.
calentamiento para llevar al participante a la zona de frecuencia
cardíaca objetivo y terminar con un período de enfriamiento. La
rutina de estiramiento de la intervención de control activo se varió
cada 2 a 4 semanas para evitar la pérdida de motivación.1
Procesamiento de imágenes
RM funcional en estado de reposo.Parámetro de adquisición de imágenes
Los términos se pueden encontrar en la Tabla complementaria SS1. El
preprocesamiento y el análisis estadístico de los datos de resonancia
magnética se realizaron utilizando la biblioteca de software FMRIB (FSL)14e
involucró corrección de movimiento, suavizado a 6 mm de ancho completo
a la mitad del máximo, eliminación de la variación relacionada con el
movimiento usando ICA-AROMA,15regresión de molestias de series
temporales promedio de líquido cefalorraquídeo y sustancia blanca junto
con 24 derivados de movimiento y filtrado de paso alto (> 0,007 Hz). Las
redes en estado de reposo se generaron utilizando el Grupo ICA (FSL-
MELODIC),dieciséisque descompuso los datos de resonancia magnética de
todos los sujetos y todas las sesiones en 20 componentes. De
febrero 2022
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Johansson et al: Plasticidad cerebral en la EP
estos componentes, seleccionamos redes de control sensoriomotor
(ver Fig. 2A), frontoparietal izquierdo, frontoparietal derecho y
ejecutivo (ver Fig. 2D) basados en literatura previa.17
Para probar la hipótesis de que el ejercicio aeróbico cambia el
equilibrio de la conectividad sensoriomotora corticostriatal del
cuerpo estriado posterior al anterior, cuantificamos la conectividad
funcional entre las diferentes subregiones del cuerpo estriado y la
red sensoriomotora (es decir, la región de interés). Las regiones de
semillas del estriado (putamen, núcleo caudado y núcleo accumbens)
se generaron utilizando FSL-FIRST18para realizar la segmentación
subcortical en exploraciones estructurales específicas del sujeto
previas a la intervención.7,8El putamen se dividió en secciones
posterior y anterior en la comisura anterior (ver Fig. 2A; espacio de 4
mm).7,8Se utilizaron series de tiempo regionales promedio como
regresores en un análisis de regresión múltiple basado en semillas
(conectividad funcional) para cada sesión.7,8
La señal global se incluyó como una covariable para corregir el
ruido no neuronal.19
205
 15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
ANALESde Neurología

TABLA 1. Características demográficas y mediciones clínicas al inicio

Ejercicio aerobico control activo t/x2/Fa

Participantes 26 31
Edad, año 58,9 (8,9) 59,8 (10,1) pag >0.05

Sexo, H/M 20/6 17/14 p =0.082

Duración de la enfermedad, meses 44,4 (38,2) 47,5 (32,9) pag >0.05

Derecha, D/I 25/1 26/5 pag >0.05

Lado más afectado, D/I 13/13 14/17 pag >0.05

Años de educación 14,9 (4,9) 16,9 (5,6) pag >0.05

Línea base MDS-UPDRS-III 30,2 (11,4) 26,7 (15,5) pag >0.05

VO de referencia2máximo 28,2 (7,1) 26,7 (6,3) pag >0.05

TAP de referencia - 4,1 (12,4) - 4,5 (13,6) pag >0.05

MoCA de referencia 26,5 (2,2) 26,4 (2,6) pag >0.05

Intervención completada, sí/no 20/6 26/5 pag >0.05

Tiempo dedicado al ejercicio, min. 1.860 (1.182) N/A N/A

Tiempo dedicado al ejercicio dentro de la HRZ objetivo, min 1,427 (988) N/A N/A

Diferencia entre sesiones (Δ, seguimiento - línea de base) en mediciones clínicas

ΔFuera del estado MDS-UPDRS-III 0 (9,3) 2,83 (8,6) pag >0.05

ΔVO en estado2máximo 1,86 (3,3) - 0,2 (4,1) p =0.052

ΔGRIFO 0,09 (9,3) - 0,84 (11,2) pag >0.05

Δmoca - 1.2 (3) - 0,6 (2,9) pag >0.05

aEl tamaño total de la muestra varía ligeramente según la prueba, dado que a 5 participantes (2 de ejercicio, 3 de control) les faltaba al menos 1 punto de datos.

F = femenino; HRZ = zona de frecuencia cardíaca; L = izquierda; M = masculino; MDS-UPDRS-III = Escala unificada de valoración de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de

Trastornos del Movimiento; MoCA = Evaluación Cognitiva de Montreal; NA = no aplicable; R = derecho; TAP = Test de Desempeño Atencional; VO2max = consumo máximo de oxígeno.

Los valores se dan como media (desviación estándar).

Para probar la hipótesis de que el ejercicio aeróbico
influye en las redes cerebrales involucradas en el control
cognitivo, cuantificamos la conectividad funcional dentro de 3
redes: redes frontoparietales izquierda y derecha y la red de
control ejecutivo (ver Fig. 2D).17Se utilizó la regresión dual para
derivar mapas espaciales específicos del sujeto y de la sesión de
conectividad funcional entre vóxeles individuales y cada red.20
FSL-SIENA21se utilizó para minimizar las diferencias entre
sesiones en las normalizaciones. Las 2 imágenes anatómicas de
cada participante se alinearon entre sí y se volvieron a
muestrear en la mitad del espacio. Se seleccionaron veintiuna
imágenes anatómicas intermedias de cada grupo, registradas de
forma no lineal (FSL-FNIRT22) al espacio del Instituto Neurológico
de Montreal (MNI) con la plantilla asimétrica de sexta generación
de 2 mm MNI152 (predeterminada de FSL) como referencia
imagen y promediada para crear una plantilla anatómica ponderada
en T1 específica del estudio imparcial. Los registros no lineales en el
espacio MNI se estimaron posteriormente y se aplicaron a todas las
imágenes anatómicas a mitad de camino con la plantilla anatómica
específica del estudio como imagen de referencia. Estos registros no
lineales se iniciaron con registros lineales (FSL-FLIRT23) del espacio
funcional nativo al espacio anatómico medio y se utiliza para
normalizar imágenes beta de conectividad funcional en un solo paso
de interpolación.
Morfometría basada en vóxeles y atrofia cerebral global.FSL-
VBM24se utilizó para generar imágenes de materia gris normalizadas,
moduladas y suavizadas. Las imágenes ponderadas en T1 en el espacio
medio se extrajeron del cerebro y se segmentaron en materia gris antes
de normalizarse a la plantilla MNI anatómica específica del estudio
definida anteriormente a través de imágenes no lineales.

