TOXICOCINÉTICA

Introducción
Los principios farmacocinéticos de cómo un tóxico se absorbe, distribuye, biotransforma
y elimina son parámetros importantes a considerar en un paciente intoxicado. Entender
las bases fundamentales de la toxicocinética clínica es esencial para una óptima selección
de una intervención terapéutica en una intoxicación.

Concepto:
La forma en que un xenobiótico (sustancia extraña al organismo) se absorbe, es
transportado por la circulación, se distribuye por el organismo, es biotransformado y
finalmente es eliminado se denomina toxicocinética. O bien en el sentido coloquial: “Lo
que el organismo le hace al tóxico o veneno” Depende fundamentalmente del peso y
forma del tóxico, su ionización, pH, solubilidad en agua y lípidos, así como el coeficiente
de partición.

Etapas de la toxicocinética
A) Absorción
B) Distribución
C) Biotransformación
D) Excreción

Absorción
La absorción es el proceso mediante el cual un xenobiótico entra al organismo. Las
principales vías de absorción de mencionan en el cuadro 1.
Un xenobiótico puede difundirse a través de las membranas celulares antes de que
alcance su sitio de acción. Estas membranas están predominantemente compuestas de
fosfolípidos y colesterol. El transporte a través de las membranas ocurre por difusión
pasiva, por filtración para pequeñas moléculas con un peso molecular menor de 100,
transporte facilitado, y raramente por endocitosis. La mayoría de los xenobióticos
atraviesan las membranas vía difusión pasiva. La fuerza de conducción para la difusión
pasiva es la diferencia en la concentración de los xenobióticos en ambos lados de la
membrana. También, la gran superficie de absorción, y la velocidad de difusión. Un
agente más soluble en lípidos atravesará más fácilmente las membranas. El grado de
ionización afecta la difusión pasiva, las moléculas no polares penetran mejor las

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membranas, los ácidos débiles atraviesan las membranas más rápidamente en un
medioambiente ácido, y las bases débiles se mueven más rápidamente en un
medioambiente básico. Los mecanismos de transportes especializados requieren energía
(ATP) para transportar xenobióticos en contra de un gradiente de concentración
(transporte activo), o pueden ser independientes de energía (ATP independientes) y
carecer de habilidad para transportar en contra de un gradiente de concentración
(transporte facilitado). La filtración se considera dentro de la absorción de importancia
limitada en la absorción de los xenobióticos, y la endocitosis es responsable de la
absorción de macromoléculas.
La absorción gastrointestinal se ve afectada por la dosis, grado de ionización, y
coeficiente de partición, así como los factores propios del paciente como el flujo
sanguíneo, motilidad gastrointestinal, y la presencia o ausencia de alimento, etanol y
otras sustancias. La formulación es extremadamente importante para predecir la
absorción gastrointestinal. Las formulaciones de liberación sostenida están diseñadas
para permitir que el xenobiótico permanezca durante un periodo prolongado de tiempo.
La mayoría de los xenobióticos ingeridos son inicialmente absorbidos en el intestino
delgado como resultado de su gran superficie y flujo sanguíneo extensos. La
biodisponibilidad es una medida de la cantidad de un xenobiótico que alcanza la
circulación sistémica. El vaciamiento gástrico y el carbón activado son utilizados para
disminuir esta biodisponibilidad de los xenobióticos ingeridos. El tracto gastrointestinal
contiene microorganismos que pueden metabolizar o degradar xenobióticos tales como
la digoxina y anticonceptivos orales. Sin embargo la hidrólisis gastrointestinal puede
convertir un xenobiótico en un metabolito tóxico, como ocurre cuando la amigdalina es
hidrolizada enzimáticamente para producir cianuro.
Las respuestas tóxicas también pueden ocurrir vía inhalatoria (absorción pulmonar). Las
causas más frecuentes son intoxicación (monóxido de carbono), y probablemente la
enfermedad ocupacional más importante (silicosis) ocurren por absorción de venenos
transportados por el aire hacia los pulmones. Este tipo de absorción también se ha
empleado en la guerra química y en las cámaras de gas. La absorción de gases vía
respiratoria se lleva a cabo principalmente en los pulmones. Sin embargo, previamente
pasan a través de la naríz y cornetes, lo que incrementa el área de superficie. Si las
moléculas son muy hidrosolubles pueden retenerse en la naríz y no pasar hacia los
pulmones. Cuando un gas es inhalado hacia los pulmones sus moléculas se difunden
desde el espacio alveolar hacia el torrente sanguíneo y posteriormente se disuelven. Las
partículas de 5 µm comúnmente se depositan en la nasofaringe, las de entre 2 a 5 µm se

