TOXICOCINETICA

Lo que el organismo hace con el tóxico

Toxinas de alacran
ABSORCION
• Lo que organismo hace en el medio interno
• Esta en función de la vía de administración
• Intravascular
• Inhalatoria
• Mucosa
• Intraperitoneal
• Intramuscular
• Oral
• percutánea
 Mecanismos de transporte:
• El transporte activo corresponde al paso de
sustancias a través de la membrana en contra
de un gradiente de concentración. Ello se
produce gracias a un transportador específico o
“carrier”, con consumo de energía en forma de
ATP. Su interés toxicológico es diverso:
• a pesar de que pocos tóxicos se absorben por Transporte
este sistema algunos lo hacen por su
semejanza con determinadas sustancias activo
fisiológicas (la penicilamina suplanta al
aminoácido valina),
• algunos tóxicos inhiben transportadores, caso
del CNH,
• otros tóxicos se eliminan por transporte activo, Transportador
así, en los plexos coroideos del SNC hay dos
sistemas de transporte, uno para los ácidos y
otro para las bases; lo mismo ocurre en el Interés
riñón, mientras que en el hígado hay tres, uno
para ácidos, otro para bases y otro para neutros toxicologico
(sustancias de tipo esteroideo).
La difusión pasiva
• consiste en el paso de una sustancia a través de la membrana biológica en función del gradiente de
concentración; es decir, pasando de la zona de mayor concentración a la de menor concentración. Es
el mecanismo más importante de todos cuantos puede utilizar el tóxico, interviniendo sobre todo en
la absorción por vía respiratoria y digestiva.
• La velocidad de difusión de una sustancia a través de una membrana viene determinada por la Ley de
Fick, que dice que la velocidad de difusión es directamente proporcional a una constante (K), a la
superficie de absorción (A) y al gradiente de concentración (C1-C2), e inversamente proporcional al
grosor de la membrana (d).
• La constante de difusión "K", depende a su vez de varios factores:
• Tamaño o peso molecular.
• Forma.
• Grado de ionización.
• Liposolubilidad.
• En el caso de gases y vapores el factor más importante es la presión parcial del gas en cada
compartimento (gradiente de concentración entre el compartimento alveolar y el sanguíneo). En el
caso de líquidos es fundamental la liposolubilidad.
La pinocitosis
• consiste en la invaginación de la
membrana para introducir una partícula o
molécula, generalmente insoluble y de
gran tamaño molecular. Este mecanismo
se utiliza fundamentalmente para la
absorción de partículas sólidas (polvos
tóxicos responsables de las enfermedades
pulmonares de los mineros
(neumoconiosis) y de la antracosis
pulmonar de los fumadores de tabaco).
Factores determinantes
de la absorción:

• Concentración
• Solubilidad
• Superficie de absorción EJEMPLO
• Factores complementarios:
• Estado de repleción gástrica
• Tamaño molecular
• Estado de vascularización
• Velocidad de tránsito
• Interacciones (dificultan o facilitan la
absorción)
 • se realiza a través de los poros de la membrana.
La membrana biológica tiene "poros acuosos" o
canales de 4-40 Angstrom de diámetro (1 A =
La filtración 0.1 nm) que dejan pasar compuestos hidrófilos,
iones y electrólitos de hasta 60.000 daltons de
peso molecular. Esos poros pueden ser tanto de
carácter proteico (figura 1) como fenestraciones
o “huecos” intra o intercelulares
FACTORES QUE MODIFICA ABSORCION:
PROPIEDADES DE LA PROPIA SUSTANCIA QUÍMICA
• La solubilidad de los componentes inorgánicos.
• tamaño molecular
• grado de ionización
• solubilidad en agua con lípidos
• unión a proteínas)
FACTORES QUE MODIFICA ABSORCION

• BARRERAS BIOLÓGICAS. Las condiciones necesarias para atravesar la membrana.

