Fármacos Antidiabéticos

Insulina y otros

Dra. Viviana Ulloa

Lima – 10junio2022
Agenda

▪ Diabetes Mellitus, diagnóstico y clasificación

▪ Terapias antidiabéticas:
- Orales: biguanidas, sulfonilureas, inhibidores DPP4, inhibidores SGLT2
- Inyectables: Insulina, Agonistas del Receptor de GLP-1, combinaciones
 Diabetes:
problema global

Date Presentation title 3

 Presentation title Date 4

DEFINICION DE DIABETES MELLITUS

• Conjunto de síndromes caracterizados por hiperglicemia crónica,
es decir glucosa alta en la sangre.
• Puede ser de 4 tipos
• Tipo 1 (DM1) : que ocurre en niños y jóvenes por falta absoluta de insulina.
• Tipo 2 (DM2) : que ocurre mayormente en adultos, aunque tambien en
niños, por alteraciones en la acción y producción de la insulina.
• Gestacional: ocurre en el embarazo y se resuelve luego del parto, sin
embargo conlleva a un riesgo mayor de DM2.
• Otros tipos de diabetes: por factores genéticos u otras enfermedades.
 Criterios
diagnóstico
s de DM

Date ADA 2022 5

 Criterios
TTOG C/ 75 gr. ss 24-28
Basal >92
1h >180
2h>153
SOLO BASTA 1 PARA EL DX

DIABETES CARE, VOLUME 41, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2015 care.diabetesjournals.org

 Fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2
Constructo centrado en la célula β pacreática
El Onceno Egregio

7
Stanley S. Schwartz et al. D Care 2016;39:179-186
Tratamiento de la DM2 basado en las alteraciones de la fisiopatología

8
Stanley S. Schwartz et al. D Care 2016;39:179-186
Para evitar que la glucosa se eleve se requiere:

Dieta
Ejercicios
glicemia Medicación
 ¿Como podríamos evitar la diabetes?

• Con una alimentación

saludable y actividad física
regular.
• Con chequeos regulares de
nuestro peso, glucosa,
presión arterial y lípidos
(colesterol, trigliceridos).

Presentation title Date 10

COMPOSICIÓN DE UNA DIETA ADECUADA
• CHO (60%)
• simples 0-10%
• complejos 50% (fibra 25g
o 11,5 g por cada 1000 kcal)
• Lípidos (30%)
• Grasa saturada 20 g (10%
de las kcal).
- Colesterol 300 mg.
Myplate.gov
• Proteínas (10%)
DM1
El único Tratamiento es la Insulina
• Pueden emplearse esquemas
• basal/bolo (insulina basal y 3 dosis de insulina preprandial)
• basal/plus (insulina basal y 1 dosis de insulina preprandial
en el momento que se necesite), dependiendo del
requerimiento del niño.
• Dosis inicial: 0,3 ui/kg/día, dividido en 2/3 de insulina
basal y 1/3 insulina preprandial.
• Algunos pacientes, sobretodo en estadios iniciales,
sólo requieren insulina basal.
Estructura De La Insulina Humana
Forma De Acción De La Insulina
Insulinas Humanas
• Basal • Preprandial
Insulina NPH (Neutral Protamine Insulina Regular
Hagedorn) - Acción rápida
- Acción intermedia - Aspecto cristalino
- Aspecto blanquecino - Inicio de acción: 30- 60 minutos
- Insulina humana desarrollada - Tiempo de acción: 5-8 horas
por tecnología de ADN
recombinante
- Inicio de acción: 1- 2horas
- Tiempo de acción: 12- 16 horas
Definición De Insulina Análoga

Aquella cuya estructura primaria (secuencia de aminoácidos) ha

sido alterada para obtener un cambio en la
farmacocinética/farmacodinámica de la insulina.
Insulinas Análogas
ACCION ULTRARRAPIDA ACCION LENTA O PROLONGADA
(preprandial) (basal)

• LISPRO (HUMALOG) • GLARGINA (LANTUS)

• GLULISINA (APIDRA) • DETEMIR (LEVEMIR)
• ASPARTA (NOVORAPID) • DEGLUDEC (TRESIBA)
• FASTER ASPART • GLARGINA U300 (TOUJEO)
• REGULAR U500

