Universidad Norbert Wiener

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Toxicología y Química Legal

TOXICOCINÉTICA

Dr. JOSÉ ANTONIO LLAHUILLA QUEA 1

2020
 FASE DE EXPOSICIÓN
Xenobiótico

FASE TOXICOCINÉTICA
Absorción, distribución, metabolismo, fijación, excreción

FASE TOXICODINAMICA
Interacción con el blanco

EFECTOS TÓXICOS
 Toxicocinética
Es el estudio cuantitativo de la circulación de un
xenobiótico a partir de su ingreso al cuerpo, su distribución
a los órganos y tejidos a través de la circulación de la
sangre ,biotranformación y excreción .

Curtis D. Klaassen,Casarett and Doull´s Toxicology The Basic Science of Poisons Seventh Edition, Kansas,New
York, 2008

Es el tránsito de los xenobióticos en el organismo capaces

de originar intoxicaciones sistémicas incluye la
concatenación de una serie de procesos, como: absorción,
distribución, biotranformación, fijación y excreción.

Manuel y Guillermo Repetto, 2009 Toxicología Fundamental.Cuarta edición,España

14-04-2020 José A. Llahuilla Quea 4
 Toxicocinética
Vías de ingreso de los tóxicos y
su grado de peligrosidad
Absorción.
Distribución.
Biotransformación (Reacciones
Catabólicas y Anabólicas).
Fijación.
Eliminación.
Biomarcadores.
Vías de ingreso de los tóxicos y su grado de
peligrosidad
Vias de entrada de xenobioticos ordenados según la
velocidad de absorción y distribución
• Intravascular : Intraarterial, Intravenosa
• Inhalatoria : Alveolos Tracto superior
• Mucosa : Sublingual Vaginal Nasal
Ocular
• Intraperitoneal (sustancias hidrosolubles)
• Rectal : Inferior,Superior
• Intramuscular
• Subcutánea
• Oral
• Pecutánea
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14-04-2020 José A. Llahuilla Quea
 TOXICOCINÉTICA

ABSORCIÓN
Consiste en el paso de un xenobiótico desde el
exterior a los fluidos biológicos (sangre, linfa, líquido
cefalorraquídeo) a través de una membrana.
Pasos de la absorción

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Condiciones para permitir el paso:

1. Pequeño radio atómico o molecular.

> dificultad < dificultad

2. Valor intermedio del coeficiente de partición

lípido/agua.de la forma no ionizada.

3. Paso de la forma no ionizada.

4. Ser liposoluble.
Formas de paso a través de membranas biológicas

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14-04-2020 José A. Llahuilla Quea
1.- Difusión simple a través de la bicapa
(O2, H2O, etanol, éter)
2.- Difusión simple a través de canales
(Na+, K+, Ca+2, Cl-1)
3.- Difusión facilitada (aminoácidos,
monosacáridos)
4.- Transporte activo (bomba de Na/k,
bomba de Ca)

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Transporte de moléculas de alto peso molecular
Endocitosis

Fagocitosis

Pinocitosis

Endocitosis mediada por

receptor
Exocitosis

Transcitosis
el mecanismo más importante, desde el punto
de vista toxicológico, para los procesos de
absorción, distribución y fijación de los
tóxicos es la difusión.
para la excreción por vía renal (medio acuoso)
es la filtración de las moléculas hidrosolubles.

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Via dérmica
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA

1. Estado de la piel (intacta o dañada)

2. Hidratación
3. Propiedades fisicoquímicas del
compuesto:
Solubilidad
Peso molecular
Tamaño
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA
ABSORCIÓN DÉRMICA

4. Tiempo de contacto

5. Irrigación sanguinea

6. Afinidad de los químicos por

los constituyentes tisulares.
Sustancias fácilmente absorbidas por la piel

Fenol y sus derivados

Disolventes clorados

Compuestos
aromáticos

Tetraetilo de plomo

Plaguicidas
organoclorados
 Vía respiratoria

Gases
Vapores
Humos
Polvos
Entre otros.
área pulmonar extensa, más o menos 90 m2 , Se
respira 5 a 6 L/min- reposo-
Vía respiratoria

Gran permeabilidad
del epitelio alveolar

Vascularización y
riego sanguíneo

Absorción rápida y
eficiente.
 Vía digestiva

factores que
influyen en el
vaciamiento
gástrico

La condición de
ayuno acelera el
vaciamiento

Desde la boca hasta el ano, el tubo digestivo mide unos

once metros de longitud.
Ácido débil  pKa elevado estómago (ph ~ 2)  forma no ionizada
Plasma (pH ~ 7.4)  forma ionizada
( ácido acético, pKa=4.74)

