UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD : Farmacia y Bioquímica

CURSO : Farmacoquímica I

DOCENTE : Villareal La Torre Víctor Eduardo

ESTUDIANTES :
 MORALES LOPEZ JORGE
 ORBEGOSO LOZANO VEYNER
AYSER
 OTOYA RUIZ KEILY ESTEFANI
 PAREDES LLICO JHOVER
 PFLUCKER ARMAS ALAN
 QUILICHE CRUZADO SAMANTHA

CICLO : VI

GRUPO : B1

TRUJIILLO-PERU
2020
 Trabajo Teórico de Unidad II

1. En el fármaco Betanecol, ¿qué características brinda el grupo funcional carbamato a

diferencia del grupo éster de la metacolina?

2. Explique el mecanismo de acción de la Rivastigmina

3. Identifique la(s) forma(s) activa(s) de la fesoterodine dentro de las estructuras mostradas a

continuación:
4. Realice el mecanismo metabólico de la acetilcolina por la AChE.

5. Sugiera cómo las interacciones de unión que mantienen la acetilcolina en el sitio activo de la
acetilcolinesterasa podrían ayudar en la hidrólisis de la acetilcolina.

6. Ipratropium tiene dos carbonos quirales. ¿Estereoquímica en qué parte es importante para
la actividad anticolinérgica?
7. Basándose en el sitio de unión de la acetilcolina, sugiera si las siguientes estructuras pueden
actuar como agonistas o no.

8. Explique cómo el siguiente diéster podría actuar como un profármaco para la pilocarpina.
9. Arecoline se ha descrito como un bioisóstero cíclico "éster inverso" de la acetilcolina. ¿Qué
se entiende por esto y qué similitud hay, si la hay, entre la arecolina y la acetilcolina?

La Arecoline es un alcaloide derivado del ácido nicotínico encontrado en la nuez de areca, la fruta del
Areca catechu. Es un líquido grasiento inodoro. Es un Colinérgico que causa contracciones involuntarias
de la musculatura lisa. 9

La arecolina es el principal ingrediente activo responsable de los efectos del sistema nervioso
central de la nuez de areca. La arecolina se ha comparado con la nicotina; sin embargo, la nicotina
actúa principalmente sobre el receptor nicotínico de acetilcolina. Se sabe que la arecolina es un
agonista parcial de los receptores muscarínicos de acetilcolina M 1, M 2, M 3 y M 4, que se cree
que es la causa principal de sus efectos parasimpáticos. La arecolina también actúa como agonista
del receptor nicotínico, lo que puede explicar su actividad antiinflamatoria. 9

Se dice que la Arecoline es un bioisóstero cíclico "éster inverso" de la acetilcolina porque en su

estructura el grupo éster de la Arecoline este contrario al puente etileno comparándolo con
acetilcolina. La similitud que se encuentra es que ambas son moléculas pequeñas y presenta el
mismo puente etileno. Gracias a su estructura tiene mayor afinidad a los receptores nicotínicos
10. Arecoline tiene una duración de acción muy corta. ¿Por qué crees que ocurre esto?
Sugiera análogos de arecoline que podrían tener mejores propiedades, como una mayor
duración de la acción.

Se sabe que la arecolina es un agonista parcial de los receptores muscarínicos de acetilcolina, se

metaboliza tanto en los riñones como en el hígado. Actualmente, se encuentran 11 metabolitos de la
arecolina, entre los cuales se encontró que el ácido N-metilnipecótico es un metabolito principal
tanto de la arecolina como de la arecaidina . Se dice que la cal hidroliza casi toda la arecolina en
arecaidina, un inhibidor de la recaptación de GABA. Por esta razon y por su inestablilidad es que
tiene un tiempo de accion menor.10

ANALOGOS
11. Sugiera si es probable que las estructuras a continuación tengan una actividad buena o
mala como bloqueadores beta.
12. El sistema catecol es importante para la unión de agonistas adrenérgicos, pero no es
necesario para los antagonistas adrenérgicos. ¿Por qué se da este caso?

El catecol presente en la noradrenalina, adrenalina y en los fármacos agonistas adrenérgicos

interacciona con dos serinas en el complejo v para ejercer su acción agonista, pero en el caso de los
antagonistas, al presentar una estructura diferente y especialmente en la longitud del puente etileno,
la interacción en este caso es mediante el grupo hidroxilo del carbono beta con residuos de aspartato
y el nitrógeno del grupo amino interacciona con residuos de asparagina, de esta manera interacciona
12
con el receptor y no necesita el grupo catecol ya que no se une mediante ese grupo.