206 Volumen 91, No. 2


FIGURA 2: Métodos. (A) Regiones de semillas bilaterales en el putamen posterior (amarillo) y anterior (cian) y la red sensoriomotora (rojo). (B)
Imagen b0 promedio (derecha) y mapa de calor (izquierda) que muestra la superposición entre las máscaras en la sustancia negra posterior. (C)
Condiciones de la tarea de control cognitivo oculomotor. (D) Redes de control cognitivo (azul; redes de control ejecutivo y frontoparietal izquierdo
y derecho). (E) Diseño longitudinal.
registro. Luego, las imágenes resultantes se promediaron y se
voltearon a lo largo del eje x para crear una plantilla de materia gris
simétrica y específica del estudio en la que las imágenes nativas de
materia gris se registraron de forma no lineal. Luego, las imágenes
resultantes se modularon para compensar el componente no lineal
de la normalización y se suavizaron a 10 mm de ancho completo a la
mitad del máximo. Además, las estimaciones del cambio de volumen
global basado en porcentajes se calcularon utilizando FSL-SIENA.21
Agua libre de sustancia negra posterior.Difusión ponderada
los datos se preprocesaron utilizando la caja de herramientas de imágenes
de difusión del Donders Institute (https://github.com/marcelzwiers/didi).
Los datos sin procesar se eliminaron mediante un análisis de
componentes principales local demasiado completo.25La pérdida de señal
debido al movimiento cardíaco y de la cabeza se corrigió mediante el
método PATCH.26Los escaneos se corrigieron para las distorsiones de la
señal resultantes de las corrientes de Foucault y el movimiento del sujeto,
incluida la rotación de los vectores b. Los mapas de agua libre se
calcularon como se hizo anteriormente.27Las imágenes medias de b0 y de
agua libre se normalizaron a la plantilla específica del estudio utilizando el
mismo procedimiento que el anterior. Las máscaras de la sustancia negra
posterior se dibujaron manualmente en imágenes b0 normalizadas para
cada participante y sesión de acuerdo con el trabajo anterior.28y se utiliza
para extraer valores de agua libre (ver Fig. 2B).
Tarea de control cognitivo oculomotor
Inmediatamente después del escaneo, los participantes realizaron una prueba validada
Se ha demostrado que la tarea oculomotora es sensible a la disfunción
ejecutiva en la EP (ver Fig. 2C).11Se instruyó a los participantes para que se
fijaran en una señal presentada centralmente cuya
febrero 2022
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Johansson et al: Plasticidad cerebral en la EP
el color (verde o rojo) indicaba si hacer un movimiento sacádico
hacia (pro) o lejos (anti) de una señal presentada
periféricamente. Para cada prueba, había un 33 % de
posibilidades de que el color de la señal central cambiara de pro
a anti, o de anti a pro, lo que requería que los participantes
actualizaran ocasionalmente su estrategia de respuesta dentro
de las pruebas individuales. Los cambios del color de la señal
central pueden ocurrir en diferentes inicios (-200 milisegundos,
-100 milisegundos, 0 milisegundos o +100 milisegundos) en
relación con el inicio de la señal periférica (tiempo de cambio).
Los participantes realizaron entre 2 y 4 bloques de 192 intentos
cada uno, con 16 intentos para cada cambio de tiempo. Los
participantes practicaron la tarea mediante la realización de 100
ensayos de prosaccade seguidos de 100 ensayos de antisaccade,
separados en 2 bloques consecutivos, al comienzo de la sesión
de comportamiento.
Saccades se realizaron con respecto a un estímulo que
aparece 10-a la izquierda o a la derecha de un punto de fijación. Se
usó un Eyelink 1000 (SR Research, Ottawa, Ontario, Canadá) para
monitorear la posición de la mirada a 1000 Hz. Antes de cada bloque
de ensayos, los participantes realizaron una calibración de 9 puntos.
La posición de la cabeza se mantuvo mediante una mentonera. Al
comienzo de un juicio, un 1 central-fiel punto de fijación se mostró
durante 900 milisegundos después de adquirir la mirada del punto
de fijación. Luego, el estímulo apareció pseudoaleatoriamente a las
10-a la izquierda o a la derecha de la fijación central. Se pidió a los
participantes que miraran hacia el estímulo tan pronto como
apareciera y que mantuvieran la mirada allí durante 160
milisegundos (se impuso un límite de 1.000 milisegundos para
adquirir la mirada). Posteriormente, la pantalla se iluminó de forma
difusa durante 600 milisegundos antes de la siguiente fijación.
207

ANALESde Neurología
apareció el estímulo. Se consideró poco probable que los
participantes sin datos de referencia utilizables contribuyeran con
datos utilizables en el seguimiento y, por lo tanto, no se les pidió que
realizaran la tarea por segunda vez.
Mediciones Clínicas
Las evaluaciones clínicas se realizaron al inicio y
seguimiento para medir síntomas motores (Movement
Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale [MDS-
UPDRS-III]), función cognitiva (Montreal Cognitive Assessment
[MoCA]), función ejecutiva (Test of Attentional Performance
[TAP]), fitness ( consumo máximo de oxígeno [VO2max]) y la
intensidad del ejercicio (minutos dedicados al ejercicio dentro de
la zona de frecuencia cardíaca objetivo). Se calcularon las
subpuntuaciones de MDS-UPDRS-III para bradicinesia, rigidez
(17 puntuaciones; ítems 3–9, 14), temblor (10 puntuaciones;
ítems 15–18),32y axial (5 puntuaciones; ítems 1, 9, 10, 12, 13)33
síntomas.
Análisis estadístico
Efectos cerebrales del ejercicio aeróbico.Todos los análisis estadísticos
siguió el principio de intención de tratar e incluyó participantes que
completaron evaluaciones de resonancia magnética de referencia,
independientemente de la finalización de la intervención. Se utilizó la
imputación múltiple para reemplazar los valores faltantes en el
seguimiento de las mediciones que no requerían un análisis voxelwise. El
cambio a lo largo del tiempo, calculado como la diferencia entre sesiones
(delta: seguimiento - línea de base), fue la medida de resultado en todas
las modalidades de resonancia magnética. Los análisis de conectividad
funcional en estado de reposo, volumen de materia gris y atrofia cerebral
global incluyeron a 46 participantes (ejercicio, n = 21; estiramiento, n = 25).
Para los análisis de vóxeles, el cambio a lo largo del tiempo se codificó
como la diferencia entre las imágenes beta específicas de la sesión, que se
calcularon para cada individuo. Para el análisis primario de la conectividad
corticostriatal, los cambios diferenciales en la conectividad regional se
codificaron como la diferencia entre las imágenes delta del putamen
anterior y posterior (es decir, cambio anterior - cambio posterior) a nivel
individual. Las imágenes delta resultantes de conectividad funcional y
volumen de materia gris se sometieron a análisis de covarianza de 1 vía
(ANCOVA; análisis de efectos aleatorios) que prueban los efectos del grupo
(ejercicio aeróbico versus estiramiento) en el cambio a lo largo del tiempo.
Pruebas de permutación no paramétricas (FSL-randomise; 5000
permutaciones),29
incorporando la mejora del clúster sin umbral,30se utilizó para corregir el
error familiar (pag <0.05) dentro del volumen de búsqueda (cerebro
completo, región de interés). Las diferencias significativas entre grupos en
el cambio a lo largo del tiempo se siguieron con ANCOVA de 1 vía post hoc
realizados por separado en imágenes delta para cada grupo. Finalmente,
los puntos de tiempo se analizaron por separado para verificar que las
diferencias de grupo en el cambio a lo largo del tiempo fueron impulsadas
por efectos en el seguimiento en lugar de
208
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
que en la línea base. Los efectos del grupo sobre el cambio de
volumen basado en porcentaje se probaron con un ANCOVA de 1 vía
en SPSS (IBM, Armonk, NY). La puntuación total inicial de MDS-
UPDRS-III se modeló como una covariable sin interés en todos los
análisis. El análisis del agua libre de la sustancia negra posterior
incluyó a 53 participantes (ejercicio, n = 22; estiramiento, n = 31)
después de la imputación múltiple de datos de seguimiento para 8
participantes (ejercicio aeróbico, n = 3; estiramiento, n = 5). Los
efectos del grupo sobre el cambio en el agua libre de la sustancia
negra posterior se probaron con un ANCOVA de 1 vía en SPSS. La
puntuación total de MDS-UPDRS-III y el agua libre al inicio se
modelaron como covariables sin interés.
Efecto del ejercicio aeróbico sobre el control cognitivo.El final
el tamaño de la muestra para los análisis del comportamiento oculomotor fue de
38 participantes (ejercicio, n = 16; estiramiento, n = 22). La medida de resultado
primaria para este análisis fue la tasa de error de dirección sacádica (%
incorrecto). Los errores de dirección se refieren a pruebas en las que la sacada
principal estaba en la dirección incorrecta en relación con el color final del punto
de fijación. El tiempo de reacción de los movimientos sacádicos (cambio en la
posición horizontal del ojo que supera la media 3 veces la desviación estándar) y
la amplitud (de los movimientos sacádicos primarios) se utilizaron como
resultados adicionales. Para cada medida, realizamos un análisis de varianza de
medidas repetidas de 4 vías en SPSS con el tiempo (línea base, seguimiento),
condición (pro, anti) y tiempo de cambio (sin cambio, -200 milisegundos,
- 100 milisegundos, 0 milisegundos, +100 milisegundos) como
factores dentro del grupo y grupo (ejercicio, estiramiento) como
factor entre grupos.11Se realizaron pruebas post hoc de efectos
de interacción simple contpruebas
Correlaciones cerebro-conducta.Se utilizaron correlaciones bivariadas de
Pearson para explorar la relevancia clínica de los cambios en la
conectividad funcional y el rendimiento antisacádico en el grupo de
ejercicio aeróbico. Se utilizaron correlaciones de Spearman para
variables que no se distribuyen normalmente. El cambio en la
conectividad sensoriomotora corticostriatal se correlacionó con el
cambio en la gravedad de los síntomas motores, definidos como
puntuación total y subpuntuaciones de MDS-UPDRS-III. El cambio en
la conectividad de la red frontoparietal derecha y la tasa de error
antisacádica se correlacionaron con el cambio en TAP, MoCA y axial.
34,35puntuaciones motoras, y entre sí. También correlacionamos los
cambios en la conectividad funcional y el rendimiento antisacádico
con la intensidad del ejercicio y los cambios en el estado físico, que
mejoró significativamente en el ensayo Park-in-Shape más grande.1
Análisis de sensibilidad.Las comparaciones de grupos se volvieron a
realizar siguiendo el principio de tratamiento (es decir, después de
excluir a los participantes que no completaron la intervención). Para
análisis de imágenes, 4 participantes en el grupo de ejercicio
aeróbico (n = 17) y 3 participantes en el grupo de estiramiento
Volumen 91, No. 2
 15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Johansson et al: Plasticidad cerebral en la EP