Base débil Intestino (pH ~ 5.3)  forma no ionizada

( anilina, pKa=4.6) Estómago (pH ~ 2)  forma ionizada

Plasma (pH ~ 7.4)  forma ionizada
 El intestino delgado presenta una gran superficie de
absorción (250 m2),
En los humanos el pH en el tracto gastrointestinal varía
entre 1 y 8:
El sitio de absorción dependerá del grado de ionización del compuesto.
* estómago : 1 y 3
* intestino delgado: 5 y 7
* intestino grueso: 8
Para que un compuesto permanezca inalterado, debe
resistir:
•La acción de las enzimas (digestivas y hepáticas)
•El pH del estómago
•La biodegradación de la flora intestinal
BOCA
Se absorben cantidades mínimas de
tóxicos o cantidades terapéuticas de
fármacos.
ESTÓMAGO.
• Absorción por difusión pasiva,
de muchos xenobioticos,
ácidos y neutros.
• Los ácidos débiles están en su
forma difusible, no ionizada y
liposoluble.
• Las bases débiles estarán
altamente ionizadas, y por lo
tanto, no absorbibles.
• Generalmente los ácidos
débiles se absorben en el
estómago

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FACTORES QUE INFLUYEN EN EL
VACIAMIENTO GÁSTRICO

Retardan o prolongan:
Presencia de grasas en la dieta
Comidas abundantes y/o muy viscosas
Administración de fármacos como:
•antiespasmódicos (atropina)
•analgésicos narcóticos (morfina)
•psicofármacos (imipramina,amitriptilina,
clorpromazina)
INTESTINO DELGADO.
La absorción es por difusión pasiva, pero el pH
varía desde débilmente ácido en ayuno (pH=5)
hasta moderadamente básico luego de la ingesta
de alimentos (pH=8) y se favorece la absorción
de bases débiles.
Vía rectal
la absorción es mas rápida y efectiva en la
proximidad del ano pues el plexo venoso
hemorroidal inferior evita el paso por el higado

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DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que el xenobiotico es distribuida por

la sangre a los distintos tejidos.
DISTRIBUCIÓN
Las grasas y proteínas pueden ser transportadas por el
sistema linfático.
el volumen minuto cardíaco es aproximadamente seis
litros, resulta que en un minuto toda la sangre ha
recorrido, al menos una vez, todo el sistema vascular.

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DISTRIBUCIÓN

En Toxicología tienen especial interés las

proteínas ceruloplasmina (Cu), transferrina
(Fe), metalotioneína (Cd, Zn, Pt, etc.),
niquelplasmina (macroglobulina).

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 DISTRIBUCIÓN
• Algunos xenobióticos se pueden transportar
disueltos en el agua plasmática.
• Otros van unidos a proteínas (albúmina) que se
unen a iones y moléculas pequeñas.
• Las moléculas apolares o liposolubles se unen
a las lipoproteínas α y β por disolución en el
componente lipídico.
• Otras sustancias y elementos, como el plomo,
se transportan fijados al estroma de los
hematíes.

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 BIOTRANSFORMACIÓN
CONCEPTO

Función Inactivación
¿Como lo hace?
Enzimas del Retículo
Endoplasmático en su mayor
parte

Menos liposoluble
Mas ionizada
Menos ligada a proteínas

Menos capacidad de atravesar

membranas celulares
 • Hígado
• TGI
• Riñón
• Bazo
• Pulmones
• Placenta
• Epidermis
• Plasma
sanguineo

SISTEMA MICROSOMAL
Retículo Endoplásmico
Oxidasas Mitocondria Esterasas
Lisosoma
Reductasas Citoplasma Glucuroniltransferasas

Contiene el principal sistema enzimático; las enzimas son de

naturaleza lipidica y solo biotransforman compuestos
xenobioticos
MODIFICACIONES QUÍMICAS LLEVADAS A CABO EN EL
HEPATOCITO

FASE I o de primer paso FASE II o de segundo paso

• Objetivo: modificación • Objetivo: Agregación

de grupos funcionales de un grupo de
por medio de la conjugación o adicion
introducción de grupos de grupos reactivos.
polares. Al metabolito polar
• Sistema enzimatico :
• Sistema enzimático:  Transferasas .
 Monooxigenasas. con consumo de ATP
 Citocromo C generalmente.
reductasas
 Citocromo P450
FASES DE LA BIOTRANSFORMACION

Oxidación Conjugación
Glucoronidación
Reducción
Acetilación
hidrólisis
MODIFICACIONES QUÍMICAS LLEVADAS A
CABO EN EL HEPATOCITO

FASE I o de primer FASE II o de segundo paso

paso
• Hidroxilación alifática. • Metilación
• Hidroxilación • Condensación
aromática.
• N-desacilación. • Sulfatación
• Deaminación oxidativa. • Acetilación.
• N-oxidación. • Glicosilación.
• O-desalquilación. • Conjugación con
• S-desmetilación. aminoacidos.
• Desulfuración
• Glutation o ácidos
• Formación de
sulfóxidos grasos .
• Glucoronidación.
38
Glutationización:

