Resumen Capitulo 36 de Goodman & Gilman

ASMA Y ANTIASMATICOS
ASMA
o El asma es una enfermedad inflamatoria crnica de las vas respiratorias que se caracteriza por la
activacin de las clulas cebadas, infiltracin de eosinfilos, y linfocitos T auxiliadores 2.
o Mecanismo del Asma La activacin de las clulas cebadas por alrgenos y estmulos fsicos
libera mediadores de broncoconstriccin como histamina, leucotrienos D 4, y PGD2, causando
broncoconstriccin, fuga microvascular y exudacin de plasma.
o La inflamacin crnica puede ocasionar cambios estructurales en las vas respiratorias, fibrosis
subepitelial (engrosamiento de la membrana basal), hipertrofia e hiperplasia del msculo liso de las
vas respiratorias, angiognesis e hiperplasia de las clulas caliciformes secretoras de moco.

BRONCODILATADORES
Producen relajacin del musculo liso contrado, de las vas respiratorias y causan correccin inmediata de
la obstruccin de las vas respiratorias en individuos asmticos. Previenen la broncoconstriccin.
Agonistas adrenrgicos 2
Teofilina (una metilxantina)
Anticolinrgicos
Vas de administracin
Inhalatoria
(Aerosol/Nebulizador)
Oral
Parenteral

La ms utilizada, permite alcanzar elevadas concentraciones en vas areas

distales, menos efectos secundarios, Inconv Dificultad de administracin.
Sufren primer paso heptico, absorcin 10%, Inconv EA
Riesgo de efectos cardiovasculares, restringido a uso hospitalario.

AGONISTAS ADRENERGICOS 2
Mecanismo de Accin:
Agonistas 2 Broncodilatacin Estimulo
directo:
Producen broncodilatacin por estimulacin
directa de los receptores 2 varias de estas acciones
son mediadas por PKA, como:
o Activacin de los conductos de K+
activados por Ca2+
o Actividad de la va PLC-IP3-Ca2+
o Intercambio de Na+/Ca2+
o Na+, Ca2+-ATPasa
o la actividad de la cinasa de cadena ligera
de miosina
o Activacin de la fosfatasa de cadena ligera
de miosina.

Agonistas 2 Broncodilatacin Estimulo

Indirecto:
Inhiben la liberacin de mediadores de
broncoconstriccin de clulas inflamatorias y de
NT de broncoconstriccin de los nervios en vas
respiratorias, estos mecanismos son:
o la secrecin de moco en las glndulas
mucosas y del transporte inico a travs
del epitelio de la va respiratoria lo que
puede la eliminacin mucociliar.
o Reduccin de la neurotransmisin en los
nervios colinrgicos de la via respiratoria,
por accin en receptores a nivel presinptico 2. Esto reduce la broncoconstriccin colinrgica refleja.

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Aspectos Qumicos: El desarrollo de agonistas 2 se basa en sustituciones en la estructura de catecolaminas,
las sustituciones adicionales en el amino terminal ocasionan selectividad 2. Algunos frmacos como el
salbutamol y la terbutalina presentan modificaciones en el anillo catecol lo que le confiere resistencia a la
degradacin por la COMT, prolongando su efecto. Las sustituciones en el amino terminal confieren
resistencia a la MAO, y aseguran una absorcin fiable.

Uso Clnico:
Agonistas 2 de accin corta
(SABA)
Son los broncodilatadores ms
eficaces y ms utilizados por su
antagonismo funcional a la
broncoconstriccin (Salbutamol)
Son eficaces para proteger contra
diversas
situaciones
desencadenantes como ejercicio,
aire frio, alrgenos. Son los
preferidos en el tratamiento del
asma aguda grave, la via de
administracin por nebulizacin
es ms fcil, y segura que la IV y
tienen una eficacia similar. Es
preferible la inhalacin porque
tiene menos efectos sistmicos.

