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Objetivos
Conocer los principales mecanismos de transporte de txicos a travs de las
membranas biolgicas.
Sealar los parmetros que influyen en la absorcin por las diferentes vas as
como las principales propiedades fsico-qumicas de los agentes que pueden
absorberse por ellas.
Conocer los factores implicados en la distribucin de los txicos por el
organismo as como las implicaciones derivadas de la unin a protenas
plasmticas.
Conocer las distintas rutas de excrecin de las sustancias txicas y describir
los principales mecanismos implicados en ellas.
Indicar el significado toxicolgico de los procesos de biotransformacin,
especialmente el caso de la bioactivacin.
Conocer los sistemas principales de las reacciones de fases I y II.
Identificar la importancia de los factores que modifican la biotransformacin.
Difusin pasiva
Filtracin
Transporte activo
Pinocitosis
Difusin pasiva
Ley de Fick:
Transporte activo
Paso de sustancias a travs de la membrana contra
un gradiente de concentracin.
Se requiere un transportador especfico o carrier,
con consumo de energa (ATP).
Pocos txicos se absorben por este sistema, algunos
lo hacen por semejanza con determinadas
sustancias fisiolgicas (la penicilamina suplanta al
aminocido valina),
Algunos txicos inhiben transportadores (HCN), o se
eliminan por transporte activo; en los plexos
coroideos del SNC hay dos sistemas de transporte,
uno para cidos y otro para bases; lo mismo ocurre
en el rin, mientras que en el hgado hay tres, uno
para cidos, otro para bases y otro para neutros
(sustancias de tipo esteroideo).
Pinocitosis
Digestiva
Respiratoria
Cutnea
Otras:
Intravenosa
Intramuscular
Subcutnea
Toxicidad digestiva
No se absorben todos los txicos que se ingieren.
Los cidos dbiles se absorben en el estmago y las bases dbiles en
el intestino delgado.
La velocidad de absorcin est limitada por el tamao molecular.
La dilucin dificulta la absorcin.
La precipitacin disminuye la absorcin.
La competitividad con la superficie de absorcin disminuye la
velocidad de difusin.
Si se acelera el trnsito disminuye la absorcin.
Gases.
Se expanden y ocupan el espacio donde se encuentran,
dan lugar a intoxicaciones colectivas.
Vapores.
Lquidos que pasan al estado de gas por ebullicin o por
vaporizacin a temperatura ambiente (a mayor velocidad
de vaporizacin ms peligroso es el txico; se toma como
referencia el ter, al que se le da el valor 1).
Aerosoles.
Slidos (materia particulada) y lquidos (nieblas y brumas).
El tamao vara;
Tamao grande (polvo de 100 a 400 micras de dimetro)
sin riesgo de inhalacin; por su peso precipitan
rpidamente y permanecen poco tiempo en suspensin.
Las partculas de menor tamao permanecen suspendidas,
pueden ser transportadas largas distancias.
Las de menos de una micra de dimetro penetran
fcilmente en el alvolo y su riesgo toxicolgico es mayor.
Solidos
partculas; 0.1 25 m
humos; < 0.1 m
Liquidos
nieblas; 0.01 10 m
brumas; 2 60 m
Ley de Haber
K=CnxTn
C, concentracin
T: tiempo de exposicin
Absorcin cutnea
Ciertos txicos se absorben por la piel; insecticidas
organofosforados, organoclorados, anilinas, disolventes de las
grasas, txicos liposolubles.
Las sustancias hidrosolubles se absorben por las soluciones de
continuidad de las glndulas sebceas, sudorparas y folculos
pilosos.
Las sustancias liposolubles pueden atravesar la epidermis.
Cualquier lesin existente en la piel favorecer la absorcin de los
txicos en contacto con ella.
Con frecuencia no se presta atencin a esta va de penetracin;
para hacer la profilaxis, para el tratamiento de las intoxicaciones.