La glutationización consiste en la adición de glutatión

(GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con
un carbóno electrofílico del xenobiótico.
Esta reacción es importante en la destoxificación de
epóxidos y peróxidos.
BIOTRANSFORMACIÓN HEPATOTOXICIDAD
Metilación:
La reacción consiste en la transferencia de un
grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo,
es catalizada por las metiltransferasas y el
compuesto donador de grupos metilo es la SAM
(S-adenosil-metionina).
Acetilación:

En el caso de la N-acetilación, las afinidades y

capacidades pueden cambiar debido al
polimorfismo de esta enzima (acetiladores
lentos contra los acetiladores rápidos).
 Reacciones anabólicas
• reducción

Nitrorreducción

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 Reacciones catabólicas
• Oxidación

3 - hidroxilación

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 FIJACIÓN

Los xenobióticos se fijan reversiblemente con

sustratos como albúmina, globulinas,
mucopolisacáridos, nucleoproteínas y
fosfolípidos.
 Acumulación toxica
La acumulación es la retención de una sustancia en un
tejido o en un órgano a unos niveles superiores a los de
su concentración en la sangre o el plasma.
compartimentos siguientes:
1) Órganos internos
2) Piel y músculos
3) Tejidos adiposos
4) Tejidos conectivos y huesos

Esta clasificación se basa principalmente en el grado de

perfusión vascular (sanguínea)
 Acumulación :Tejido Adiposo
• se acumulan tóxicos debido a su escasa vascularización y
a su menor velocidad de biotransformación.
• La acumulación de tóxicos puede ser una especie de
“neutralización” temporal, pues no hay dianas para el
efecto tóxico.
• No obstante, siempre hay un peligro potencial para el
organismo, pues los tóxicos presentes en este
compartimiento pueden volver a la circulación.
Hueso como Depósito

Generalmente la captación
de xenobiòticos es
producido por un
intercambio iónico entre la
superficie ósea y el liquido
extracelular que lo rodea.
 Proteínas como Depósito
• la metalotioneína,proteina de bajo peso molecular, está
presente en las células del hígado, el riñón y otros
órganos y tejidos.
• Sus grupos sulfhídrico pueden unirse a seis iones por
molécula.

• Una mayor presencia de iones metálicos induce la

biosíntesis de esta proteína.

• Puede unirse al zinc, el cobre, el cadmio, el

mercurio, el bismuto, el oro, el cobalto y otros cationes.

• El inductor más potente es el ion de cadmio.

 Acumulación selectiva de los tóxicos

Organoclorados y Tejido
solventes polares nervioso y adiposo

Plomo y flúor Huesos

Arsénico Uñas y pelo

Mercurio Riñón
 EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS
DE ELECCIÓN

Placenta Grasas

DDT Insecticidas
Tricloroetileno organoclorados

Plomo Bifenilos policlorados

(BPC)
Cadmio
Alcohol
 Eliminación de los Tóxicos
Renal

Fecal ( + biliar)
Vías principales Pulmonar

Lactea
Salival

Sudor
Vías menores
Semen
 Excreción Renal
Factores que influyen en la
excreción renal
• Filtración glomerular
• Flujo plasmático
• pH de la orina 4,5-8, puede
ser modificado por:
• Dieta
• Administración de
agentes acidificantes
(vitamina c) y
alcalinizantes
(Bicarbonato de sodio)
• pka del agente químico
• Reabsorción tubular
Excreción biliar
Hígado  bilis (0,25 a 1 l/día)  propiedades tensioactivas  eliminación de
sustancias con
PM > 300 y
solutos disueltos

Circuito enterohepático
Metabolismo

Sustancia
Metabolito liposoluble

Hígado Intestino
(bilis)

Absorción
Sangre
Excreción fecal
Heces = ingesta no absorbida + secreciones biliares + secreciones
intestinales + microflora

Bases orgánicas
Plasma Estómago

Ionizadas a pH 1 - 3

Reabsorción parcial
Intestino

Sustancias ionizadas
a pH 5,3
Excreción respiratoria

Importante para compuestos que son gases a

temperatura corporal o con altas presiones de vapor.
Transporte desde la sangre al aire  difusión pasiva
(velocidad inversamente proporcional a la velocidad de
absorción).
Ejplo: etanol  2 a 4% del etanol consumido es
eliminado vía pulmones
Vías menores de eliminación
•Leche
•pH 6,5  mayor concentración de bases débiles que en el plasma
•Lípidos ( 3 – 4 %)  tóxicos lipofílicos (plaguicidas organoclorados, PCBs,
cptos organomercuriales, nicotina)