6/13/2022 17
Tiempo de Acción de Insulinas Exógenas

Efecto relativo de insulina Ultra rápidas [Aspart (Novorapid®),

lispro, glulisina]
Regular

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Tiempo (horas)
Análogos de Insulinas de acción ultra-rápida

Análogos Cambios en la estructura Inicio Pico Duración

Sustitución de la prolina en la
Aspart
posición 28 en la cadena B con 5 a 15 minutos 30 a 90 minutos 4a6 horas
(Novorapid®)
ácido aspártico
Reversión del aminoácido prolina
Lispro en la posición 28 y lisina en la 5 a 15 minutos 30 a 90 minutos 4a6 horas
(Humalog®) posición 29 en la cadena B

Sustitución de la asparagina con

Glulisina lisina en la posición B3 y ácido
5 a 15 minutos 30 a 90 minutos 4a6 horas
(Apidra®) glutámico por lisina en la posición
B29
Efecto relativo de insulina Tiempo de Acción de Insulinas Exógenas

Intermedia (NPH)

Detemir (Levemir®) Degludec (Tresiba®)

Glargina

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Tiempo (horas)
Análogos de Insulinas de acción prolongada
(basales)
Análogos Cambios en la estructura Inicio Pico Duración

Acilación con ácido graso al residuo de lisina en la 1a4 14 a 24

Detemir No tiene
posición B-29 horas horas

Asparagina sustituida por glicina en la posición A21

2a4 Entre 8 y 12 20 a 24
Glargina y dos aminoácidos arginina añadidos en la posición
horas horas horas
B31 y B32

Igual que Glargina U100, pero en el 1/3 del volume Entre 8 y 12

Glargina U300 2-4 horas 32 horas
(1 mL= 300 UI de insulina) horas

Deleción de treonina en B30 y adición de ácido

30 a 90 > 42
Degludec graso de 16 carbonos a lisina en B29 a través de No tiene
minutos horas
un espaciador de ácido glutámico
 Distribución de la Dosis Diaria
de Insulina

100%
Dosis total: 0,7 U/kg/día

Basal Preprandial
50-65 % 35-50%
Desayuno
Cena

Almuerzo Merienda

1 U/10-15 g Hde C + 1 U/50mg/dl de glucemia

Ambos criterios se deberán ajustar a cada paciente y a cada momento del día
Tratamiento de la Diabetes Mellitus

Objetivo: disminuir el riesgo de complicaciones y muerte,

ya no debemos centrarnos SOLO en reducer la glycemia
(“visión glucocéntrica” que muchas veces soslayaba los
riesgos de hipoglicemia)
 LA DIABETES MELLITUS CAUSA COMPLICACIONES VASCULARES
ENFERMEDAD MACROVASCULAR
Las personas con complicaciones microvasculares debidas a DT2 son más
propensas a tener un evento CV mayor
La hiperglicemia crónica esta asociada
Corazón
con un bajo grado de inflamación y 2/3
de las muertes en la DT2 son
ateroesclerosis acelerada. atribuíbles a ECV6
2–6x mayor riesgo de mortalidad
por eventos CV7
Cerebro EAP
2.5x
4x 1/3 mayor riesgo de desarrollar
de pacientes con DT2 sobre
mayor riesgo de enfermedad de fallo cardiaco congestivo8
los 50 años de edad tienen
arterias coronarias y de ACV4
EAP. Esto aumenta el
riesgo de ataque
Por cada 1% de aumento en HbA1c,
cardiaco y de
el riesgo de ACV se aumenta
ACV9
haSta un
30%5

CV, cardiovascular; ECV, enfermedad
cardiovascular; EAP, enfermedad arterial
periférica
1. Brownrigg JR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:588–597; 2. Ross S et al. Eur Heart J 2015;36:1454–1462; 3.
Mannucci E et al. Diabetes Care 2013;36(Suppl 2):S259–S263; 4. Lüscher TF et al. Circulation 2003;108:1655–1661; 5.
Chen Y et al. PLoS One 2015;10:1–12; 6. Low Wang CC et al. Circulation 2016;133:2459–2502; 7. Fihn SD et al. J Am
Coll Cardiol 2012;60:e44–e164; 8. Nichols GA et al. Diabetes Care 2004;27:1879–1884; 9. Diabetes UK website:
https://www.diabetes.co.uk/diabetes-complications/peripheral-arterial-disease.html (accessed 26 September 2018)
 Biguanidas: mecanismo de acción y
efectos colaterales
• Las biguanidas son
sensibilizadores de insulina
• La metformina es la única
biguanida usada para la
diabetes tipo 2
• Raramente causa
hipoglucemia
• El principal efecto colateral
es la diarrea