Agonistas 2 de accin Prolongada

(LABA)
De accin prolongada como
salmeterol,
formoterol,
y
arformoterol han demostrado ser un
avance significativo en el tratamiento
del Asma y la COPD, tienen accin
broncodilatadora de ms de 12h,
mejoran el control del asma cuando
se administran cada 12h en
comparacin con el tratamiento con
SABA 4-6 veces al da. Mejoran los
sntomas y la tolerancia al esfuerzo al
reducir el atrapamiento de aire y
exacerbaciones, en asmticos nunca
se usa LABA solo porque no tratan la
inflamacin crnica subyacente,
deben administrarse + ICS

Inhaladores Combinados
Contienen LABA y un
Corticoesteroide:
(Fluticasona/Salmeterol;
Budesonida/Formoterol)
se utilizan ampliamente en el
tratamiento de Asma y
COPD, en el tx de asma, esta
combinacin
presenta
acciones
sinrgicas
complementarias. Son el
tratamiento preferido para
pacientes
con
Asma
persistente.
Son
ms
eficaces para el tx de la
COPD que la administracin
de LABA e ICS por si solos,

Efectos Secundarios:
Temblor muscular
Taquicardia
Hipopotasemia
Inquietud
Hipoxemia

Efecto directo sobre los receptores 2 del msculo estriado

Efecto directo sobre los receptores 2 auriculares, efecto reflejo por incremento
de la vasodilatacin perifrica a travs de los receptores 2
Efecto directo sobre la captacin de K+ en el musculo estriado

Perdida de la relacin V/Q por reversin de la vasoconstriccin pulmonar por

hipoxia.
Efectos Metablicos de cidos grasos libres, insulina, glucosa, piruvato y lactato, se observan
despus de la administracin de dosis altas.

Tolerancia: El tratamiento continuo con agonistas a menudo ocasiona tolerancia (Desensibilizacin)

que puede ser consecuencia de la regulacin descendente de los receptores. En personas asmticas no se
observa tolerancia a los efectos agonistas 2 sino a los efectos broncoprotectores, esto es ms notable con
la broncoconstriccin indirecta que activa a las clulas cebadas (adenosina, alrgenos, esfuerzo) que con
los broncoconstrictores directos como la histamina y la metacolina. El alto nivel de expresin de ADR2
en el musculo liso de las vas respiratorias, comparado con la periferia puede influir en la resistencia.

METILXANTINAS
Como la teofilina, tienen relacin con la cafena se han utilizado en el tratamiento del asma desde los aos
30, se usaban mucho por su bajo costo sin embargo la frecuencia de efectos secundarios y la relativa baja
eficacia de teofilina han ocasionado que entren en desuso. Aun son de utilidad en personas con asma grave
y COPD.

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Aspectos Qumicos: La teofilina es una metilxantina en estructura a las xantinas dietticas comunes:
Cafeina y teobromina, solo dos derivados parecen tener una ventaja frente a la teofilina, el derivado
3-propilo, enprofilina (Ms potente broncodilatador y menos efectos txicos) y la doxofilina.

Mecanismo de Accin:
Inhibicin
de
Fosfodiesterasa
Antagonismo del receptor
de adenosina
Liberacin de IL-10

Inhibidor no selectivo de PDE cAMP y GMPc explican el efecto

broncodilatador de la teofilina
La adenosina causa broncoconstriccin en las vas respiratorias de
pacientes asmticos al liberar histamina y leucotrienos.
la liberacin de IL-10, el cual tiene un amplio espectro de efectos
antinflamatorios y su secrecin se reduce en el asma.
Favorece la apoptosis en eosinofilos y neutrfilos in vitro, se asocia a la
Efectos en la apoptosis
reduccin de la protena antiapoptsica Bcl-2. Tambin induce
apoptosis de linfocitos T
El reclutamiento de histona desacetilasa-2 (HDAC2) por receptores de
Activacin
de
la glucocorticoides desactiva los genes de la inflamacin. En dosis
desacetilacin de la histona teraputicas teofilina activa HDAC con lo que se incrementan los
efectos antinflamatorios de los corticoesteroides.