• composición de las membranas
• tamaño de los poros
1. Pequeño radio atómico o molecular. Los poros en general permiten el paso hasta 30-70 A, salvo en el
riñón que es mayor.
2. Coeficiente de partición lípido/agua elevado.
Las sustancias con coeficiente de partición=1 son las que mejor se absorben porque atraviesan
muy bien la membrana y el medio acuoso. (Coeficiente de partición = cociente entre la concentración de
una sustancia en dos medios distintos. Se calcula disolviendo la sustancia en agua y, a continuación,
disolviendo la misma cantidad de esa sustancia en un disolvente orgánico. Se deja la mezcla en reposo para
que se produzca la separación de las dos fases y se estudia la concentración en la fase acuosa y la
concentración en la fase del disolvente lipídico; el cociente obtenido es el coeficiente de partición.
 • Sustancias hidrosolubles corrientes, como iones,
glucosa, urea y otras. Es prácticamente
impermeable.
• Sustancias liposolubles, como el oxígeno, el
TRANSPORTE dióxido de carbono y el alcohol pueden penetrar
QUÍMICO DE esta parte de la membrana con facilidad.
LAS • Las sustancias no polares (no cargadas) se
SUSTANCIAS disuelven bien en los lípidos y penetran fácilmente
en las células.
• Las moléculas polares penetran mal.
Solubilidad de
los • pH del medio.

componentes • pK de las sustancia (pK= pH de la disolución que

tiene la misma cantidad de esa sustancia ionizada
orgánicos que sin ionizar).

depende de
 No se absorben todos los tóxicos que se ingieren.

. Los ácidos débiles se absorben en el estómago y las bases

débiles en el intestino delgado.

Solubilidad . La velocidad de absorción está limitada por el tamaño

molecular.
de los . La dilución dificulta la absorción.

componentes . La precipitación disminuye la absorción.

orgánicos . La competitividad con la superficie de absorción disminuye la
velocidad de difusión.

. Si se acelera el tránsito disminuye la absorción.

Tóxico dentro de la célula
• Aumenta el calcio intracelular :

• Aumento del calcio mitocondrial

• Inhibe la síntesis de ATP mitocondrial

•
Agota las reservas de energía , aumentando el consumo del mismo
L
a
A
La ATP asa elimina
T
el Ca excesivo. Hay una disociación de los
filamentos l
DISTRIBUCIÓN.
• Proceso farmacocinética en el que tiene lugar el transporte del fármaco (tóxico) desde su
lugar de absorción hasta el órgano diana y hasta otros órganos donde va a ser eliminado,
metabolizado, acumulado, etc.
a) Sangre y ocasionalmente la linfa
• Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen
por el organismo a través de la sangre, en la que son transportados de
diferentes maneras:
• 1. Disueltos en plasma: (sustancias hidrosolubles).
• 2. Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas
(estables pero reversibles)
• albúmina: más del 50%. A ella se unen tanto aniones como cationes. Son
uniones iónicas, débiles, bastante reversibles.
• alfa y beta lipoproteínas: unión de sustancias lipófilas a los componentes
lipídicos de las proteínas.
3. Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo
Anestésicos
Derivados del plomo (para medir plomo hay que medir la concertación en sangre
completa no es plasma o suero).
4. Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.
Paso a los tejidos depende de
a) El flujo sanguíneo regional:
Los órganos menos irrigados: piel, hueso,
tejido graso o músculo en reposo) reciben menos
cantidad de tóxico
Los órganos bien irrigados recibe mayor
cantidad de tóxico: como cerebro, hígado o riñón.
• Se exceptúan aquellos casos en los que el tóxico tenga afinidad
especial por un determinado tejido como pueden ser las
tetraciclinas (hueso), griseofulvina (piel) o barbitúricos (grasa).
b) La permeabilidad capilar: la permeabilidad de los
poros capilares para las distintas sustancias varía según
sus diámetros moleculares y está influida
La presión hidrostática.
La permeabilidad de los capilares en los distintos
tejidos es muy diferente. Por ejemplo la permeabilidad
capilar en el encéfalo es baja (BHE) mientras que en el
hígado o riñón es mucho mayor.
Paso a los tejidos depende de
• c) Salida del fármaco del interior vascular:
• la velocidad de salida del fármaco al territorio
extravascular
• Depende esencialmente de la liposolubilidad del
fármaco
• los tejidos inflamados puede estar aumentada:
• Sustancias hidrosolubles
• gradiente de concentración Tamaño molecular. –
• Sustancias liposolubles: coeficiente de partición.
Paso a los tejidos depende de .
• d) Situaciones especiales:
• Barrera
hematoencefálica
(BHE): Al cerebro llegan
las sustancias tóxicas a
través de LCR y sangre.
Anatómicamente los
capilares que irrigan el
cerebro son distintos de
los del resto del
organismo: el 85% de la
pared vascular externa
Paso a los tejidos depende de
• Las sustancias liposolubles
atraviesan la BHE
• Las sustancias hidrosolubles
• i) de pequeño tamaño molecular:
atraviesan bien la BHE.
• ii) de gran tamaño molecular:
atraviesan mal la BHE.
• iii) ionizadas: atraviesan mal la
BHE.
LOCALIZACIÓN, ACUMULACIÓN.
• En virtud de organotropismos no bien
conocidos, los tóxicos pasan de la
circulación a ciertos tejidos, sobre los
que se fijan para actuar o para
permanecer depositados e ingresar de
nuevo en la sangre; también pasan al
hígado para ser transformados en
metabolitos, por lo general menos
tóxicos.
• a) En los tejidos sensibles o lugares de
acción (localización).
• b) En los tejidos de almacenamiento
(acumulación). Ej. : el plomo en los
huesos y el DDT en el tejido adiposo. Las
sustancias acumuladas ejercen menos
acción tóxica sistémica, pero pueden ser
tóxicos para el lugar de acúmulo.
La localización de la sustancia tóxica depende
de
• Propiedades físicas: coeficiente
de partición (las sustancias
lipófilas se acumulan en los
tejidos grasos).
• Propiedades químicas: afinidad.
(Ej.: el flúor y metales interfieren
con el calcio, el arsénico tiene
apetencia por los aminoácidos
azufrados, que se localizan sobre
todo en la piel y en el cabello).
 • El SN y depósitos de
grasas: sustancias
liposolubles.
• El SRE : sustancias
coloidales.
• El Hueso y riñón
:metales pesados.