(n = 22) fueron excluidos. Para los análisis de tareas Efectos del ejercicio aeróbico en la estructura cerebral El grupo de
oculomotoras, se excluyeron 4 participantes del grupo de ejercicio aeróbico tuvo un cambio significativamente menor
ejercicio aeróbico (n = 12) y 2 participantes del grupo de en volumen basado en porcentaje global en comparación con el
estiramiento (n = 20). Además, los pesos de probabilidad inversa grupo de estiramiento (grupo:F1,46= 4,1,p =0.049,
se derivaron de una regresión logística que predijo la falta de η2 pag= 0,87; figura 4A; reducción del volumen global basado en porcentajes

datos de referencia y de seguimiento para dar cuenta de la Los resultados en el grupo de estiramiento fueron significativos:t24=

deserción.31El grupo de intervención, MoCA y la puntuación total 3,8, p =0.001,gramo =0,6). La exclusión de los participantes que no

de MDS-UPDRS-III se modelaron como predictores. Los cumplieron no alteró la importancia del efecto de grupo. No hubo
predictores significativos se mantuvieron a través de la selección efectos del ejercicio sobre el volumen de materia gris local (FSL-VBM),
hacia adelante enpag <0.1. o sobre el agua libre en la sustancia negra posterior (p =0,2; ver
figura 4B). Un análisis post hoc de los aumentos longitudinales de
agua libre (seguimiento > línea de base) colapsado entre los grupos
correcciones para Múltiple comparacionesConservador
de intervención no reveló cambios significativos (p =0.8).
Se aplicaron correcciones de errores por familias en todos los análisis por
vóxeles. No hubo correcciones para múltiples resultados, ya que este
estudio tuvo como objetivo principal proporcionar una descripción general
Efectos del ejercicio aeróbico sobre el desempeño
exhaustiva y exploratoria de los efectos cerebrales del ejercicio aeróbico
conductual en una tarea de control cognitivo
en la EP.36
Tasas de error sacádico.El grupo de ejercicio aeróbico tuvo
cambios significativamente mayores en las tasas de error dependiendo de

Resultados la condición, en comparación con el grupo de estiramiento (grupo

Efectos del ejercicio aeróbico sobre la conectividad Interacción de condición de tiempo:F1,36= 4.2,p =0.046,
corticostriatal en la red sensoriomotora El grupo de η2pag= 0,11). Este efecto siguió siendo significativo después de cor-
ejercicio aeróbico mostró una significativa mayor Rectificando por años de educación. No hubo interacción de orden

cambio de posterior a anterior en la conectividad sensoriomotora corticostriatal en comparación con el grupo de superior con el cambio de hora. Los análisis post hoc, colapsados a lo

estiramiento. La conectividad funcional del putamen anterior, en relación con el putamen posterior, aumentó en 4 largo del tiempo de cambio, indicaron una tendencia hacia mejores tasas

grupos en la corteza motora primaria derecha, la corteza somatosensorial primaria y la corteza premotora (putamen de error antisacádico en el grupo de ejercicio aeróbico, pero no en el

anterior > posterior, ejercicio aeróbico > estiramiento, seguimiento > línea de base; consulte la Tabla 2 , Fig. 3). Los grupo de estiramiento (interacción de tiempo de grupo para

análisis post hoc separados para el putamen anterior y posterior mostraron que la diferencia entre los grupos en el antisacadas:F1,36= 3,95,p =0.055, η2 pag = 0,1; figura 5A;
cambio a lo largo del tiempo fue significativa solo para el putamen posterior; en el grupo de ejercicio aeróbico en Las tasas de error reducidas en el grupo de ejercicio aeróbico fueron

comparación con el grupo de estiramiento, la conectividad funcional se redujo con 2 grupos en las cortezas premotora y significativas:t15=2.52,p =0.024,gramo =0,53). el tiempo del grupo

somatosensorial primaria derecha (estiramiento> ejercicio aeróbico, seguimiento> línea de base; ver Fig. 3B). el efecto de la condición no fue significativo (p =0.2) en el
Específicamente, el grupo de estiramiento, pero no el grupo de ejercicio aeróbico, mostró un aumento significativo en la análisis tratado.
conectividad funcional entre el putamen posterior y 2 grupos en las cortezas motora primaria y somatosensorial derecha