13. ¿Cómo afectaría la sustitución α al metabolismo de los agentes adrenérgicos y por qué?

Depende de la sustitución:

 (CH3): Incrementa la selectividad por receptor α (Metaraminol)

 Grupo etil: Incrementa la selectividad por receptor β (Etilinorepinefrina).
 Cualquier grupo pequeño: Resistente a MAO – acción prolongada (efedrina, anfetamina).
 Diastomero  Potencia (d>l)
14. ¿Cuál de las siguientes estructuras es selectiva para el receptor β2-adrenérgico y resistente
a la COMT?

La respuesta es la opción C. Es un agente estimulante beta-adrenérgico que a dosis terapéuticas,

tiene una acción selectiva sobre los receptores adrenérgicos beta-2 bronquiales. Broncodilatador
agonista B2 adrenérgico selectivo de acción corta que actúa relajando la musculatura lisa bronquial,
estimula el movimiento ciliar e inhibe la liberación de mediadores por los mastocitos. Tras su
inhalación, el salbutamol ejerce una estimulación de los receptores beta-2 de la musculatura lisa
bronquial, y de este modo asegura una rápida broncodilatación en pocos minutos y persiste durante
4 a 6 horas, por lo que tiene más resistencia a la degradación por la COMT.

Las presentaciones farmacéuticas de salbutamol son una mezcla racemica del compuesto, es decir,
contiene aproximadamente 50% de cada uno de sus dos estereoisomeros, el R-salbutamol y el S-
salbutamol. Es bien conocido que el R- isómero se une al receptor adrenérgico beta-2, lo que
promueve la formación de AMPc y produce broncodilatación, mientras que el S- isómero es menos
efectivo como agonista beta-2.

15. Cuál de las siguientes sustancias es fácilmente metabolizada por la MAO.

La sustancia N° 1 es más fácil de metabolizarse por la MAO, ya que cuenta con un solo grupo
amino y no tiene impedimento estérico.

La Monoamino oxidasa cataliza la desaminación oxidativa de las monoaminas. Se utiliza el oxígeno

para eliminar un grupo amino de una molécula, resultando el correspondiente aldehído y amonio.
La forma general de la reacción catalizada (R significa un radical o grupo cualquiera)
16. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más probable de ser agonista selectivo β2?

Los efectos farmacológicos de los fármacos adrenérgicos dependen de su capacidad para

estimular específicamente los receptores α y β y la densidad de receptores en los órganos o tejidos
diana. Los receptores beta se distribuyen en diferentes porcentajes según el órgano en cuestión.
Los betabloqueantes son fármacos que inhiben competitivamente los receptores beta
adrenérgicos y regulan la actividad del sistema nervioso simpático. Suelen clasificarse según su
selectividad por los receptores beta. Los betabloqueantes no selectivos, como propanol, pipedolol,
nadolol, timolol y labetalol antagonizan los receptores beta1 y beta2. Los betabloqueantes
selectivos, como metoprolol, atenolol, esmolol y acebutolol, tienen mayor afinidad por los
receptores b-1. Los betabloqueantes selectivos son adecuados para pacientes cuyo bloqueo b-2
puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. Como en pacientes asmáticos o diabéticos, así
como en pacientes con enfermedad vascular periférica o enfermedad de Raynaud. Algunos beta-
bloqueantes tienen actividad agonista parcial (actividad simpática mimética intrínseca). Con
respecto al fármaco más probable para ser agonista selectivo β2 vendría hacer el (Drug D) que es
la terbutalina, este es un agonista selectivo debido a que tiene afinidad con el receptor β2,
provocando la relajación del músculo liso bronquial, inhibe la liberación de espasmógenos
endógenos y el edema, aumenta el aclaramiento mucociliar.
17. ¿Qué agonista β-adrenérgico, si se usa a través de la inhalación de un paciente con un
episodio asmático grave y agudo, sería más probable que produjese un desenlace fatal?

18. Los tres antagonistas adrenérgicos que se describen a continuación se usan todos en el
tratamiento de la hipertensión. ¿Cuál de los siguientes representa el orden correcto de su
riesgo relativo para inducir broncoconstricción en un paciente con hipersensibilidad de las
vías respiratorias? (> = mayor riesgo que)
19. ¿Qué componente estructural de tolcapone es responsable de la inhibición de COMT?