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes. Blackwell Publishing, 2004

Diapositiva Nro 25 • •
Biguanidas (Metformina)
• Mecanismo:
•  producción hepatica de glucosa
• Incrementa la sensibilidad a la
insulina
• Eficacia: A1c 1.5% a 2%
• Efecto máximo: 1 mes
• Requiere: Presencia de insulina
• Dosis por día: 2 a 3 (dosis
máxima 2.5 gramos)
• Efectos Adversos: Náusea,
diarrea, acidosis láctica
 Acciones de la metformina a nivel
intestinal
• Inducción de la liberación del péptido-1
similar al glucagón (GLP-1) a partir de las
células intestinales L y aumento en la
expresión de receptores de GLP-1 en las
células beta del páncreas.
• Incremento en la abundancia de
Akkermansia muciniphila, una bacteria
Gram-negativa degradadora de moco y
asociada con la restauración de células
regulatorias y alivio de la microinflamación
tisular en el tejido adiposo de animales
obesos.
• En modelos experimentales de ratas se
ha comprobado que la administración de
metformina modifica la estructura de la
microbiota intestinal e incrementa la
supervivencia de Clostridium spp,
revirtiendo los efectos inducidos por dieta
rica en grasas.
Modificado de Hur KY, Lee MS. J. Diabetes investig 2015; 6: 600-609
Secretagogos de Insulina

• Sulfonilureas • Glitinidas
• Primera Generación • Repaglinide
• Tolbutamide • Nateglinide
• Chlorpropamide
• Acetohexamide
• Tolazamide
• Segunda Generación
• Glipizide
• Glyburide
• Glimepiride
 Sulfonilureas: mecanismo de acción y
efectos colaterales
• Las sulfonilureas son
secretagogos de insulina
• Estimulan la liberación de
insulina por las células β
• Los efectos colaterales
incluyen hipoglucemia,
ganancia de peso y
reacciones alérgicas

ATP, adenosina trifosfato; GLUT, transportador de glucosa

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes. Blackwell Publishing, 2004

Diapositiva Nro 29 • •
Metiglinidas: mecanismo de acción y efectos
colaterales • Las metiglinidas son
secretagogos de
insulina
• Estimulan la
liberación de insulina
por las células β
• Los efectos
colaterales incluyen
hipoglucemia y
ganancia de peso

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes. Blackwell Publishing, 2004

Diapositiva Nro 30 • •
Secretagogos de Insulina

• Mecanismo: Incrementa la liberación de insulina

• Eficacia: A1c 1.5% to 2%
• Efecto máximo: 1 semana
• Requiere: Células β funcionales
• Dosis por día: 1a3
• Efectos Adversos: Hipoglicemia, ganancia de peso
Tiazolidinedionas: mecanismo de acción y
efectos colaterales • Las tiazolidinedionas
son sensibilizadores
de insulina
• Mejoran la captación
de glucosa en
músculos y reducen
la producción
hepática de glucosa
• Los efectos
colaterales son
ganancia de peso,
retención de líquido
PPAR-γ, receptor-γ del proliferador de peroxisoma activado; RXR, receptor X
y fracturas
retinoide; GLUT-4, transportador de glucosa; FATP, proteína transportadora
de ácidos grasos; aP2, proteína de unión de ácidos grasos en adipocito; CoA,
acil coenzyme A
Bailey. Trends Pharm Sci 2000; 21:259–265