(seguimiento> línea de base). Los análisis post hoc específicos de la sesión por separado confirmaron que los efectos Tiempos de reacción de movimientos sacádicos.Colapsamos en los tiempos de

informados anteriormente estaban presentes en el seguimiento, pero no al inicio del estudio. Específicamente, durante cambio debido a la falta de puntos de datos (tasas de error excesivamente

el seguimiento, la conectividad funcional del putamen anterior, en relación con el putamen posterior, aumentó en el altas en algunos participantes) en algunas condiciones. No hubo efectos

grupo de ejercicio aeróbico en comparación con el grupo de estiramiento en las cortezas premotoras derecha e izquierda principales significativos o interacciones relacionadas con el tiempo o el

(putamen anterior > posterior, ejercicio aeróbico > estiramiento; ver Tabla 2, Figura 3A). El resultado del análisis de grupo (pag >0,15) en el tiempo de reacción sacádica.

sensibilidad se puede encontrar en la Tabla 2. mostró un aumento significativo en la conectividad funcional entre el

putamen posterior y 2 grupos en las cortezas somatosensorial y motora primaria derecha (seguimiento> línea de base). Amplitudes sacádicas.El grupo de ejercicio aeróbico tuvo un cambio
Los análisis post hoc específicos de la sesión por separado confirmaron que los efectos informados anteriormente significativamente mayor en las amplitudes dependiendo de la
estaban presentes en el seguimiento, pero no al inicio del estudio. Específicamente, durante el seguimiento, la condición, en comparación con el grupo de estiramiento (grupo
conectividad funcional del putamen anterior, en relación con el putamen posterior, aumentó en el grupo de ejercicio Interacción de condición de tiempo:F1,36= 7.7,p =0.009,
aeróbico en comparación con el grupo de estiramiento en las cortezas premotoras derecha e izquierda (putamen η2pag= 0,18; ver figura 5A). Una vez más, no hubo interfaz de 4 vías.
anterior > posterior, ejercicio aeróbico > estiramiento; ver Tabla 2, Figura 3A). El resultado del análisis de sensibilidad se acción con cambio de tiempo. Los análisis post hoc, colapsados a lo largo
puede encontrar en la Tabla 2. mostró un aumento significativo en la conectividad funcional entre el putamen posterior y del tiempo de cambio, mostraron que las amplitudes de prosaccade
2 grupos en las cortezas somatosensorial y motora primaria derecha (seguimiento> línea de base). Los análisis post hoc empeoraron en el grupo de estiramiento y mejoraron en el grupo de
específicos de la sesión por separado confirmaron que los efectos informados anteriormente estaban presentes en el ejercicio aeróbico (interacción de tiempo de grupo para pro-
seguimiento, pero no al inicio del estudio. Específicamente, durante el seguimiento, la conectividad funcional del sacádicos:F1,36= 6,9,p =0.013, η2 pag= 0,19). Prosaca
putamen anterior, en relación con el putamen posterior, aumentó en el grupo de ejercicio aeróbico en comparación con amplitudes disminuidas en el grupo de estiramiento (t21=
el grupo de estiramiento en las cortezas premotoras derecha e izquierda (putamen anterior > posterior, ejercicio 2,3, p =0.03,gramo =0,47) y aumentó en el grupo de ejercicio
aeróbico (t = 2,2,p =0.048,gramo =0,51). El grupo
15la sesión por separado confirmaron que los efectos informados anteriormente estaban presentes en el seguimiento, pero no al in
aeróbico > estiramiento; ver Tabla 2, Figura 3A). El resultado del análisis de sensibilidad se puede encontrar en la Tabla 2. Los análisis post hoc específicos de

febrero 2022 209

 15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
ANALESde Neurología

TABLA 2. Efectos del ejercicio aeróbico sobre la conectividad funcional corticostriatal.

Anatómico BA (grupo pag-valor Grupo máx. Hedge's g

etiqueta probabilidad) (corregido por FWE) extensión (vóxeles) valor t MNI: X,Y,Z (95% IC)

Red sensoriomotora (conectividad funcional)

Equilibrio corticostriatal (AP>PP)

Aeróbico>Estiramiento, T2>T1

Derecho M1 BA4p (54%) . 042a 29 3.6 38,-26,50 1.12 [.5,1.73]

Derecho M1 BA4p (32%) . 039a 28 3.9 22,-32,64 1.23 [.59,1.84]

Derecha S1 BA3b (52%) . 033a 26 4 40,-16,48 1.13 [.51,-1.74]

PMC derecho BA6 (86%) . 023a 26 4.7 32,-20,72 1.33 [.69,1.96]

Aerobic>Estiramiento, T2

PMC derecho BA6 (29%) <.001* 1225 6.3 32,-22,72 1.5 [.94,2.14

PMC izquierdo BA6 (57%) . 038a 27 3.9 - 40,-14,58 1.2 [.58,1.82]

Izquierda M1 BA4p (43%) . 047b 14 3.4 - 32,-26,56 . 94 [.33,1.54]

Aerobic>Estiramiento, T1

ns.
Estiramiento, T1>T2

Derecho M1 BA4a (35%) . 05b 8 4 20,-28,64 . 85 [.4,1.32]

Derecho M1 BA4p . 056b 2 4.3 36,-28,48 . 79 [.35,1.25]

Putamen posterior (PP)

Estiramiento>Aeróbico, T2>T1

Derecha S1 BA3b (47%) . 018* 197 4.2 44,-24,48 1.16 [.53,1.77]

PMC derecho BA6 (73%) . 037a 12 4 36,-20,72 1.13 [.51,1.74]

Estiramiento>Aeróbico, T2

PMC derecho BA6 (27%) . 002* 2054 4.6 26,-32,64 1.36 [.71,1.99]

Izquierda M1 BA4a (33%) . 039a 21 3.6 - 12,-42,66 1.11 [.49,1.72]

Estiramiento>Aeróbico, T1

ns.
Estiramiento, T2>T1

Derecho M1 BA4p (34%) . 039a 25 4 22,-30,64 . 88 [.37,1.27]

Derecha S1 BA1 (98%) . 041a 21 4.2 40,-36,64 . 83 [.39,1.5]

Putamen anterior (AP)

ns.
Nota.Los símbolos en superíndice denotan la importancia de los grupos después de los análisis de acuerdo con el principio de tratamiento (*=p<.05,a=p<.1,b=p>.1). La g de Hedge se
calculó a partir dez-valores estadísticos promediados dentro de cada grupo para cada participante. Abreviaturas: área de Brodmann (BA). Error familiar (FWE). Instituto Neurológico
de Montreal (MNI). Corteza premotora (PMC). Corteza primaria somatosensorial (S1) y motora (M1). Línea de base (T1). Seguimiento (T2).

210 Volumen 91, No. 2

 15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Johansson et al: Plasticidad cerebral en la EP

FIGURA 3: Efectos relacionados con el motor del ejercicio aeróbico. (A) Diferencias de grupo en el equilibrio de la conectividad sensoriomotora
corticostriatal. (B) Diferencias de grupo en la conectividad entre el putamen posterior y la corteza sensoriomotora. (C) Cambio en la conectividad
entre las subregiones del putamen y el área de Brodmann (BA) 3b. Los bigotes inferior y superior de los gráficos de barras corresponden al
primer y tercer cuantil, y se extienden desde la bisagra hasta el valor más grande o más pequeño no más allá del rango intercuartílico de 1,5 (los
puntos de datos periféricos más allá de este rango se trazan individualmente). Los resultados de las imágenes se muestran enpag <0,05, error
familiar (fwe) corregido, superpuesto en una plantilla anatómica del Instituto Neurológico de Montreal específica del estudio. *pag <0.05. AP =
putamen anterior; PP = putamen posterior; T1 = línea de base; T2 = seguimiento; Δ = seguimiento – línea de base.