Efectos Secundarios:
Nausea y Vmitos
Cefalea
Molestias Gstricas
Diuresis
Arritmias cardiacas
Convulsiones epilpticas

Inhibicin de la PDE4
Inhibicin de la PDE4
Inhibicin de la PDE4
Antagonismo de receptores A1
Inhibicin de la PDE3 y antagonismo de receptores A1
Antagonismo de receptores A1

ANTAGONISTAS COLINERGICOS
Mecanismo de Accin: Bloquean receptores muscarinicos M3 a nivel de las fibras parasimpticas que
inervan las paredes del pulmn y glndulas submucosas, provocando un efecto broncodilatador y
disminuyendo la secrecin mucosa, no se absorben por via oral, se administran en aerosol (10% llega a los
bronquios), efecto mximo se alcanza en 30 min, el efecto dura de 3-5 h.

Usos clnicos:
En Asmticos

Tx crnico de Asma
Personas con COPD

Son menos eficaces como broncodilatadores que los agonistas beta 2 y ofrecen
una proteccin menos eficiente contra los factores desencadenantes
bronquiales. Pueden ser ms eficientes en pacientes ancianos con asma.
Pueden tener un efecto aditivo con los agonistas 2, su uso debe considerarse
cuando no se obtiene el control adecuado con agonistas 2 nebulizados.
Pueden ser eficaces o incluso superiores a los agonistas 2 ya que inhiben el
tono vagal el cual no necesariamente esta incrementado en pacientes con
COPD pero pueden ser el nico elemento reversible de obstruccin de la via.

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Terapia:
Frmacos
El bromuro de ipatropio se encuentra disponible como PMDI, y
preparacin para nebulizacin, alcanza su mximo 30-60 min despus
de inhalacin. El bromuro de Oxitropio (No USA), es un
broncodilatador anticolinrgico cuarternario, se usa en dosis ms
elevadas y por tanto tiene efecto ms prologando, puede ser til en
pacientes con asma nocturna. El bromuro de tiotropio se administra
solo una dosis diaria, El tiotropio en un periodo de 4 aos mejora la
funcin pulmonar, el estado de salud, reduce las exacerbaciones y la
mortalidad en consecuencia se ha vuelto el preferido en pacientes con
COPD.

Efectos secundarios
El bromuro de ipatropio en
nebulizacin puede precipitar
glaucoma en personas de edad
avanzada, en ocasiones puede
ocurrir
broncoconstriccin
con bromuro de ipatropio
administrado por MDI. El
tiotropio causa resequedad de
la boca 10-15%

GLUCOCORTICOIDES
La introduccin de ICS (Corticoesteroides inhalados), ha revolucionado el tratamiento del asma crnica.
Los ICS se consideran tratamiento de primera lnea en todos los pacientes con excepcin de aquellos con
las formas ms leves de la enfermedad.

Mecanismo de Accin: En particular los corticoesteroides antagonizan los efectos de activacin de

los factores de transcripcin pro inflamatorios sobre la acetilacin de histonas asociadas. Los genes que
participan en la inflamacin se activan por un estmulo inflamatorio (IL-1, TNF-, etc.) dando origen a la
activacin de IKK (Inhibidor de la cinasa de I-Kb) que activa el factor de transcripcin nuclear Kb. Un
dmero de protenas p50 y p65 sufren translocacin al ncleo y se une a sitios de reconocimiento especifico
k y tambin a los coactivadores, como la protena transportadora de CREB (CBP), que tiene actividad
intrnseca de Histona acetil transferasa (HAT), esto ocasiona la acetilacin de histonas y en consecuencia
incrementa la expresin de genes que codifican mltiples protenas inflamatorias. Los receptores citosolicos
de glucocorticoides (GR) se unen a los corticoesteorides, el complejo ligando receptor sufre translocacin
hacia el ncleo, y se une a coactivadores para inhibir la actividad de HAT, en dos sentidos de manera directa
y de mayor importancia al reclutar histona desacetilasa-2 (HDAC-2), que invierte la acetilacin de la
histona ocasionando la supresin de genes inflamatorios activados.
Uso a corto plazo: No bloquea la
respuesta inmediata a alrgenos
(Broncoespasmo,
hipersecrecin
mucosa y edema)
Uso a largo plazo: Bloquea la
respuesta inflamatoria tarda y la
consecuente
hiperreactividad
bronquial, adems inhibe la
infiltracin pulmonar tarda de
clulas inflamatorias