Va cutnea
Va Transepidrmica
Va Pilosebcea
Solubilidad en agua y
lpidos
Peso Molecular
Disolventes
Temperatura
Hidratacin
Circulacin
Distribucin
Paso del txico desde la sangre a los diferentes
tejidos donde ejercer su accin o se acumular.
Distribucin
Difusin a distintos compartimentos.
Mecanismo de defensa.
Sistema que tiende al equilibrio.
Mecanismo: filtracin capilar + difusin.
Distribucin
Txico ligado
Libre
Tejidos de depsito
Tejido graso
Hueso
Protenas
rgano blanco
Toxico ligado
Protenas
Puentes de
hidrgeno
Fuerzas de Van
der Vaals
Paso a tejidos
Propiedades que rigen la distribucin y fijacin del txico en tejidos u
rganos:
Afinidad a protenas.
Coeficiente de particin.
Fijacin selectiva por afinidad qumica.
Grado de ionizacin.
Vascularizacin del tejido:
cerebro, corazn y rin
msculo y piel
tejidos seo y adiposo.
Tipo de intoxicacin.
La fijacin de los txicos no es igual en una intoxicacin
aguda o
crnica.
- el plomo en intoxicacin aguda se fija en hgado y rin;
en
intoxicacin crnica se fija en la mdula sea y faneras.
- el benceno en intoxicacin aguda se fija en SNC, en
intoxicacin crnica se fija a nivel de la mdula sea
La distribucin tiene un doble inters toxicolgico, tanto analtico
como biolgico.
Metabolismo
Conjunto de transformaciones que sufre un txico en el organismo.
Objetivo: formar un
fcilmente eliminable.
compuesto
hidrosoluble,
poco
txico
Fase I
Fase II
Fase I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
Fase II
Reacciones de conjugacin; se produce la unin del txico
transformado en la Fase I con un compuesto o ligando endgeno
dando lugar a una nueva sustancia ms hidrosoluble.
Sistemas que intervienen en esta fase:
cido glucurnico: interviene el enzima glucuronil-transferasa.
mercaptrica: interviene la glutation-S-transferasa. Se emplean
sustancias esenciales para las clulas como glutation y la cisteina; una
conjugacin excesiva con dichas sustancias puede originar una
depleccin de las mismas con la consiguiente toxicidad celular.
sulfoconjugacin: catalizada por la sulfo-transferasa. Se originan
sulfatos del txico.
aminocidos: los ms importantes son la glicina y la glutamina.
cido actico: catalizada por la acetil-transferasa, utilizando la
acetil-coenzima A como coenzima.
grupos metlicos: catalizada por las metiltransferasas, utilizando la
S-adenosil-metionina como coenzima.
Inters de la biotransformacin
Mecanismo desintoxicante:
El HCN reacciona con glucosa y forma un compuesto de siete tomos de
carbono, que es atxico. A su vez por unin con compuestos azufrados,
catalizado por el enzima rodanasa, forma un sulfocianato atxico.
Puede engendrar una sustancia ms txica:
El paration (un insecticida organofosforado) se metaboliza por oxidacin a
paraoxn que es el responsable de la inhibicin de la acetil-colinesterasa; el
metanol se oxida por la accin de la ADH a formaldehido y cido frmico, que
son los responsables de la toxicidad del metanol.
Explica el mecanismo patognico de la intoxicacin.
Aplicacin al tratamiento de la intoxicacin.
El metanol, gracias a la alcohol deshidrogenasa (ADH) pasa a formaldehdo y
cido frmico. La ADH aunque es un enzima que oxida todo tipo de alcohol,
tiene especial afinidad por el etanol. La teraputica basada en lo anterior
consiste en administrar etanol por va endovenosa que consumir la ADH en su
oxidacin dejando el metanol sin oxidar a formaldehdo y cido frmico que son
los verdaderos agentes de la intoxicacin.