FIGURA 4: Efecto del ejercicio aeróbico sobre la atrofia cerebral global y el agua libre de sustancia negra. (A) Diferencia de grupo en el volumen cerebral
global basado en porcentajes. (B) Diferencia de grupo en el agua libre de la sustancia negra posterior. (C) Mapa de calor (superior) de máscaras de sustancia
negra superpuestas en una imagen b0 promedio. El amarillo indica una gran superposición entre máscaras, el rojo indica una superposición parcial. La
imagen de agua libre promedio (inferior) muestra valores hiperintensos en la sustancia negra posterior. Los bigotes inferior y superior de los gráficos de
barras corresponden al primer y tercer cuantil y se extienden desde la bisagra hasta el valor más grande o más pequeño no más allá del rango intercuartílico
de 1,5 (los puntos de datos periféricos más allá de este rango se trazan individualmente). *pag <0.05, ***pag <0.001. fv = volumen fraccionario; Δ =
seguimiento – línea de base.

tiempo interacción de la condición siguió siendo significativa en el
análisis de tratamiento.
Análisis ponderados de probabilidad inversa de Oculomotor
Actuación.La puntuación total de MDS-UPDRS-III fue un predictor a
(razón de probabilidades = 1,04,p =0,054, intervalo de confianza del
95 % = 0,1–1,09). Los pacientes con datos faltantes (n = 19) tenían una
puntuación total de MDS-UPDRS-III más alta al inicio del estudio que
los pacientes que tenían datos completos (n = 38;t55= 2, p =0.046,
gramo =0,57). Los modelos lineales de efectos mixtos que incorporan

nivel de tendencia de falta de datos en una regresión logística ponderación de probabilidad inversa fueron

febrero 2022 211

 15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
ANALESde Neurología

FIGURA 5: Efectos del ejercicio aeróbico relacionados con el control cognitivo. (A) Diferencia de grupo en la tasa de error antisaccade y la amplitud
prosaccade. (B) Diferencias de grupo en la conectividad de la red frontoparietal derecha. (C) Correlación entre el cambio en la aptitud y la conectividad de la
red frontoparietal derecha. Los bigotes inferior y superior de los gráficos de barras corresponden al primer y tercer cuantil y se extienden desde la bisagra
hasta el valor más grande o más pequeño no más allá del rango intercuartílico de 1,5 (los puntos de datos periféricos más allá de este rango se trazan
individualmente). Los resultados de las imágenes se muestran enpag <0,05, error familiar (fwe) corregido, superpuesto en una plantilla anatómica del
Instituto Neurológico de Montreal específica del estudio. +p =0.055, *pag <0.05. BA = área de Brodmann; DLPFC = corteza prefrontal dorsolateral; RFPN = red
frontoparietal derecha; rho = coeficiente de correlación de Spearman; T1 = línea de base; T2 = seguimiento; VO2max = consumo máximo de oxígeno.

212 Volumen 91, No. 2


TABLA 3. Efectos del ejercicio aeróbico sobre la conectividad funcional de la red frontoparietal.
Anatómico BA (grupo pag-valor
etiqueta probabilidad) (corregido por FWE)
Red frontoparietal derecha (conectividad funcional)
Aeróbico>Estiramiento, T2>T1
Área DLPFC derecha 9/46D (24%) .027*
Aerobic>Estiramiento, T2
ns.
Aerobic>Estiramiento, T1
ns.
Aeróbico, T2>T1
Área DLPFC derecha 9/46D (19%) .003*
Derecho DLPFC Área 46 (25%) . 018*
Nota.Los símbolos en superíndice denotan la importancia de los grupos después de los análisis de acuerdo con el principio de tratamiento (*=p<.05). La g de Hedge se calculó a
partir de z-valores estadísticos promediados dentro de cada grupo para cada participante. Abreviaturas: área de Brodmann (BA). Error familiar (FWE). Instituto Neurológico de
Montreal (MNI). Corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC). Línea de base (T1). Seguimiento (T2).
por lo tanto, se utiliza para reevaluar los 3 análisis anteriores. Todos los
efectos informados siguieron siendo significativos y no se obtuvieron
nuevos resultados.
Efectos del ejercicio aeróbico sobre la conectividad funcional en
redes de control cognitivo Los hallazgos conductuales anteriores
sugieren que el ejercicio aeróbico
cise mejoró el control cognitivo (oculomotor) en la EP, en
comparación con el estiramiento. Cuando probamos los efectos
dentro de las redes de control cognitivo, encontramos que el grupo
de ejercicio aeróbico tuvo un cambio significativamente mayor en la
conectividad funcional dentro de la red frontoparietal derecha
(ejercicio aeróbico> estiramiento, seguimiento> línea de base;
consulte la Tabla 3, Fig. 5B). Para el grupo de ejercicio aeróbico, pero
no para el grupo de estiramiento, hubo un aumento significativo en
la conectividad entre la red frontoparietal derecha y 2 grupos
ubicados en la corteza prefrontal dorsolateral (seguimiento> línea de
base). La diferencia entre grupos en el cambio de conectividad siguió
siendo significativa después de corregir los años de educación. No
hubo diferencias significativas entre los grupos al inicio ni durante el
seguimiento. No hubo diferencias significativas entre los grupos en
el cambio de conectividad en las redes restantes. El resultado del
análisis de sensibilidad se puede encontrar en la Tabla 3.
Correlaciones cerebro-conducta
En el ensayo Park-in-Shape más grande, el ejercicio aeróbico mejoró
MDS-UPDRS-III total y fitness (VO2máx.).1Aquí, el
aumento de la conectividad de la red frontoparietal fue
febrero 2022
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Johansson et al: Plasticidad cerebral en la EP
Extensión del clúster máx. de cobertura
(vóxeles) valor t MNI: X,Y,Z g (95% IC)
109 4.6 32,48,40 1.29 [.65,1.91]
221 5.8 32,48,40 . 88 [.39,1.4]
89 4.5 24,62,16 . 65 [.19,1.13]
asociado con una mejor condición física (rho = 0.62,p =0,003, n = 21;
ver figura 5C). Esta asociación siguió siendo significativa en el análisis
de tratamiento.
Discusión
Investigamos los cambios cerebrales a nivel de sistemas asociados con el
ejercicio aeróbico en la EP, en comparación con una condición de control
activo (estiramiento), utilizando un diseño longitudinal para evaluar los
efectos de la intervención contra la progresión de la enfermedad en curso.
Nuestro objetivo principal fue investigar si el ejercicio aeróbico cambia el
equilibrio de la conectividad sensoriomotora corticostriatal en la EP desde
el putamen posterior hacia el putamen anterior. En apoyo de esto,
encontramos que el ejercicio aeróbico causó un cambio relativo de
posterior a anterior en la conectividad sensoriomotora corticostriatal,
atenuando un aumento longitudinal opuesto en la conectividad del
putamen posterior, que ocurrió en el grupo de estiramiento. Nuestros
objetivos secundarios fueron explorar los cambios relacionados con el
ejercicio en el volumen cerebral localizado y global, la integridad del tejido
de la sustancia negra, e índices conductuales y cerebrales de la función
cognitiva. Descubrimos que el ejercicio aeróbico redujo la atrofia cerebral
global y mejoró el control cognitivo, pero que no influyó en la integridad
del tejido de la sustancia negra ni en el volumen de materia gris localizada.
Específicamente, el ejercicio aeróbico redujo las tasas de error
antisacádico, aumentó las amplitudes prosacádicas (ambos déficits
comunes en la EP y37), y una mayor conectividad funcional entre la corteza
prefrontal dorsolateral derecha y la red frontoparietal derecha. Además,
se observaron mayores aumentos en la conectividad de la red
frontoparietal derecha.
213