Diapositiva Nro 32 • •
Tiazolidinedionas (TZD’s)
Pioglitazone

• Mecanismo: Incrementa la sensibilidad a la insulina

• Eficacia: A1c 0.5% a 1%
• Efecto Máximo: 4 a 12 semanas
• Requiere: Insulina y Resistencia a sus efectos
• Dosis por día: 1
• Efectos Adversos: Edema, ganancia de peso, incremento
de riesgo de fractura, cancer de vejiga
Inhibidores de la alfa-glucosidasa:
mecanismo de acción y efectos colaterales
• Los inhibidores de la alfa-
glucosidasa bloquean la
digestión intestinal de
carbohidratos
• Inhiben la actividad de la
enzima alfa-glucosidasa
en el ribete en cepillo del
tracto intestinal
• Los principales efectos
colaterales son
flatulencia, hinchazón
intestinal y diarrea

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;
Pickup & Williams. Slide Atlas of Diabetes. Blackwell Publishing, 2004

Diapositiva Nro 34 • •
 6/13/2022 35

Inhibidores de SGLT-2

Los SGLT-2 son transportadores de glucosa acoplados al sodio que se encuentran

en el túbulo contorneado proximal de la nefrona, la unidad funcional del riñón.
Normalmente se encarga de recuperar la glucosa del filtrado glomerular para que
no se pierda por la orina.

Fármacos disponibles en Perú: Empagliflozina, Dapagliflozina (Canagliflozina dejó

de comercializarse)
Mecanismo de acción: regulación de la excresión de glucosa por
el túbulo contorneado proximal renal & la inhibición SGLT-2

Reabsorción de glucosa en el TCP:

• Hasta el 90% via SGLT-2
• ~10% via SGLT-1
Glucosa
Túbulo Proximal

Filtración de

Glomérulo Glucosa
La cantidad de glucosa El segmento S1 del TCP
Segmento Distal S2/3
contiene SGLT-2
filtrada depende de la Del TCP contiene
glicemia y el flujo SGLT-1
sanguíneo renal
Glucosa Na+
Lumen del
túbulo
SGLT-2 contorneado
proximal
Reabsorción de glucosa reducida Na+
SGLT-2 inhibidores Células
Excreción urinaria de glucosa (eficacia
epiteliales
reducida en el caso de insuficiencia renal)*
tubulares

Glucosa K+ Sangre
SGLT-1, sodium-coupled glucose co-transporter 1; SGLT-2, sodium-coupled glucose co-transporter 2
Figure adapted from Bailey CJ, Day C. Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:193–199, and Scheen AJ. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;10:647–663.
* Empagliflozin (Jardiance) Summary of Product Characteristics, January 2015. At: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/002677/WC500168592.pdf (accessed September 2015)
Tratamientos en base a
incretinas
Terapias en base a incretinas

Agonistas del receptor GLP-1

Análogo del Inhibidores de

Exendinas
GLP-1 humano DPP IV

Diapositiva Nro 37 • •
 Inhibidores de
la DPP-IV
• Sitagliptina
• Vildagliptina
•Saxagliptina
•Linagliptina

La DPP-IV es la encargada de
degradar a las incretinas. Los
inhibidores de la DPP-IV
aumentan la concentración
endógena de GLP-1 y de GIP,
aumentando de este modo la
secreción de insulina relacionada
con la comida y suprimiendo la
liberación de glucagon. Tienen
una acción neutra en el peso
corporal

Rev. chil. endocrinol. diabetes 2019; 12 (2) Diapositiva Nro 38 • •

Inhibidores de la enzima DPP-IV

• Mecanismo: Bloquea la degradación de GLP-1  glucagon

 liberación de insulina
• Eficacia: A1c 0.5-0.8%
• Efecto Maximo: Variable
• Requiere: Células L y células β funcionantes.
• Dosis por día: Una o dos
• Efecto en lípidos: Negligible
• Efectos adversos: Incremento del riesgo de infecciones del tracto
respiratorio alto.
Los GLP-1 AR tienen múltiples efectos directos en
la fisiología humana
Pancreas Cerebro
Secreción de Insulina Ingesta de Energia
(dependiente de
glucosa) y la
sensibilidad de la célula Hígado
beta Salida de glucosa
Síntesis de insulina hepática

Secreción de Glucagon Tracto GI

(glucosa-dependiente) Motilidad

Masa de células Beta*

*In animal studies

No todos los agonistas del receptor de GLP-1 (AR
GLP-1) son iguales:
Diferencias Entre Incretin Mimeticos Y Analogos De
Incretinas

• Incretin miméticos: terapias basadas en Exendina

(exenatide, exenatide LAR) ~50% de su secuencia es
idéntica al GLP-1 humano.