El grupo nitro (NO2) modifica el

accionar de la COMT

20. Realice el SAR de los fármacos agonistas y antagonistas adrenérgicos

21. Los tres antagonistas adrenérgicos que se dibujan a continuación se utilizan en el
tratamiento de la hipertensión. ¿Cuál de los siguientes representa el orden correcto de su
riesgo relativo en la inducción de broncoconstricción en un paciente con hipersensibilidad de
las vías respiratorias?
La estructura química número 1 y 2 ambas son fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos
específicamente antagonistas de los receptores beta NO SELECTIVOS de primera generación
dichos fármacos son Pindolol y Nadolol respectivamente. Ambos causan hipersensibilidad y no se
recomienda su uso en el caso de asma bronquial, alteraciones bronquioespaticas. Ya que al ser
betabloqueantes van a competir con los agonistas de los receptores beta-adrenérgicos tanto los beta-
1 localizados principalmente en el musculo cardiaco, así como a los receptores beta-2 ubicados
principalmente en los músculos bronquiales y vasculares.

22. ¿Qué antagonista adrenérgico tiene la química adecuada para desactivar de forma
irreversible los receptores α?
La estructura química numero 1 es la más adecuada debido a que es un antagonista adrenérgico alfa
(alfa-bloqueante) este desactivara al receptor alfa. Cuando este receptor α pos sinápticos está
bloqueado, la Nad solo actúa en los receptores β, produciendo vasodilatación periférica

23. Realice el SAR general de los triptanes.

24. Explique el mecanismo de acción de Ondasentron

 El Ondasetrón es un antagonista selectivo de los receptores 5HT-3 . Aunque no se conoce con
exactitud su mecanismo de acción, se sabe que no es un antagonista de los receptores de dopamina.
Los receptores 5 HT-3 se encuentran presentes en al área postrema de los terminales nerviosos
centrales y periféricos, en la zona gatillo de los quimioreceptores. Aunque no se sabe si los efectos
antieméticos del ondasetrón se deben a una acción central o periférica, si se sabe que las respuestas
eméticas al cisplatino están asociadas a una liberación de serotonina por las células
enterocromafinas, por lo que el medicamento al inhibir esta serotonina, actuaría como antiemético,
previniendo las naúseas inducidas por el cisplatino.

Por otra parte, el Ondasetrón presenta una biodisponibilidad oral de un 60%, apareciendo el pico
plasmático máximo 1-2 h tras su administración. Sufre una extensa metabolización hepática, aunque
no se han descrito metabolitos clínicamente importantes. Se excreta en heces y orina, apareciendo
un 44-55% en orina a las 24 h (solo un 5-10% en forma inalterada), y presenta un aclaramiento
renal de 15,6-17,5 ml/min. Se une moderadamente a proteínas plasmáticas (70-76%) y es
ampliamente distribuido en el organismo. La vida media del Ondasetrón de alrededor de 3 hr,
aunque en ancianos ésta puede aumentar hasta 5 hr, al igual que el aclaramiento renal. Aunque no
son muy concluyentes los datos, según algunos estudios, la vida media podría reducirse en pacientes
con insuficiencia renal y aumentar en los niños. No se ha encontrado una correlación entre los
niveles plasmáticos y la actividad antiemética y tampoco parece existir acumulación tras la
administración de dosis múltiples.

25. Explique las diferencias en los receptores de Glutamato

El conocimiento actual de las vías de señalización intracelular de los GluRs, que tienen como
resultado la regulación de la diferenciación y sobrevida neuronal, el establecimiento y
mantenimiento sináptico y el crecimiento y el desarrollo dendríticos, así como la migración
neuronal, procesos fundamentales en el desarrollo del SNC, que se revisan en las siguientes
secciones. Durante la neurogénesis, se encuentran niveles altos de Glu en las áreas de desarrollo
del SNC. Además, el Glu promueve el crecimiento y la diferenciación neuronal y favorece la
expresión de genes importantes en la regulación del ciclo celular (mNAT1) con la entrada a la fase
G0 por medio de la señalización por Ca2+ mediada por los NMDARs . En el cerebelo, la actividad de
los NMDARs presentes en las células granulares aumenta su sobrevida, lo cual genera un efecto
trófico en las células de Purkinje adyacentes . El Glu influye en la proliferación de neuroblastos
corticales mediante receptores AMPA-kainato, pero no de NMDA, en tanto que, en los
progenitores estriatales, las funciones se encuentran invertida. No obstante, la exposición
sostenida a NMDA de células progenitoras neuronales inhibe la formación de neuroesferas y
facilita su diferenciación. También se ha observado la expresión de NR1, NR2A, NR2B y NR2D en
células progenitoras del hipocampo adulto y una elevada expresión de mGluR5 en zonas de
neurogénesis activa, tanto en cerebro prenatal como posnatal, lo que sugiere que pueden regular
cambios del desarrollo cerebral, tanto en la vida embrionaria como posnatal. Además, la presencia
de mGluR5 podría generar importantes oscilaciones de calcio en dichos procesos . Los NMDARs se
expresan en neuronas posmitóticas y los receptores de AMPA lo hacen en el estadio de progenitor
neuronal durante la división neuronal terminal . Se ha observado que, por medio de la
estimulación de los receptores de NMDA, KA y mGluR del grupo II, el Glu puede actuar como un
estímulo regenerativo de células progenitoras no comprometidas en la zona subventricular y que
además induce a las células troncales neuronales a dividirse tanto simétrica como
asimétricamente . La activación endógena de los receptores mGluR 1 y mGluR5 contribuye al
desarrollo del cerebelo, particularmente mGluR1 en células de Purkinje y mGluR5 en células
granulares . Una actividad mayor por medio de mGluR4 lleva a las células neuroprecursoras
granulares cerebelares a salir del ciclo celular y a diferenciarse a células granulares maduras ,
mientras que éstas aumentan la sobrevivencia de las células de Purkinje .