•Saliva
•Vía de ingreso al sistema digestivo:  mercurio, tiocianatos

•Sudor
•Difusión pasiva (poco importante):  mercurio, plomo

•Semen
•Algunos metales  plomo  oligoespermia, anomalías morfológicas y
disminución motilidad de espermatozoides  problemas
en la fecundación
 Excreción
• Orina, saliva, lágrimas y sudor:
Sustancias hidrosolubles de bajo peso molecular. Sales
metálicas, ácidos, bases, alcohol,cianatos.
• Heces:
Compuestos ingeridos pero no absorbidos o los excretados
por la bilis; en pequeña proporción, por difusión desde los
vasos sanguíneos intestinales.
• Pelo:
Xenobióticos (orgánicos e inorgánicos) presentes en la
sangre en el momento del nacimiento del pelo se fijan a la
matriz de éste, y reflejan un «perfil cronológico» de la
exposición

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Ejercicios de toxicocinética
1.Un individuo de 70 kg de peso ingiere 0,4mg de
digoxina. ¿Qué concentración sanguínea alcanzará?
• Coef. Vd (hombres) = 0,7 L/kg;
• De la fórmula Vd = 70 × 0,7 = 49 L
• Vd = Q (mg)/C (mg/L);
• C= Q/Vd = 0,4/49 = 0,0081 mg/L,
2. Una mujer de 60 kg ingiere 15 tabletas de fenitoína de
100 mg c.u. Asumiendo una absorción completa, ¿qué
concentración sanguínea alcanzará?
Coef. Vd mujeres = 0,6 L/kg.

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3. Un joven de 20 kg ingiere una cantidad no determinada de
ácido acetilsalicílico (AAS); a las 4 horas, la concentración
sanguínea era de 1.800 mg/L. ¿Qué cantidad de fármaco
ingirió?
• Coef. Vd AAS = 0,3 L/kg
• Vd= 20 × 0,3 = 6 L
• Q = Vd · C Q = 1800 × 6 = 10,8 g
4.¿Qué alcoholemia alcanzará un hombre de 70 kg a las 2
horas de beber 105 mL de coñac? Coñac = 46 % de etanol.
Densidad del etanol = 0,79
luego 105 mL de coñac = 105 × 0,79 × 0,46 = 38,6 g de alcohol
Coef. Vd = 0,7
Alcoholemia = g de alcohol/peso corp x 0.7 = 38,6/49 = 0,79 g/L

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5.¿Cuánto tiempo tardará un individuo con una
alcoholemia de 1 g/L en metabolizar todo el alcohol
(llegar a 0 g/L)? β coeficiente de etiloxidación
• β oscila entre 0,1-0,2; tomando 0,15 g/L
• Nro de horas =  alcoholemia/ β = 1/0,15 = 6,6 horas

6.¿Qué cantidad de etanol es capaz de metabolizar una

persona normal (hombre) de 70 kg de peso? por hora y
dia?
• β = 0,15 g/L/hora

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7. Un joven de 60 kg ingiere una cantidad no
determinada de diazepam (BZ); a 5 horas, la
concentración sanguínea era de 400ng/mL.

¿Qué cantidad de fármaco ingirió?

¿ A cuantas tabletas equivale ?
¿ Será una dosis tóxica ?
¿ será una dosis letal mínima?
¿ es una dosis letal media?
¿ existirá una probable intoxicación aguda?
¿ El diazepam es un toxico,xenobiotico?
¿ cuanto es la dosis toxica de diazepam?

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 Biomarcadores
• La evaluación de la exposición a sustancias tóxicas en
el trabajo puede hacerse
• higiene laboral : Medición de la concentración de
sustancias en el ambiente
• toxicología laboral cuantificación de las sustancias o
sus metabolitos en los fluidos corporales u otros tejidos

• De ambos tipos de mediciones, las que se realizan a

partir del medio biológico son las más precisas y se
conocen como :
marcadores biológicos o biomarcadores

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Algunos biomarcadores
• ÁCIDO DELTA AMINOLEVULÍNICO :Personas no
expuestas al plomo: < 0.55 mg/dl (1-7 mg/24 horas)
Personas expuestas al plomo: < 20 mg/g creatinina,
• ÁCIDO S-FENILMERCAPTURICO ORINA :Personas
expuestas a benceno: 120 mcg/g creatinina.
• ÁCIDO FÓRMICO :Personas expuestas a metanol: <
80 mg/g creatinina Personas expuestas a
formaldehído o formol: < 80 mg/g creatinina.
• COLINESTERASA ERITROCITARIA: Personas
expuestas a organofosforados
• 1-HIDROXIPIRENO ORINA :Personas expuestas a
benzoantraceno, benzopireno y dibenzoantraceno:
hasta 5.0 mcg/g creatinina.

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Gracias
66