• Análogos de GLP-1 (Liraglutida, albiglutida,

dulaglutida) comparten un mayor porcentaje de
aminoácidos con el GLP-1 humano (97%)
 GLP-1RA aprobados
GLP-1RA basados en Exendin-4 hGLP-1RA acilados hGLP-1RA macromoleculares

Exenatide Liraglutide Dulaglutide

His Gly Glu Gly Thr Phe ThrSerAsp His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp His Gly Glu Gly Thr Phe Thr SerAspVal
Val Ser
Leu Lys Ala Ala Gln Glu Glu Leu Tyr Ser
Glu Ser Glu
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Phe Ile Ala TrpLeu Val Lys Gly Gly Gly
Arg Val Ala Glu Glu GluMet Gln Lys
Glu
Leu Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly PheIle Ala TrpLeu Val Lys Gly Gly Gly
Phe Glu
Lys Ala Ala Gln Glu Glu Leu Tyr Ser
Ile GluTrpLeu LysAsp Gly Gly Pro Ser SerGly Ala Pro Pro Pro Ser Ser Péptido Dominio IgG4 Fc
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr SerAspVal unidor modificado

~3,300 Da ~3,750 Da ~63,000 Da

53% de homología con el hGLP-1 97% de homología con el hGLP-1 90% de homología con el hGLP-1

Lixisenatide Semaglutide Albiglutide

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
His Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAla
Ala
Leu Val
Lys
Ser Glu
Ser Thr
Ser PheThr
GlyGluGlyHisGlyArgGlyLysVal
LeuTrp Ala Ile Phe
Arg Val Ala Glu Glu Glu Met Gln Lys
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Asp
Leu Glu ValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrp
Leu
Phe Phe Val
Ile Glu Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Lys
Lys
Gly
4,858 Da
Lys
4,114 Da ALBUMINA AspArg
Lys Lys Lys
50% de homología con el hGLP-1 94% de homología con el hGLP-1
~73,000 Da
97% de homología con el hGLP-1
GLP-1RA, agonista del receptor del glucagon-like peptide-1 ; hGLP-1RA, GLP-1RA humano ; IgG4 Fc, immunoglobulina-G4 fragmento cristalizable
 Algoritmo de Control Glucémico
Pacientes sin comorbilidad y Pacientes con comorbilidad y
Individualizar metas A1c ≤ 6.5% bajo riesgo de Hipoglucemia A1c >6.5% riesgo de Hipoglucemia
Cambios de Estilos de Vida y Monitoreo de glucosa (CGM preferido)

Independiente del Control Glucémico, si Alto RCV y/o ERC, Inicie iSGLT-2 y/o RA-GLP1

A1c <7.5% A1c ≥ 7.5% - 9% A1c > 9%

Terapia Dual Terapia Triple Síntomas

Terapia Dual
RA-GLP1 RA-GLP1 NO SI
MTF
Independiente i-SGLT2 Terapia
RA-GLP1 i-SGLT2 INSULINA
del Control DUAL
Glucémico, si o +/-
i-SGLT2 i-DPP4 TZD
Alto RCV y/o Otros

3 meses
Terapia

3 meses
ERC 3, o ICEFr, TZD SU/MTG agentes
i-DPP4 TRIPLE
Inicie iSGLT-2
SU/MTG Insulina Basal
TZD y/o RA-GLP1
de eficacia Insulina basal i-DPP4
AGi probada*
Colesevelam + o Intensificar
SU/MTG Colesevelam
INSULINA
Bromocriptina QR Bromocriptina QR (algoritmo Insulina)
AGi AGi
Poco Eas y/o posible beneficio

MTF
Otro agente + Use con precaución
 Novo Nordisk®

ADA - Standards of
Medical Care in
Diabetes 2022

ADA, American Diabetes Association

Diabetes Care 2022 Jan; 45 (Supplement 1): S1-S270
 ADA - 2022
Pacientes con indicadores de alto riesgo o ECV de origen ateroesclerótico, IRC o IC.