Establecimiento y mantenimiento sináptico. La mayoría de las sinapsis glutamatérgicas contienen

agrupamientos de receptores funcionales tanto de AMPA como de NMDA. Dichos agrupamientos
de receptores aparecen en un tiempo similar en las sinapsis glutamatérgicas en desarrollo, lo que
favorece su consolidación . La transmisión sináptica excitadora se encuentra mediada casi
exclusivamente por los receptores de AMPA en neuronas embrionarias y por los receptores AMPA
y NMDA en neuronas más desarrolladas, lo que indica su importancia en el establecimiento
sináptico . Los agrupamientos de receptores NR1/NR2B aparecen antes de recibir sus terminales
presinápticas, lo cual revela que están regulados por mecanismos intrínsecos,
independientemente de la presencia de axones en crecimiento, con lo que cumplen un papel
importante durante la consolidación sináptica . Esto último se ha observado en la neocorteza en
desarrollo para completar el patrón talamocortical y la formación de barriles en la parcelación del
mapa del cuerpo somatosensorial y en el ajuste final de las áreas de representación de esta
región . Los NMDARs regulan el crecimiento del árbol presináptico terminal y la ramificación
dendrítica postsináptica, con lo que consolidan las sinapsis y el patrón de los elementos pre y
postsinápticos. La eliminación sináptica es uno de los mecanismos importantes para el
establecimiento de redes neuronales maduras. La función de los NMDARs en el desarrollo
temprano puede bloquear la formación sináptica, o bien minimizar la vida de los contactos
establecidos mediante la eliminación sináptica durante el refinamiento de la sinapsis . Las células
de Purkinje en desarrollo difieren en su susceptibilidad a moléculas, como el óxido nítrico (NO) y el
Glu, debido a una disminución de la cantidad de NMDARs, lo cual sugiere que es un paso crítico de
regresión de los procesos perisomáticos, así como la subsiguiente eliminación sináptica
importante en el establecimiento de las redes neuronales cerebelares . En el hipocampo neonatal,
las sinapsis glutamatérgicas pueden perder su señalización por activación presináptica de
receptores. Así, las sinapsis glutamatérgicas presentan receptores activos de AMPA cuando se
forman y pueden silenciarse por la actividad de los mismos receptores, lo que tiene implicaciones
para la eliminación y la sobrevivencia dependiente de actividad de las sinapsis cuando se forma
una red neuronal . En el núcleo subtalámico, las subunidades GluR5/ 6/7 que se expresan más
tempranamente sugieren que los receptores de KA son funcionales antes que los receptores de
NMDA y de AMPA. Como los receptores de KA y de NMDA maduran antes, su influencia en la
organización sináptica y la plasticidad termina tempranamente durante el desarrollo, mientras que
la de los receptores de AMPA permanecerá durante todo el desarrollo neuronal . Las propiedades
dinámicas y la pérdida de los receptores de KA presinápticos durante el desarrollo puede ser un
paso significativo en la maduración de la red de procesamiento sensorial de las sinapsis
talamocorticales importantes para la señalización efectiva de información sensorial para la corteza
. Los mGluR3 y mGluR5 desempeñan un papel funcional durante la sinaptogénesis y el
mantenimiento de las sinapsis adultas y los mGluR1, mGluR2 y mGluR4 en la transmisión sináptica
madura . Se ha demostrado, además, la liberación de Glu en sinapsis inhibitorias
GABAérgicas/glicinérgicas en desarrollo, sobre todo durante la primera semana postnatal,
probablemente para mediar el refinamiento sinapsis específico y tonotópico del mapa glicinérgico
cerebral .