ANALESde Neurología
asociado con mayores mejoras en la condición física. En conjunto,
estos hallazgos sugieren que el ejercicio aeróbico estimula la
neuroplasticidad funcional y estructural en las redes cerebrales
motoras y cognitivas en la EP. Estos hallazgos encajan con los datos
de modelos animales de EP, donde el ejercicio aeróbico estimuló
formas protectoras y restauradoras de neuroplasticidad en la red
sensoriomotora.9Extendemos esos datos a pacientes con EP y
mostramos que el ejercicio puede beneficiar las redes cerebrales
fuera del dominio motor.
Efectos del ejercicio aeróbico en la red
sensoriomotora corticostriatal
Como se planteó como hipótesis, el ejercicio aeróbico condujo a una
cambio anterior en el equilibrio de la conectividad sensoriomotora
corticostriatal. Los análisis post hoc sugieren que este efecto fue
(principalmente) impulsado por una mayor conectividad con el
putamen posterior en el grupo de estiramiento. Estos hallazgos
cerebrales reflejan los resultados clínicos del Park-in-Shape1
y SPARX2ensayos, donde la progresión de los síntomas motores se
observó solo en los grupos de control, y el trabajo con animales que
demostró efectos neuroprotectores en varios procesos moleculares y
celulares relacionados con la EP.38Podría argumentarse que el
aumento longitudinal observado en la conectividad del putamen
posterior en el grupo de estiramiento contradice estudios
transversales previos que muestran una conectividad reducida entre
el putamen posterior y la corteza sensoriomotora en la EP.7,39Sin
embargo, es probable que el equilibrio de conectividad entre el
putamen anterior y posterior sea lo que en última instancia sea
importante para el comportamiento motor, dado que estas regiones
están interconectadas a través de conexiones nigrostriatonigrales,40y
que la conectividad entre las subregiones de la corteza
sensoriomotora y el putamen se organiza a lo largo de un gradiente
caudorostral.41Se necesitarán más investigaciones, que incluyan
comparaciones entre pacientes con EP y controles sanos, para
aclarar cómo la EP altera la conectividad corticostriatal con el tiempo.
Efectos estructurales del ejercicio aeróbico
La atrofia cerebral es una característica patológica primaria de la EP42
y se asocia con la progresión de los síntomas motores y cognitivos.43Aquí,
la atrofia cerebral empeoró con el tiempo en el grupo de estiramiento, en
línea con investigaciones longitudinales previas de alteraciones
estructurales en la etapa temprana de la EP que mostraron una
disminución del volumen de materia gris.44y espesor cortical reducido.45
Estas alteraciones estructurales no reflejan simplemente la degeneración
celular, sino que también podrían resultar de cambios en varias otras
propiedades del tejido, como la densidad dendrítica, la densidad sináptica
y la estructura de las células gliales. Aunque es poco probable que el
ejercicio aeróbico revierta los efectos de la pérdida de células, puede
contribuir a mantener la integridad estructural de la corteza al atenuar los
cambios patológicos en todo el cerebro.46No observamos cambios
estructurales localizados.
214
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
efectos del ejercicio aeróbico, en contraste con las intervenciones anteriores que
involucran el aprendizaje de habilidades motoras.47,48
No encontramos ningún efecto del ejercicio aeróbico sobre la
integridad estructural de la sustancia negra posterior, utilizando imágenes
de agua libre como índice de daño estructural.28Esto puede sugerir que la
degeneración de las células dopaminérgicas ya ha progresado hasta un
punto en el que ya no es posible la neuroprotección.6Alternativamente, 6
meses de seguimiento pueden no ser suficientes para detectar cambios en
la patología nigral. En consecuencia, no pudimos detectar aumentos
significativos en el agua libre de sustancia negra en el grupo de
estiramiento, y para todos los participantes colapsaron entre los grupos,
mientras que estudios previos encontraron un aumento de agua libre de
sustancia negra en pacientes con EP que fueron seguidos durante más de
1 año.28Pueden ser necesarios períodos de seguimiento más largos en
combinación con tamaños de muestra más grandes para demostrar estos
efectos.
Efectos del ejercicio aeróbico sobre el
control cognitivo: rendimiento sacádico y
conectividad frontoparietal
El ejercicio aeróbico mejoró el control cognitivo, según lo indexado por
una tarea oculomotora conocida por ser sensible a los déficits ejecutivos
en la EP.11,37El ensayo más grande de Park-in-Shape no logró encontrar
efectos del ejercicio aeróbico en el rendimiento cognitivo utilizando
pruebas tradicionales de lápiz y papel.1Estas pruebas pueden carecer de la
sensibilidad necesaria para detectar efectos sutiles de las intervenciones.
Los estudios futuros sobre los efectos relacionados con la intervención
pueden beneficiarse de la adopción de tareas estrictamente controladas
con métricas continuas detalladas del rendimiento cognitivo, como lo
permite la tarea oculomotora utilizada en este estudio. Los pacientes con
datos oculomotores iniciales utilizables tendían a tener puntajes MDS-
UPDRS-III más bajos, lo que puede limitar la generalización de nuestros
hallazgos hacia una EP menos grave. Tomamos en cuenta este sesgo a
través de análisis ponderados de probabilidad inversa.31
Encontramos que la corteza prefrontal dorsolateral contribuyó más
fuertemente a la conectividad dentro de la red frontoparietal derecha en
pacientes con EP que hacían ejercicio, y que esto se asoció con mejoras en
el estado físico. Esto es consistente con trabajos previos que muestran los
efectos beneficiosos de la actividad física en la salud y la cognición del
cerebro.46La corteza prefrontal dorsolateral ha estado fuertemente
implicada en el mantenimiento de los objetivos conductuales y en el ajuste
del control cognitivo en función de las demandas de la tarea.49Mejorar la
influencia que esta región tiene sobre la actividad en la red frontoparietal
derecha puede facilitar el cambio de respuestas motoras automáticas
deterioradas a estrategias motoras dirigidas a objetivos menos
gravemente afectadas, lo que permite a los pacientes con EP superar
parcialmente la disfunción motora.3
Implicaciones terapéuticas y limitaciones de este
estudio
Las terapias actuales para tratar los síntomas de la EP, como la profunda
estimulación cerebral y dopamina farmacológica
Volumen 91, No. 2