En la práctica: Hay que diferenciar entre

acumulación de sustancias
tóxicas y acumulación de
efectos tóxicos. Ej.: digital:
no se produce acúmulo de
digital en miocardio, sino
aumento de la sensibilidad
de la membrana; se
produce un acúmulo de
efecto pero no de
sustancia.
 ELIMINACIÓN
• a) Se produce por orina, heces, aire (tóxicos
volátiles)... Y con menor importancia por el sudor,
saliva
• Por la orina, saliva, lágrimas, sudor: sales metálicas,
ácidos, bases, alcohol.
• Saliva: al deglutir la saliva se produce un ciclo salivar,
por el que vuelven a reabsorberse sustancias tóxicas, lo
cual dificulta la eliminación. Elimina generalmente
sustancias hidrosolubles y sales metálicas. En personas
con poca higiene, la putrefacción de partículas
alimentarias en la boca produce ácido sulfhídrico, que
reacciona con las sales metálicas, dando lugar al Ribete
de Barton en los dientes producido por sulfuro de
plomo.
• b) Por la leche: sustancias liposolubles, bases
débiles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas
Puede producir cuadros de intoxicación en lactantes:
intoxicación por alcohol, nicotina del tabaco, drogas
de abuso, plaguicidas consumidos por animales.
c) BILIS
• Es con gasto de energía se eliminan muchas
sustancias de características diferentes. Por
la bilis: sustancias liposolubles
(emulsionadas o conjugadas)
• Se produce una secreción contra gradiente
(es un transporte activo desde el hepatocito
hasta el polo biliar).
• Por la bilis se elimina sustancias iónicas,
aniónicas, catiónicas, liposolubles. En ella la
concentración de sustancias tóxicas es de 50
a 500 veces mayor que la del plasma.
• Al llegar al intestino se produce la
circulación enterohepática, que contribuye a
aumentar la vida media y dificulta la eliminación
de sustancias tóxicas.
d) Eliminación pulmonar:

• Tóxicos gaseosos y volátiles.

hidrocarburos de bajo punto de ebullición.
alcoholes, cetonas, CO, CNH
e) Por el jugo gástrico: bases, alcaloides (nicotina, estricnina). Pueden
llegar a acumularse en el estómago
 e) ELININACIÓN RENAL
• Es la más importante y la explico un poco más: Esto se debe al gran
flujo sanguíneo que recibe el riñón (aproximadamente un 20% del
gasto cardiaco en condiciones de reposo).
• En el riñón se produce una ultrafiltración de aproximadamente
125ml/min, que se traduce en 180l/día (de orina primaria). Más de
un 95% de este filtrado se reabsorbe, siendo eliminado
aproximadamente 1,5l de orina al día.
• En el riñón se produce: 1. Ultrafiltración: salida de agua y sustancias
hidrosolubles.
Condiciones que requieren las sustancias