Crecimiento y desarrollo dendrítico. La señalización mediante el NMDAR puede servir como un

regulador del crecimiento axonal por medio de mecanismos de señalización retrógrada, con lo que
se regulan el crecimiento y la focalización de las ramas neuronales terminales (35). La subunidad
NR2B es la principal subunidad presente en el NMDAR del cerebro perinatal en la rata. Los
NMDARs se acumulan en los conos de crecimiento axonal en estadios tempranos del desarrollo
para regular el crecimiento de las neuritas . Además, la liberación de Glu de las terminales
presinápticas activa la PLC-β1 vía mGluR5, y así favorece la formación y el desarrollo dendríticos en
la corteza somatosensorial . La actividad neuronal mediada por los NMDARs cumple un papel
significativo en la formación de las terminales dendríticas presinápticas y postsinápticas en el
primer relevo del núcleo de la vía trigeminal somatosensorial del ratón (34). Además, para el
desarrollo morfológico normal se requieren neuronas jóvenes en células retinotectales. Los
receptores de AMPA y NMDA son importantes también para el mantenimiento de la estructura
arborizada en neuronas maduras . Se ha demostrado que la activación de los NMDARs aumenta la
producción local de NO, lo que promueve a su vez el crecimiento de las dendritas de neuronas
motoras . Por otra parte, los cambios bifásicos en las concentraciones de calcio intracelular
[Ca2+]i, en respuesta a Glu, se correlacionan con las fases facilitadoras e inhibidoras del
crecimiento dendrítico. Un incremento transitorio de la [Ca2+]i se relaciona con aumentos en el
crecimiento dendrítico asociado a calmodulina, mientras que el incremento sostenido de [Ca2+]i
se relaciona con la retracción dendrítica asociada a calpaína, lo que resulta en una reducción del
nivel de polímeros de microtúbulos en las dendritas (68). Se sabe que la GTPasa Rac1-GEF Tiam1
es un mediador crucial para el desarrollo dendrítico dependiente de NMDAR . El influjo de calcio
por medio del NMDAR induce la fosforilación de Tiam1 y la activación de Rac1 por medio de la
calmodulina cinasa II (CaMKII). Además, la estimulación del NMDAR activa a Ras (proteína de
unión al nucleótido guanina asociada a la membrana) por medio de Ras-GRF, la cual se regula por
calcio. La actividad de Tiam1 puede modularse por receptores de efrinas (EphB), que al interactuar
con el NMDAR potencian el influjo de calcio. La estimulación del NMDAR activa la proteína G
pequeña (Rac1) y la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), con lo que producen segundos mensajeros
que reclutan y activan proteínas cinasas, la cinasa dependiente de inosítido-1 (PDK1) y la cinasa de
tirosina (Akt). Además, Tiam1 participa en la estimulación de esta vía para inducir la síntesis de
proteínas que modulan el desarrollo dendrítico y la plasticidad neuronal. En las células
cerebelares, el Glu desempeña una función importante para el desarrollo dendrítico. Las células
granulares aumentan la sobrevivencia de células de Purkinje e inducen la formación dendrítica por
medio de la combinación de estimulación glutamatérgica, independiente de los NMDARs, y la
producción del factor neutrófico derivado del cerebro (BDNF) por las células granulares
glutamatérgicas . El cambio de la subunidad NR2B por NR2C durante el periodo posnatal temprano
cumple un papel importante para el desarrollo dendrítico del circuito cerebelar . Por su lado, la
activación de los receptores mGluR4 promueve cambios tempranos en la neuritogénesis y media
procesos importantes para el mantenimiento del fenotipo maduro en células granulares .
Migración neuronal. Se ha demostrado que la estimulación excesiva de los NMDARs altera la
migración neuronal . El Glu liberado por las células superficiales corticales en gradientes difusibles
sirve como quimioatrayente, lo que estimula la migración de estas neuronas hacia la placa cortical,
cuyo efecto alcanza su máximo el día E17 del desarrollo murino por medio de mecanismos
dependientes de NMDAR por incremento de [Ca2+]i, lo cual modifica la dinámica del citoesqueleto
. La tasa de migración de las células granulares depende de la actividad de los NMDARs y ésta
depende a su vez de un aumento en la [Ca2+]i debido a la entrada de Ca2+ a través de los
NMDARs activados . Se ha propuesto que, por medio de los receptores AMPA, el Glu puede
detener la migración de neuronas tangenciales probablemente debido a la depolimerización del
citoesqueleto celular, o bien por la existencia de gradientes de Glu que pueden participar en los
mecanismos de guía que influyen en la dirección de la extensión de las filopodias

Referencias Bibliográficas:

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