INDICADORES DE ALTO RIESGO O ECV DE ORIGEN ATEROESCLEROTICO, IRC O IC †

CONSIDERAR INDEPENDIENTEMENTE DE LA HA1c INICIAL, META INDIVIDUALIZADA DE HbA1C , O USO DE METFORMINA

+ECV de origen Ateroesclerótico +IC +IRC

/lndicadores de alto riesgo
Particularmente IC C/FEreducida (FEVI <45%) NO
• ECV establecida Nefropatía DM y Albuminuria8
- Indicadores de alto riesgo CV
- (edad ≥55 años con enf. Coronaria, estenosis SGLT2i con probado beneficio en esta problación
carotidea o de MMII >50%, o HVI) 5,6,7 PREFERIBLEMENTE
SGLT2i con evidenica primaria
En reducIr la progresión del IRC
Y/O
O
AR GLP-1 SGLT2i
SGLT2i con evidencia en la
con probado beneficio con probado beneficio
reducción en la progresión de IRC
CV CV
en CVOTs5,6,8

HbA1C por encima de la meta O

AR GLP-1 con probado beneficio
CV si el SGLT2i no es tolerado o
Si se necesita intensificación o si el paciente no está contraindicado
tolera AR GLP-1 o SGLT2i, escoger agentes que
demuestren beneficio o seguridad CV: Para pacientes con DM2 e IRC (e.g., eGFR
- Para pacientes con AR GLP-1 RA, considerer <60 mL/min/1.73 m2) y por ello con incrementado
agregar SGLT2i con probado beneficio CV o riesgo CV
viceversa.
• TZD2
• DPP-4i si no está con GLP-1 RA y/o
• Insulina Basal AR GLP-1 SGLT2i
• SU4 con probado beneficio con probado beneficio
CV CV,7

A1C, glycated hemoglobin; ADA, American Diabetes Association; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CV, cardiovascular; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; CVOTs, cardiovascular outcomes trials; DKD, Diabetes kidney disease DPP-4i, dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; eGFR, estimated glomerular filtration rate;
GLP-1 RA, glucagon-like peptide 1 receptor agonist; HF, heart failure; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; LVEF, left ventricular ejection fraction; LVH, left ventricular hypertrophy; SGLT2i, sodium–glucose cotransporter 2 inhibitor; SU, sulfonylurea; T2D, type 2 diabetes; TZD, thiazolidinedione
American Diabetes Association. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1):S116 https://doi.org/10.2337/dc21-S009 ; American Diabetes Association. Clinical Diabetes 2020 Dec; cd21as01. https://doi.org/10.2337/cd21-as01
 ADA - 2022
Medicación a escoger si se tiene una necesidad imperiosa de reducir la hipoglicemia,
sin evidencia de ECV de origen ateroesclerótico, IRC o IC

NECESIDAD IMPERIOSA DE REDUCIR LA HIPOGLICEMIA

DPP-4i GLP-1 RA SGLT2i TZD

Si la HbA1C está encima de la meta Si la HbA1C está encima de la meta Si la HbA1C está encima de la meta Si la HbA1C está encima de la meta

GLP-1 RA SGLT2i
SGLT2i SGLT2i OR OR
OR OR DPP-4i DPP-4i
TZD TZD OR OR
TZD GLP-1 RA

Si la HbA1C está encima de la meta

Continuar con la adición de otros agentes nombrados arriba

Si la HbA1C está encima de la meta

Considerar el uso de SU o insulina basal

Escoger SU de última generación con menor riesgo de hipoglicemia
Considerar usar insulina basal con menor riesgo de hipoglicemia

1Choose later generation SU to lower risk of hypoglycemia; glimepiride has shown similar CV safety to DPP-4i; 2Degludec / glargine U-300 < glargine U-100 / detemir < NPH insulin
A1C, glycated hemoglobin; ADA, American Diabetes Association; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; CVD, cardiovascular disease; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HF, heart failure; NPH, Neutral Protamine Hagedorn; SGLT-2i, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor; SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione
American Diabetes Association. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1):S116 https://doi.org/10.2337/dc21-S009 ; American Diabetes Association. Clinical Diabetes 2020 Dec; cd21as01. https://doi.org/10.2337/cd21-as01
 ADA - 2022
Escogiendo medicación si tiene necesidad imperiosa de minimizar ganancia de peso o promover
pérdida de peso en personas sin evidencia de ECV de origen ateroesclerótico, IRC o IC