Utilidad en la investigacin toxicolgica:
Algunos txicos se eliminan por la orina sin ninguna modificacin, no obstante
otros se eliminan como formas conjugadas. Cuando la sustancia se elimina
conjugada, deber ser previamente hidrolizada para su anlisis e identificacin.
Biotransformacin
Biotransformacin
FASE I
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
FASE II
Sulfoconjugacin
Metilacin
Acetilacin
Conjugacin con
Glycina
Conjugacin con
Glutatin
Biotransformacin
Ejemplos de
reacciones de
oxidacin
Biotransformacin
Ejemplos de
reacciones de
reduccin
Biotransformacin
Citocromo P 450
CYP1A1
Benzene
Benzo[a]pyrene and other polycyclic
aromatic hydrocarbons
Carbon tetrachloride
Chloroform
CYP1A2
Dichloromethane
Acetaminophen
Ethylene dibromide
NNK
Ethylene dichloride
CYP2A6
Ethyl carbamate
NNK
N-Nitrosodimethylamine
CYP2B6
Trichloroethylene
CYP2C 8,9,18,19
Vinyl chloride
None known
CYP3A4
CYP2D6
Acetaminophen
NNK
Aflatoxin B and G
CYP2E1
Cyclophosphamide
Acetaminophen
Ifosphamide
Acrylonitrile
NNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific
nitrosamine
Eliminacin de txicos
Las rutas de excrecin de las sustancias txicas o
de sus productos de biotransformacin son:
a) La excrecin urinaria (por va renal).
b) Por va respiratoria.
c) Va biliar.
Eliminacin
Va renal
Filtracin glomerular
Secrecin tubular
Reabsorcin tubular
Va biliar
PM mayor de 500
Ionizacin
Va pulmonar
Volatilidad
Excrecin urinaria
Mecanismos:
Filtracin glomerular: txico con peso molecular inferior a 60.000
Da; el tamao del poro de la membrana del glomrulo es,
aproximadamente, de 40 A. Sustancias unidas irreversiblemente a
protenas no pueden ser eliminadas a travs del glomrulo. Los
txicos que se unen a protenas de modo reversible se eliminan mal.
Secrecin tubular activa: mecanismo de transporte activo mediado
por "transportadores" de elementos polares, an en contra de
gradiente, desde la sangre a la orina. Sistemas especializados para
sustancias cidas y bsicas.
Reabsorcin tubular pasiva: las sustancias liposolubles, se
reabsorben al pasar por el rin por la naturaleza lipoide del epitelio
tubular. Las sustancias ionizadas, que no se reabsorben, se eliminan
por orina. Influye mucho el pH en el cociente formas ionizadas /
formas no ionizadas.
Va pulmonar
Se eliminan txicos voltiles, gases y vapores,
siguiendo la ley de Dalton-Henry.
Para ello es necesario que no ocurran reacciones
rpidas de combinacin con constituyentes
orgnicos o de degradacin que produzcan
metabolitos poco voltiles.
Posibilidad de analizar el aire espirado para
detectar la impregnacin (es lo que hace la guardia
civil de trfico en los controles de alcoholemia).
Aplicacin de respiracin artificial en el tratamiento
de las intoxicaciones por txicos voltiles.
Va biliar
Algunos txicos, transformados en el hgado, pasan
a bilis (sustancias polares, con un peso molecular
superior a 500 Da con grupos ionizables).
Desde la bilis se excretan finalmente en las heces la
fraccin no reabsorbida.
Los
aniones
orgnicos
(incluyendo
los
glucurnidos), como los cationes orgnicos pueden
ser transportados de forma activa a la bilis por
transportadores similares a los que utilizan estas
sustancias en los tbulos renales.
Consecuencias:
Posibilidad de ciclo enteroheptico, de manera
que se prolonga la permanencia del txico en el
organismo.
Analticas: puede aparecer txico libre en heces,