reemplazo, se han centrado principalmente en la restauración
temporal de la función en la red sensoriomotora corticostriatal. Sin
embargo, puede ser difícil lograr una restauración duradera de la
función en esta red, dado el grado de pérdida de células
nigroestriatales que ya está presente al inicio clínico.6Nuestro estudio
sugiere que una alternativa viable para influir en el declive clínico
puede ser centrarse en mantener la función sensoriomotora
corticostriatal contra la progresión de la enfermedad y fortalecer los
procesos cognitivos compensatorios. El ensayo Park-in-Shape más
grande fue impulsado para detectar cambios en la progresión de los
síntomas motores globales,1
mientras que nuestro estudio fue impulsado principalmente para
detectar cambios en la función y estructura del cerebro. Esto resultó
en un tamaño de muestra más pequeño que puede ayudar a explicar
por qué no pudimos relacionar nuestros hallazgos de imágenes con
la progresión motora global. También se debe tener en cuenta que
los cambios de conectividad y la progresión de los síntomas motores
son medidas muy complejas que agregan múltiples dominios (p. ej.,
especialización funcional de regiones cerebrales y subconjuntos de
síntomas a nivel clínico). Es posible que estas medidas no se
correspondan entre sí de forma lineal. Además, la atenuación de la
progresión motora relacionada con el ejercicio puede resultar de
interacciones complejas entre varios cambios en la función y
estructura del cerebro. Más investigaciones que involucren
investigaciones más detalladas de la conectividad funcional41en
combinación con la estratificación de cohortes de pacientes50puede
ayudar a la detección de tal mapeo.
Los análisis Voxelwise en este estudio se limitaron a casos
completos y no tuvieron en cuenta la deserción. Hasta donde
sabemos, no existen métodos validados que corrijan los datos
faltantes en tales análisis. El número de pacientes perdidos durante
el seguimiento fue comparable entre los grupos de intervención, lo
que indica el mismo riesgo de abandono de los pacientes.
Nuestro estudio tuvo como objetivo proporcionar una
descripción completa de los cambios cerebrales después del ejercicio
aeróbico en la EP mediante el análisis de múltiples resultados.
Aplicamos correcciones conservadoras para comparaciones múltiples
a nivel de vóxeles en nuestros análisis de MRI, pero no corregimos
para múltiples medidas de resultado. Esto se hizo para conservar el
máximo poder estadístico a expensas de un riesgo elevado de
obtener resultados falsos positivos.36Por lo tanto, se requerirá una
replicación independiente. Observamos que todos los efectos
informados siguen patrones esperados e interpretables que son
consistentes entre sí y con los hallazgos principales del ensayo Park-
in-Shape, que reduce la probabilidad de falsos positivos.51
Conclusiones
Junto con los resultados clínicos del ensayo Park-in-Shape,1
nuestros resultados sugieren que el ejercicio aeróbico estabiliza
la progresión motora y mejora el rendimiento cognitivo en
febrero 2022
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
Johansson et al: Plasticidad cerebral en la EP
personas con EP al estimular la plasticidad funcional y
estructural en las redes de control cognitivo y sensoriomotor
corticostriatal.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue apoyado por ZonMw (Organización de los Países
Bajos para la Investigación y el Desarrollo de la Salud) y
BikevoorParkinson. El Centro de Experiencia en Parkinson y
Trastornos del Movimiento recibió el apoyo de una subvención de
centro de excelencia de la Parkinson's Foundation. Agradecemos a
todos los participantes que formaron parte del estudio; P. Gaalman
por su apoyo durante la configuración del estudio y durante la
adquisición de los datos de imagen; y ZonMW y BikevoorParkinson
por financiar este estudio. Los financiadores no tuvieron ningún
papel en el diseño y la realización del estudio; recopilación, gestión,
análisis e interpretación de los datos; o en la preparación y envío del
manuscrito.
Contribuciones de autor
BRB, NvdK, NDV, IT e IC contribuyeron a la
concepción y diseño del estudio; MEJ, RCGH, NDV,
NvdK, IC y EK contribuyeron a la adquisición y
análisis de datos; MEJ y RCGH redactaron el texto y
prepararon las figuras.
Posibles conflictos de intereses
Nada que reportar.
Referencias
1. van der Kolk NM, de Vries NM, Kessels RPC, et al. Efectividad del ejercicio
aeróbico en el hogar y supervisado de forma remota en la enfermedad de
Parkinson: un ensayo controlado aleatorio doble ciego. Lancet Neurol
2019;4422:1–11.
2. Schenkman M, Moore CG, Kohrt WM, et al. Efecto del ejercicio en cinta rodante de
alta intensidad sobre los síntomas motores en pacientes con enfermedad de
Parkinson De Novo. JAMA Neurol 2018;75:219–226.
3. Redgrave P, Rodríguez M, Smith Y, et al. Control habitual y dirigido a objetivos en los
ganglios basales: implicaciones para la enfermedad de Parkinson. Nat Rev
Neurosci 2010;11:760–772.
4. Cools R. Modulación dopaminérgica de la función cognitiva: implicaciones para el
tratamiento con L-DOPA en la enfermedad de Parkinson. Neurosci Biobehav Rev
2006;30:1–23.
5. Kish SJ, Shannak K, Hornykiewicz O. Patrón desigual de pérdida de dopamina
en el cuerpo estriado de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
N Engl J Med 1988;318:876–880.
6. Kordower JH, Olanow CW, Dodiya HB, et al. Duración de la enfermedad y la
integridad del sistema nigroestriatal en la enfermedad de Parkinson.
Cerebro 2013;136:2419–2431.
7. Helmich RC, Derikx LC, Bakker M, et al. Remapeo espacial de la
conectividad cortico-estriatal en la enfermedad de Parkinson. Cereb
Cortex 2010;20:1175–1186.
215