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depositan a nivel de regiones traqueo bronquiales y las de 1 µm y más pequeñas
penetran a nivel de los sacos alveolares. Se pueden absorber hacia la sangre a eliminarse
vía linfática después de ser atrapadas por los macrófagos. La eliminación de las partículas
desde los alvéolos es frecuentemente ineficiente, durante el primer día sólo se elimina el
20% de las partículas y la porción restante permanece más de 24 horas y es muy lenta.
También cuanto menor la solubilidad la tasa de eliminación también es menor.
La piel también puede tener contacto con un número importante de xenobióticos y
producir manifestaciones sistémicas. Para que se lleve a cabo la absorción a través de la
piel, el xenobiótico debe pasar por la epidermis, glándulas sudoríparas y folículos pilosos,
los tóxicos se absorben principalmente a través de la epidermis. Tienen que atravesar
siete capas de células antes de ingresar a los capilares sanguíneos y linfáticos de pequeño
calibre en la dermis. El estrato córneo es el que determina la tasa de absorción de
xenobióticos. La permeabilidad de la piel también depende del grosor del estrato
córneo, tiene mayor grosor a nivel de palmas y plantas (400 a 600 µm) que en brazos,
espalda, piernas y abdomen (8 a 15 µm). Una segunda fase de absorción a través de la
piel lo constituye las capas inferiores de la epidermis (estrato granuloso, espinoso y
germinativo) y la dermis, y lo hacen por difusión, penetran a la circulación sistémica vía
los capilares linfáticos y venosos en la dermis. Los solventes como el dimetilsulfóxido
pueden facilitar su absorción a través de la piel.
Distribución
Una vez el xenobiótico en la sangre se distribuye desde este lugar a los distintos
compartimientos, además de los tejidos y sitios de depósito, este fenómeno se denomina
distribución. La forma en que un tóxico se distribuye a través del organismo depende de
varios factores, que incluyen la perfusión tisular, pH, unión a proteínas y solubilidad a
lípidos.
En general, los tejidos mejor prefundidos distribuyen sustancias más rápidamente que los
tejidos con menor perfusión. Un vez que el tóxico se encuentra en la sangre, se difunde a
diferentes tejidos: penetra a órganos altamente perfundidos (riñón, hígado), se une a
proteínas y tejidos, entra al tejido adiposo o permanece en el compartimiento
extracelular. El tiempo que tarda a una sustancia en distribuirse y equilibrarse es referido
como fase alfa de distribución.
La forma en que un tóxico se distribuye a través del organismo puede ser determinada
relacionando la concentración plasmática con la cantidad del tóxico en el organismo. El
volumen de distribución representa el volumen dentro del cual una sustancia se
distribuye en el organismo en equilibrio. El volumen de distribución es igual a la cantidad

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de sustancia en el organismo entre la concentración plasmática. Este volumen de
distribución no es un volumen real. Un volumen de distribución mayor de 1 lt/kg indica
que la sustancia se ha distribuido fuera del compartimiento del plasma.
Otro factor que influye en la distribución de un tóxico es la unión a proteínas plasmáticas.
En general, las sustancias que se unen en forma extensa a proteínas plasmáticas tienden
a tener un volumen de distribución pequeño, mientras que los tóxicos con alta afinidad
por tejidos periféricos tienen un volumen de distribución mayor. La alteración en la
unión a proteínas debido a varios factores puede afectar la distribución de una sustancia
así como el efecto farmacológico y tóxico.
El grado en que una sustancia de distribuye hacia el compartimiento graso periférico
depende de las propiedades físico químicas de una sustancia. Un tóxico que es altamente
lipofílico atraviesa la mayoría de las membranas y por lo tanto tiene un volumen de
distribución muy alto.
La mayoría de los receptores farmacológicamente activos están localizados en tejidos
altamente vascularizados. El principal determinante de toxicidad es la cantidad de droga
que está fisiológicamente presente unida a estos sitios receptores. Poco se sabe acerca
de los cambios que ocurren en la unión a tejidos en casos de sobredosis por la
incapacidad para medir las concentraciones de tóxicos en los sitios receptores, sin
embargo clínicamente podemos predecir que los cambios ocurrirán. El uso de oxígeno
hiperbárico para tratar la intoxicación por monóxido de carbono es un ejemplo de una
intervención terapéutica que favorablemente alterará la concentración de un tóxico unido
a tejido. El oxígeno hiperbárico, además desplazará el monóxido de carbono de la
hemoglobina, también disminuirá la unión del monóxido de carbono unida a la
mioglobina y de los citocromos.