• 1. Ultrafiltración
• a) Diámetro menor de 40 Ao , PM de hasta 70.000 (No pasan las
proteínas ni metales unidos a proteínas).
• b) Sustancias hidrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias
para su eliminación, por ejemplo conjugándolas con hidroxilo).
• 2. Secreción activa:
TCP (se secretan sustancias ácidas, básicas, metales...).
TCD se produce la secreción de NH4.
3. Difusión de sustancias no ionizadas de carácter pasivo,
bidireccionalmente, desde las zonas de mayor a menor concentración.
4. Reabsorción:

• pasiva: sustancias
liposolubles no ionizadas.
(Puede evitarse ionizando
las sustancias, cambiando
el pH urinario. Ej. :
aspirina.).
• activa: sustancias ácidas y
básicas
FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCIÓN
TÓXICA

CAPACIDAD DE ATRAVESAR LA MEMBRANA

Tóxico Toxicidad Dosis

Ser
vivo Sensibilidad
Tóxicos que • Fluoruro acetato inhibe el ciclo del acido
cítrico
actúan en • Rotenona y el cianuro estorban la
determinados transferencia de electrones
• Citocromo oxidasa interfiere con el
puntos como: suministro de oxígeno lo que conduce a
disminución de la fosforilación oxidativa:
• Fracaso de la fosforilación del ADP
• Falta de ATP
• Aumento de pH
• Liberación de las fosfolipasas
• Daño irreversible.
 1. Cambios bruscos (frentes)Ej.: frentes de iones que
acompañan a cambios meteorológicos.

2. Actividad lumínica: Ej.: intoxicación por plomo (al aumentar

la actividad lumínica se produce la movilización de sustancias
Condiciones tóxicas y puede desencadenar un cuadro tóxico), reacciones
alérgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas y fármacos.
climáticas y 3. Temperatura ambiental: modifica la capacidad de reacción
meteorológicas entre los receptores y la sustancia tóxica y además produce
vaso dilatación, que modifica la distribución de la sustancia.

4. Presión atmosférica: Ley de Le Chatelier. La reacción de la

sustancia tóxica con el órgano diana está en relación directa
con la presión atmosférica. Ej.: en alpinistas
B) Factores del propio individuo.

• 1. Especie. Ej.: el caracol y el conejo pueden consumir belladona sin sufrir ninguna alteración. Es
necesario trabajar con especies que se parezcan al ser humano, y siempre con la misma especie
para evitar modificaciones debidas a esta causa.
• 2. Raza: la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias tóxicas (por ejemplo no reaccionan a la
exposición a atropina en el saco conjuntival).
• 3. Sexo : los estrógenos pueden producir diferentes efectos sobre los tóxicos :
• a) Efecto beneficioso: cuando los estrógenos aumentan la síntesis de enzimas que
metabolizan los tóxicos y favorecen su eliminación.
• b) Efecto perjudicial: si aumentan enzimas que producen una sustancia más tóxica que la
sustancia primaria. Ej. : la actuación de los estrógenos sobre el parathion estimula la
conversión de éste a una sustancia de mayor toxicidad, conocida como paroxón.
Factores del propio individuo

• 4. Edad: se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias en la

absorción, eliminación, actividad enzimática, metabolismo.
• 5. Idiosincrasia: capacidad de respuesta individual. En determinadas personas existe gran
sensibilidad a determinadas sustancias. Ej. : Hb H y M tienen mayor facilidad para
intoxicarse con agentes metahemoglobinizantes (como por ejemplo los nitritos), favismo
(anemia hemolítica por disminución de la G6PDH).
• 6. Enfermedades: las que más influyen son las renales y las hepáticas porque alteran el
metabolismo y la eliminación de tóxicos.
• 7. Situación psicosocial: sobre todo influye en las intoxicaciones voluntarias. En relación
con determinados grupos de riesgo.
 1) Vía de absorción: Ej. : en la vía oral influye si el sujeto
se encuentra en ayunas o no o si se ha producido la
ingesta de otros medicamentos al mismo tiempo.

2) Concentración del tóxico. Ej.: graduación de las

Factores bebidas alcohólicas (no es lo mismo beber cerveza que
relacionados beber whisky).
con las 3) Velocidad de administración: si la velocidad de
condiciones de administración es muy rápida no da tiempo a
metabolizar la sustancia tóxica.
administración.
4) Coincidencia con otros fármacos: se pueden producir
efectos de potenciación, sinergismo o antagonismo, que
modifican la acción de una sustancia.