ANALESde Neurología
8. Helmich RC, Thaler A, Van Nuenen BFL, et al. Reorganización de
circuitos corticostriatales en portadores G2019S LRRK2 sanos.
Neurología 2015;84:399–406.
9. Petzinger GM, Fisher BE, McEwen S, et al. Neuroplasticidad mejorada con
ejercicio dirigida a circuitos motores y cognitivos en la enfermedad de
Parkinson. Lancet Neurol 2013;12:716–726.
10. Sacheli MA, Neva JL, Lakhani B, et al. El ejercicio aumenta la liberación de dopamina
en el caudado y la activación del estriado ventral en la enfermedad de Parkinson.
Mov Disord 2019;34:1891–1900.
11. Cameron IGM, Watanabe M, Pari G, Muñoz DP. Deterioro ejecutivo en
la enfermedad de Parkinson: automaticidad de respuesta y cambio de
tareas. Neuropsicología 2010;48:1948–1957.
12. Laird AR, Fox PM, Eickhoff SB, et al. Interpretaciones conductuales de las
redes de conectividad intrínseca. J Cogn Neurosci 2011;23:4022–4037.
13. van der Kolk NM, Overeem S, de Vries NM, et al. Diseño del estudio Park-in-
Shape: un ensayo controlado aleatorio doble ciego de fase II que evalúa los
efectos del ejercicio sobre los síntomas motores y no motores en la
enfermedad de Parkinson. BMC Neurol 2015;15:1–12.
14. Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, et al. Avances en el análisis e
implementación de imágenes de RM funcional y estructural como FSL.
Neuroimagen 2004;23:S208–S219.
15. Pruim RHR, Mennes M, van Rooij D, et al. ICA-AROMA: una estrategia sólida
basada en ICA para eliminar artefactos de movimiento de los datos de fMRI.
Neuroimagen 2015;112:267–277.
16. Beckmann CF, DeLuca M, Devlin JT, Smith SM. Investigaciones sobre la
conectividad en estado de reposo utilizando análisis de componentes
independientes. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2005;360:1001–1013.
17. Smith SM, Fox PT, Miller KL, et al. Correspondencia de la arquitectura
funcional del cerebro durante la activación y el reposo. Proc Natl Acad Sci
2009;106:13040–13045.
18. Patenaude B, Smith SM, Kennedy DN, Jenkinson M. Un modelo bayesiano de
forma y apariencia para la segmentación cerebral subcortical. Neuroimagen
2011;56:907–922.
19. Power JD, Mitra A, Laumann TO, et al. Métodos para detectar, caracterizar y eliminar
artefactos de movimiento en IRMf en estado de reposo. Neuroimagen
2014;84:320–341.
20. Beckmann C, Mackay C, Filippini N, Smith SM. Comparación de grupos de datos de
FMRI en estado de reposo utilizando ICA de múltiples sujetos y regresión dual.
Neuroimagen 2009;47:S148.
21. Smith SM, Zhang Y, Jenkinson M, et al. Análisis de cambio cerebral
longitudinal y transversal preciso, robusto y automatizado.
Neuroimagen 2002;17:479–489.
22. Andersson JLR, Jenkinson M, Smith S.Registro no lineal, también conocido como
normalización espacial. Informe técnico FMRIB TR07JA2.Oxford, Reino Unido 22:
oxfordcentro deImágenes de resonancia magnética funcionaldel Cerebro,
DepartamentodeNeurología Clínica, Universidad de Oxford,2007.
23. Jenkinson M, Bannister P, Brady M, Smith S. Optimización mejorada para el
registro lineal robusto y preciso y la corrección de movimiento de imágenes
cerebrales. Neuroimagen 2002;17:825–841.
24. Douaud G, Smith S, Jenkinson M, et al. Anomalías anatómicamente relacionadas de
la materia gris y blanca en la esquizofrenia de inicio en la adolescencia. Cerebro
2007;130:2375–2386.
25. Manjo- n JV, Coupé P, Concha L, et al. Densidad de imagen ponderada por difusión
oising usando un PCA local demasiado completo. PLoS One 2013;8:e73021.
26. Zwier MP. Parcheo de artefactos cardíacos y de movimiento de la cabeza en imágenes
ponderadas por difusión. Neuroimagen 2010;53:565–575.
27. Pasternak O, Sochen N, Gur Y, et al. Eliminación de agua libre y mapeo
de MRI de difusión. Magn Reson Med 2009;62:717–730.
28. Burciu RG, Ofori E, Archer DB, et al. Marcador de progresión de la enfermedad de Parkinson:
un estudio de imágenes multisitio de 4 años. Cerebro 2017;140:2183–2192.
29. Winkler AM, Ridgway GR, Webster MA, et al. Inferencia de permutación para
el modelo lineal general. Neuroimagen 2014;92:381–397.
216
15318249, 2022, 2, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26291 por Cochrane Chile, Wiley Online Library el [04/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
30. Smith SM, Nichols T. Mejora de clústeres sin umbral: abordar los
problemas de suavizado, dependencia del umbral y localización en la
inferencia de clústeres. Neuroimagen 2009;44:83–98.
31. Seaman SR, blanco IR. Revisión de la ponderación de probabilidad inversa
para tratar con datos faltantes. Stat Methods Med Res 2013;22:278–295.
32. Stebbins GT, Goetz CG, Burn DJ, et al. Cómo identificar los grupos de temblor dominante e
inestabilidad postural/dificultad de la marcha con la escala unificada de calificación de la
enfermedad de Parkinson de la sociedad de trastornos del movimiento: comparación con
la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson. Movimiento Desorden
2013; 28:668–670.
33. Lau B, Meier N, Serra G, et al. Los síntomas axiales predicen mortalidad en
pacientes con enfermedad de Parkinson y estimulación subtalámica.
Neurología 2019;92:e2559–e2570.
34. Domellöf ME, Elgh E, Forsgren L. La relación entre la cognición y la disfunción
motora en pacientes recién diagnosticados con enfermedad de Parkinson
sin tratamiento previo. Mov Disord 2011;26:2183–2189.
35. Takakusaki K, Okumura T. Base neurobiológica del control de la
postura y la locomoción. Adv Robot 2008; 22: 1629–1663.
36. Bender R, Lange S. Ajuste para pruebas múltiples: ¿cuándo y cómo? J
Clin Epidemiol 2001;54:343–349.
37. Pretegiani E, Optican LM. Movimientos oculares en la enfermedad de Parkinson y
síndromes parkinsonianos hereditarios. Front Neurol 2017;8:1–7.
38. Svensson M, Lexell J, Deierborg T. Efectos del ejercicio físico sobre la
neuroinflamación, la neuroplasticidad, la neurodegeneración y el
comportamiento. Reparación neural de Neurorehabil 2015;29:577–589.
39. Ruppert MC, Greuel A, Tahmasian M, et al. Degeneración de la red en la enfermedad
de Parkinson: imágenes multimodales de la disfunción nigro-estriado-cortical.
Cerebro 2020;143:944–959.
40. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Las vías estriadonigrostriatales en los primates
forman una espiral ascendente desde la concha hasta el cuerpo estriado
dorsolateral. J Neurosci 2000;20:2369–2382.
41. Marquand AF, Haak KV, Beckmann CF. Las topografías funcionales de conexión
corticostriatal predicen el comportamiento dirigido a objetivos en humanos.
Nat Hum Behav 2017;1:1–9.
42. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Estadificación de la patología cerebral relacionada con la
enfermedad de Parkinson esporádica. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
43. Filippi M, Sarasso E, Piramide N, et al. Atrofia cerebral progresiva y evolución
clínica en la enfermedad de Parkinson. Neuroimagen Clin 2020;28: 102374.
44. Tessa C, Lucetti C, Giannelli M, et al. Progresión de la atrofia cerebral en las
primeras etapas de la enfermedad de Parkinson: un estudio de morfometría
longitudinal basado en tensores en pacientes de novo sin deterioro
cognitivo. Hum Brain Mapp 2014;35:3932–3944.
45. Uribe C, Segura B, Baggio HC, et al. Progresión de los subtipos de pacientes con
enfermedad de Parkinson según el adelgazamiento cortical: seguimiento de 4
años. Parkinsonismo Relat Disord 2019;64:286–292.
46. Stimpson NJ, Davison G, Javadi AH. Joggin' the noggin: hacia una
comprensión fisiológica de los beneficios cognitivos inducidos por el
ejercicio. Neurosci Biobehav Rev 2018;88:177–186.
47. Sehm B, Taubert M, Conde V, et al. Plasticidad cerebral estructural en la enfermedad
de parkinson inducida por el entrenamiento del equilibrio. Neurobiol
Envejecimiento 2014;35:232–239.
48. Draganski B, Gaser C, Busch V, et al. Cambios en la materia gris inducidos por
el entrenamiento. Naturaleza 2004; 427: 311–312.
49. Ptak R. La red de atención frontoparietal del cerebro humano: acción,
prominencia y un mapa de prioridades del entorno. Neurocientífico
2012;18:502–515.
50. Marquand AF, Wolfers T, Mennes M, et al. Más allá de agrupar y dividir: una revisión
de los enfoques computacionales para estratificar los trastornos psiquiátricos. Biol
Psiquiatría Cogn Neurosci Neuroimaging 2016;1:433–447.
51. Feise RJ. ¿Las medidas de resultados múltiples requieren un ajuste del valor
de p? Método BMC Med Res 2002;2:8.
Volumen 91, No. 2