Biotransformación
En este proceso los xenobióticos son transformados en otras sustancias mediante
diferentes reacciones químicas que se llevan a cabo en el organismo en otros productos
con propiedades químicas diferentes al compuesto original. La biotransformación se
puede llevar a cabo en diferentes órganos o tejidos, pero en la mayoría de los casos
sucede en el hígado a través de diversos sistemas enzimáticos localizados principalmente
en el retículo endoplásmico. El sistema microsomal es el responsable de la defensa
contra los agentes químicos, a través de sus componentes, el sistema microsomal
reacciona con los compuestos químicos en dos etapas diferentes desde el punto de vista
bioquímico:

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 A) Fase I. En esta fase un compuesto químico inicialmente tóxico puede convertirse
en uno menos tóxico o bien, un compuesto inicialmente inactivo puede
transformarse en productos químicos tóxicos. Las reacciones químicas de esta
fase incluyen: la oxidación, reducción e hidrólisis. El sistema enzimático más
importante en la fase I es el sistema de enzimas citocromo P-450. Ejemplo de
esta fase es el malatión, al ser hidrolizado se biotransforma en malatión diácido
relativamente no tóxico; por el contrario, el paratión a menos que se oxide se
convierte en paraoxón cincuenta veces más potente que el compuesto original.
B) Fase II. A través de reacciones de conjugación, siempre va a dar lugar a productos
no tóxicos o considerablemente poco tóxicos. Las principales reacciones en esta
fase son: glucuronización, sulfatación, acetilación, conjugación con aminoácidos,
conjugación con glutatión y, metilación. Ejemplo de esta fase es el ácido
salicílico al conjugarse con la glicina forma ácido salicilúrico inactivo.
En algunos casos un mismo compuesto puede ser tranformado por dos fases. El benceno
en la fase I se oxida a fenol (no tóxico), este al pasar a fase II se conjuga en
fenilglucurónido (no tóxico). En el caso del paracetamol un porcentaje bajo se oxida para
formar N-acetil-p-benzoquinoneimina, un metabolito altamente reactivo que en
presencia de glutatión hepático se conjuga con ácido mercaptúrico no tóxico. En caso de
grandes sobredosis la producción de grandes cantidades del metabolito activo consume
las reservas del glutatión y al no poder ser conjugado se une a las macromoléculas de los
hepatocitos dando lugar a necrosis hepática.

Factores que afectan la biotransformación.

Los factores que afectan o modifican la biotransformación son: Edad y desarrollo, el
género, embarazo y hormonas, inhibición enzimática, inducción enzimática, especie,
variabilidad genética, nutrición, enfermedades y la dosis.

Excreción
Los tóxicos son eliminados del organismo por diferentes vías. La vía renal es la más
importante para la excreción de xenobióticos ya que la mayoría son eliminados del
organismo por esta ruta. La segunda más importante es la fecal, y la tercera es a través
de los pulmones. Todas las secreciones del organismo parecer tener habilidad para
excretar químicos; se han encontrado tóxicos en sudor, saliva, lágrimas y leche.
Los compuestos tóxicos con excretados en la orina por los mismos mecanismos que el
riñón utiliza para remover los productos finales del metabolismo intermedio del