NECESIDAD IMPERIOSA PARA MINIMIZAR LA GANANCIA DE PESO O PROMOVER LA PERDIDA DE PESO Jerarquía de los AR GLP-1 para generar pérdida de peso

AR GLP-1 con Buena eficacia para bajar de peso1 y/o SGLT2i

Semaglutida

Si la Hb A1C está encima de la meta Liraglutida

SGLT2i AR GLP-1 RA con Buena eficacia para la pérdida de peso 1

Dulaglutida
Si la Hb A1C está encima de la meta
Exenatida
Si se require terapia cuadruple, o los SGLT2i o GLP-1 RA no son tolerados o están contraindicados,
usar un regimen con el menor riesgo de ganancia de peso
PREFERIBLEMENTE Lixisenatida
DPP-4i (si no se está con AR GLP-1) basado en la neutralidad en el peso

Si el DPP-4i no es tolerado o está contraindicado o el paciente ya está con

AR GLP-1, agregar con cautela:
• SU2 • TZD3 • insulina basal

1Semaglutide > liraglutide > dulaglutide > exenatide > Lixisenatide; 2Choose later generation SU to lower risk of hypoglycemia; glimepiride has shown similar CV safety to DPP-4i; 3Low dose may be better tolerated though less well studied for CVD effects
A1C, glycated hemoglobin; ADA, American Diabetes Association; ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease; CKD, chronic kidney disease; CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; HF, heart failure; SGLT-2i, sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor; SU, sulfonylurea; TZD, thiazolidinedione
American Diabetes Association. Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1):S116 https://doi.org/10.2337/dc21-S009; American Diabetes Association. Clinical Diabetes 2020 Dec; cd21as01. https://doi.org/10.2337/cd21-as01
 ¿Cuáles son los mecanismos cardioprotectores de los agonistas del receptor
del GLP-1?
MECANISMOS INDIRECTOS MECANISMOS DIRECTOS
SOBRE FACTORES DE RIESGO CV SOBRE FACTORES DE RIESGO CV
Corazón

Riñón Plaquetas

Natriuresis Cardioprotección Coagulación

Diuresis GLP-1R
GLP-1R

Inflamación

GLP-1
Vasos
Intestino Inflamación
sanguíneos Función endotelial

Presión arterial Lípidos postprandiales Absorción de glucosa

Vasodilatación
Lesión isquémica
Estabilidad de la placa
Peso corporal Glucosa e hipoglucemia
Inflamación Función ventricular
Flujo sanguíneo
Célula-α: izquierda
Proliferación del músculo liso
Cerebro Secreción de glucagón Frecuencia cardíaca
Célula-β: Agregación plaquetaria
Tejido graso y
otros tejidos Biosíntesis y secreción de insulina

Apoptosis

GLP-1, péptido 1 similar al glucagón; GLP-1R, receptor del péptido 1 similar al glucagón
Adaptado de: Drucker DJ. Cell Metab 2016;24:15–30
Mecanismos cardio y nefroprotectores de los iSGLT2
 ¿Qué Podemos esperar cuando combinamos una AR GLP-1 y una insulina
basal en un lapicero?

Eficacia Efectos colaterales

HbA1c GPA GPP PESO

HIPOGLICEMIA NAUSEA

GLP-1 RA monoterapia

Insulina basal

GLP-1 RA/insulina
For illustrative purposes only, not drawn to scale combinados
GPA, glucose plasmática en ayunas; GPP, glucosa postprandial
Presentaciones combinadas insulina basal/ AR GLP-1
 Las propiedades de la combinación de liraglutida e
insulina degludec

FORMULACION PROPIEDADES

Dihexámeros de Degludec
(100 U/mL)
● Administración una vez al día,
independiente de las comidas, en un
Basal insulin
dispositivo único.
● Control glicémico durante todo el día.
● Reducción de la GPA.
+ ● Cobertura de la GPP en todas las comidas.
Heptámeros de Liraglutida Lapicero prellenado de ● Titulación estable que genera un
(3.6 mg/mL) 3 mL
perfil de tolerabilidad más favorable.
GLP-1RA

FPG, fasting plasma glucose; GLP-1 RA, glucagon like peptide-1 receptor agonist; PPG, postprandial glucose