Inhibe la liberacin de
mediadores en macrfagos y
eosinofilos no en mastocitos.
Reduce la cantidad de
mastocitos por la reduccin
de citosinas
Accin
antiinflamatoria
reduce la respuesta de rebote
que se observa en agonistas
2

Aumenta la transcripcin de:

Lipocortina
Receptores Beta adrenrgicos
Endonucleasas
Proteninas
de
inhibicin
leucocitaria
Disminuye la transcripcin de:
Citocinas IL-1, IL-4
COX-2
PLA2
Moleculas de adhesin

Su uso continuo reduce la respuesta inmediata a alrgenos y previene el asma provocada por el ejercicio.

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Efectos Adversos
Candidiasis Orofarngea (dependiente
de la dosis)
Afona
Aumento de peso
Osteoporosis
Hipertensin
Supresin suprarrenal
Diabetes
Miopata (cataratas)
Alteraciones psiquitricas
Fragilidad cutnea
Inhibicin del crecimiento en nios

Presentaciones
Sistmicos:
Usados
en
exacerbaciones
agudas y asma
crnico

Inhalatorios:
Profilcticos para
control pero no
para correccin
inmediata
de
sntomas.
Son
mejores
que
agonistas
b2
inhalados
para
controlar sntomas
Predinisona
Fluticasona
Prednisolona
Beclometasona
Hidrocortisona Buclesonida

ANTAGONISTAS DE LOS MEDIADORES

ANTILEUCOTRIENOS
En el asma se producen cisteinil leucotrienos que tienen potentes efectos potentes en la funcin de las vas
respiratorias, lo que incluye broncoconstriccin, hiperreactividad de vas respiratorias, exudacin de plasma
secrecin de moco e inflamacin eosinofilica. Se administran VO. Tienen alta UPP
o Inhibidores de la 5-lipooxigenesa (5-LO) nico frmaco comercializado Zileutn Son
tiles en el asma inducida por ejercicio, permite reducir la dosis de esteroides inhalados en el asma
persistente moderado en un buen nmero de pacientes. Inhibe la formacin de los cys-LT e inhibe
la formacin de LTB4
o Antagonistas de los receptores cis-LT1 (de los cistenil leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE)
Montelukast, Zafirlukast Pueden usarse en nios de hasta 6 aos de edad, presentan efectos
importantes en pacientes con asma inducida por cido acetilsaliclico.

Efectos Adversos:
o Zileutn, Montelukast y zafirlukast Asociados con casos poco comunes de disfuncin heptica.
o Montelukast, zafirlukast Varios casos de sndrome de Churg-Strauss.

TRATAMIENTO CONTRA LOS RECEPTORES DE IgE

En el asma alrgica hay un de IgE, Omalizumab es un anticuerpo humanizado que antagoniza al unirse
con gran afinidad a los receptores IgE (FceR1) en las clulas cebadas evitando su activacin por alrgenos.
Tambien antagoniza la unin de IgE a los receptores IgE de baja afinidad (FceR1, CD23) en linfocitos T y
B, macrfagos y eosinofilos para inhibir la inflamacin crnica.

Usos clnicos Pacientes con asma grave, se administra por inyeccin subcutnea cada 2-4 semanas,
tiene alto costo solo se usa en pacientes con asma muy grave, tambin es beneficioso en el tratamiento de
la rinitis alrgica. Podria ser til para proteger contra la anafilaxis durante inmunoterapia especifica.
Indicado en adultos y adolescentes mayores de 12 aos con alergias y asma persistente de moderada a
intensa.
El principal efecto adverso de omalizumab es la respuesta anafilctica que es poco comn (<0,1%)

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