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organismo que incluyen: filtración glomerular, excreción tubular por difusión pasiva, y
secreción tubular activa.
Un tóxico filtrado en el glomérulo puede permanecer en la luz tubular y ser excretado por
la orina. Dependiendo de las propiedades fisicoquímicas de un compuesto, puede ser
reabsorbido a través de las células tubulares de la nefrona y regresar hacia la circulación
sanguínea. Los tóxicos con alto coeficiente de partición lípidos/agua son reabsorbidos
eficientemente, mientras que los compuestos polares y ionizados son excretados con la
orina. El pH de la orina puede variar pero es ligeramente ácido (aproximadamente entre
6 a 6.5). Así como el cálculo de la ecuación de Henderson-Hasselbach determina la
absorción de compuestos no ionizados del tracto gastrointestinal, también determinan la
excreción urinaria. Una aplicación práctica a este conocimiento se ilustra en el
tratamiento de la intoxicación por fenobarbital con bicarbonato de sodio. La
alcalinización de la orina con la administración de bicarbonato de sodio resulta en un
incremento en la excreción de fenobarbital. La aceleración de pérdida de salicilatos vía
renal puede llevarse a cabo a través de la administración de bicarbonato de sodio. De una
manera similar la acificación puede ser utilizada para incrementar la excreción de una
base débil como la fenciclidina (PCP).
Los tóxicos también pueden ser eliminados del plasma hacia la orina por difusión pasiva a
través del túbulo. Este proceso es probablemente de menor significancia porque la
filtración es mucho más rápida que la excreción por difusión pasiva a través de los
túbulos. Los diuréticos pueden acelerar la eliminación de ácidos orgánicos y bases
débiles. Los xenobióticos pueden también ser excretados hacia la orina por secreción
activa. Debido a que muchas funciones a nivel renal no están completamente
desarrolladas al nacimiento, algunos xenobióticos son eliminados más lentamente en
recién nacidos que en adultos y, pueden ser por lo tanto más tóxicos en los recién nacidos.
La excreción fecal es otra de las principales vías de eliminación de xenobióticos del
organismo. La excreción fecal de agentes químicos es un proceso complejo que no está
bien entendido como el de la excreción urinaria.
La excreción biliar es la fuente más significativa que contribuye a la excreción fecal de
xenobióticos y más importante para la excreción de metabolitos. El hígado juega un
importante papel en la eliminación de agentes químicos de la sangre después de su
absorción del tracto gastrointestinal, porque la sangre del tracto gastrointestinal pasa vía
circulación porta a través del hígado antes de alcanzar la circulación general. El hígado es
el principal sitio de la biotransformación de los tóxicos, y sus metabolitos son excretados
directamente hacia la bilis. Los compuestos excretados hacia la bilis frecuentemente se
dividen en tres clases basado en la relación de sus concentraciones en la bilis con el

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plasma. Los clase A tiene una relación cercana a 1 e incluyen sodio, potasio, glucosa,
mercurio, talio, cesio, y cobalto; Clase B tiene una relación mayor de 1, incluyen ácidos
biliares, bilirrubinas, plomo, arsénico, manganeso y, muchos otros xenobióticos; los clase
C tienen una relación menor de 1 por ejemplo inulina, albúmina, zinc, hierro, oro). Los
compuestos que rápidamente son excretados por la bilis son usualmente las sustancias
de la clase B.
Líquido cefalorraquídeo. Una ruta especializada para remover agentes tóxicos de un
órgano específico está representada por el líquido cefalorraquídeo. Todos los compuestos
pueden dejar el sistema nervioso central a través de las vellosidades aracnoideas. Los
tóxicos también pueden ser removidos del líquido cefalorraquídeo por transporte activo.
Leche. Los agentes tóxicos son excretados hacia la leche por difusión simple. Porque la
leche tiene un pH ácido (cercano a 6.5), los compuestos básicos pueden ser concentrados
en la leche, mientras que los compuestos ácidos pueden alcanzar bajas concentraciones
en leche que en el plasma. Más importante, cerca del 3-4% de la leche consiste de lípidos,
y el contenido de lípidos en el calostro después del parto es muy alto. Los xenobióticos
solubles en lípidos se difunden a lo largo con las grasas del plasma hacia la glándula
mamaria y son excretados con la leche durante la lactancia. Muchos de los mismos
compuestos que pueden acumularse en la grasa tales como aldrin, DDT, policlorinados,
han sido encontrados en la leche materna.
Sudoración y saliva. Los compuestos tóxicos excretados hacia el sudor pueden producir
dermatitis. Las sustancias excretadas en saliva entran a la cavidad oral, donde
usualmente son deglutidas y se absorben a nivel gastrointestinal.

Cuadro 1. Principales vías de absorción:

Gastrointestinal: (Sublingual, oral, rectal)
Percutánea; ( Epidermis estrato córneo, dermis)
Mucosa (ocular, bucal, nasal, vaginal)
Intravascular: (intraarterial, intravenosa)
Intraperitoneal: (Cirulación portal
Inhalatoria: (Epitelio ciliado, alvéolo).

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