Xultophy® Summary of Product Characteristics (SmPC), 2020

 Innovación: Primer AR GLP-1 Oral

Semaglutida Oral

• Semaglutida Oral es una tableta desarrollada para el tratamiento de la DM

tipo 2 siendo el primer AR GLP-1 para administración por via oral

• Este tratamiento ofrece nuevas posibilidades de control temprano de la

diabetes con una mejora significativa del control glucémico, la reducción
de peso y el bajo riesgo de hipoglucemia1–8

• Basado en una molécula con un perfil de seguridad establecido y un perfil

de riesgo-beneficio cardiovascular favorable 9
ADA, American Diabetes Association; GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist. 1. Aroda VR, et al. Diabetes Care 2019;42:1724–32;
2. Rodbard H, et al. Diabetes Care 2019. doi: 10.2337/dc19-0883; 3. Rosenstock J, et al. JAMA 2019;321:1466–80;
4. Pratley R, et al. Lancet 2019;394:39–50; 5. Mosenzon O, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:515–27;
6. Husain M, et al. N Engl J Med 2019. 381:841–51; 7. Pieber TR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:528–39;
8. Zinman B, et al. Diabetes Care 2019. doi: 10.2337/dc19-0898; 9. Marso et al. N Engl J Med. 2016. 375:1834-1844.
 Semaglutida en formulación oral

Semaglutida Sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl) Amino) Caprylate

94% homología con el GLP-1 humano 1 OH

O
t½ de aproximadamente una semana2–4 H
N
O - Na+
Sustitución de un aminoad¿cido en posicion 8
8 proteje contra DPP-41 O

His Aib Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Espaciador y acido graso de C-18 de da una Val + POTENCIADOR DE LA ABSORCION
fuerte union a la albumina 1
26 Ser
(SNAC)
COOH

Espaciador
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Aumenta la biodisponibilidad de la via de
Glu administración oral5
Phe 34
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Sustitución aminoacido previene la union de la
cadena de acido graso de C-18 en el sitio
inadecudado

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; SNAC, Sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate; t½, half-life.
1. Lau J et al. J Med Chem 2015;58:7370-80; 2. Kapitza C et al. J Clin Pharmacol 2015;55:497-504; 3. Marbury TC et al. Diabetologia 2014;57:S358;
4. Connor et al. Poster 1195–P. ADA 77th Scientific Sessions. June 9–13, 2017; 5. Buckley ST et al. Sci Transl Med 2018;10:eaar7047.
Retos en la Absorción de Drogas peptídicas

• Degradación en el estómago
• Bajo pH
• Enzimas Proteolíticas
• Hay una permeabilidad limitada a través
del epitelio GI
• AR GLP-1 administrados solos tienen muy
baja biodisponibilidad (<0.01%)

GLP-1RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist.

Renukuntla J, et al. Int J Pharm 2013;447:75–93, Buckley ST et al. Sci Transl Med 2018;10(467).
Semaglutida Oral | Tableta co-formulada con SNAC

Sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl)
Amino) Caprylate (SNAC)

• La Co-formulación de semaglutida con un potenciador de la absorción es necesaria

para alcanzar niveles adecuados de biodisponibilidad por VO

• El potenciador de la absorción, SNAC, es un derivado de un pequeño acido que

que promueve la absorción a través de epitelio gástrico

• Semaglutida Oral esta co-formulado con 300 mg de SNAC

SNAC, Sodium N-(8-(2-hydroxybenzoyl) amino) caprylate.
Buckley ST et al. Sci Transl Med 2018;10(467).
Metas de control de la Diabetes Mellitus
(ADA/EASD 2022)
Parámetro Valores ideales
Glucosa en ayunas 90-130 mg/dL
Hemoglobina glicosilada <7% (para la mayoría de pacientes)
Colesterol total <200 mg/dL
LDLc <100 md/dL (<70 mg/dL si ha presentado
ECV)
HDLc >40 varones >50 mujeres pre menop.
Triglicéridos <150 mg/dL
Presión arterial <130/80 mmHg

Evaluación anual de:

- Examen de miembros inferiores Evaluar terapia
- Fondo de ojo
- Función renal y metas cada 3
- Funcion hepática y ecografía de abdomen (d/c NAFLD) meses
- EKG, PEG y ecocardiograma