martes, 22 de marzo de 2022

Neoplasias

Nomenclatura.

Neoplasia: Es un crecimiento descontrolado de células que han escapado al control hormonal o u

homeostático del tejido. El tumor se compone de un estroma que es tejido conectivo que sostiene los
elementos celulares y el parénquima que son las células en proliferación.

Tumores benignos. Se le añade el sufijo -OMA. Pueden originarse de:

Tejido mesenquimal: Se añade la célula que está proliferando.

- Fibroma: Tumor benigno del tejido fibroso.

- Condroma: Tumor benigno del tejido cartilaginoso.

- Rabdomioma: Tumor benigno del músculo esquelético.

- Leiomioma: Tumor benigno del músculo liso.

- Lipoma: Tumor benigno del tejido adiposo.

Tejido epitelial:

- Adenoma: Tumor benigno del tejido glandular.

- Papiloma: Proyección del tejido conectivo en forma de dedos recubierto por epitelio. Son verrugas.

- Pólipo: Proyección mucosa hacia la luz, que se da principalmente en el tracto gastrointestinal.

Tumores malignos. Los tumores malignos derivados del tejido mesenquimatoso se denominan sarcomas,
los que surgen de células formadores de sangre leucemias o linfomas y los tumores malignos derivados
de células epiteliales se denominan carcinomas. El carcinoma, si se parece a células epiteliales se
denomina carcinoma epidermoide y si se asemeja a un patrón glandular adenocarcinoma.

 Excepciones.

Linfoma: Tumor maligno del tejido linfoide.

Melanoma: Tumor maligno de los melanocitos.

Seminoma: Tumor maligno en los túbulos seminíferos.

Mesotelioma: Tumor maligno del mesotelio.

Astrocitoma: Tumor maligno del astricto.

Teratoma: Tumor de células o tejidos maduros o inmaduros pertenecientes a más de una capa germinal.
Puede ser de dos tipos: Inmaduro que es un tumor maligno y está constituido por tejidos malignos y
maduro que es un tumor benigno y está constituido por tejidos adultos.

Hemartoma: Tumor compuesto por estructuras del órgano del que crece.

Coristoma: Tejido maduro y funcional que se encuentra en otro órgano distinto al de su origen.

Características de las neoplasias benignas y malignas.

Diferenciación y anaplasia. La diferenciación se refiere al grado de semejanza que hay entre las células
parenquimatosas tumorales y las normales. La anaplasia es la ausencia de diferenciación.

Por lo general los tumores benignos se encuentran bien diferenciados y las neoplasias malignas no lo
están tanto, sin embargo este no es un criterio definitorio entre los dos porque se pueden ver casos de
ambos. Las células malignas, aparte de la anaplasia pueden presentar:

Pleomorfismo: Las células dentro del mismo tumor no son uniformes, hay variaciones en el tamaño y la
forma.

Morfología nuclear anormal: En las células malignas, los núcleos son desproporcionadamente
grandes y la cromatina se encuentra agrupada y teñida de manera hipercromática.

Mitosis: Los tumores malignos indiferenciados contienen muchas células en mitosis, lo que refleja la
tasa de proliferación. Se observan figuras mitóticas anómalas y atípicas.

Pérdida de la polaridad: La orientación de las células anaplásicas entre sí o con las estructuras de
soporte están alteradas.

Otros cambios: Los de crecimiento rápido desarrollan áreas de isquemia porque no dan tiempo a que
se dé la angiogenia.

Hay otros cambios morfológicos, que son:

Metaplasia: Es el reemplazo de un tipo celular por otro tipo, se da para adaptarse mejor a una
alteración en el medio. Esto es propenso a que se vuelva maligno.

Displasia: Es un crecimiento desorganizado y las células suelen tener pleomorfismo y núcleos grandes
e hipercromáticos. Puede ser un precursor de la transformación maligna, pero si se quita el estímulo
puede que este tejido vuelva a la normalidad.

Carcinoma en situ: La displasia es grave, afecta todo el espesor del epitelio pero la lesión no atraviesa
la membrana basal.

Invasión local. El crecimiento de los tumores malignos va acompañado de infiltración progresiva,

destrucción del tejido circundante y diseminación sistémica. Mientras que los tumores benignos crecen
cómo masas cohesionadas y expandibles que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen la
capacidad de infiltrar o metastizar en sitios distintos.

Los tumores benignos desarrollan un margen de tejido fibroso comprimido, llamado cápsula que los
separa del tejido normal. Los tumores malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal y
carecen de planos de división bien definidos.

Es uno de los criterios más importantes para definir entre malignidad y benignidad.

Metástasis. Es la diseminación de un tumor a sitios fisicamente discontinuos con respecto al tumor

primario. Esto siempre es una característica de un tumor maligno. Los tumores malignos se pueden
diseminar por 3 vías:

 Siembra de cavidades y superficies corporales: Ocurre cuando una neoplasia maligna penetra en
un campo abierto natural que carece de barreras físicas. La más frecuente es la cavidad peritoneal, pero
las células pueden permanecer en las superficies de las vísceras sin penetrarlas.

Diseminación linfática: Es la vía más común para la diseminación de carcinomas y algunas veces
los sarcomas. Se da por los vasos linfáticos que se encuentran en los márgenes de los tumores
malignos.

El ganglio linfático centinela es el primer ganglio que recibe la linfa del tumor primario.

Diseminación hematógena: Es característica de los sarcomas pero también se puede observar en

carcinomas. Los vasos afectados suelen ser las venas por sus paredes delgadas pero se detienen en el
primer capilar con el que se encuentran. Para que se dé una diseminación por las arterias tiene que ser
que pasen los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas.

Epidemiología de los tumores malignos.

Factores medioambientales. Son los factores de riesgo dominantes para la mayoría de tumores malignos.
Están los siguientes:

Microorganismos infecciosos: Por ejemplo el virus del papiloma humano tiene acción en los
carcinomas de cérvix.

Tabaquismo: Es el factor más importante para el desarrollo de cáncer.

Consumo de alcohol: Carcinoma hepatocelular posterior a una cirrosis hepática. Combinado con el
tabaquismo genera más daño.

Dieta: Los mecanismos no están bien definidos.

Obesidad: Las personas con obesidad pueden desarrollar tumores malignos.

Antecedentes reproductivos: La exposición acumulada a estrógenos aumenta el riesgo de cáncer por

la hiperestimulación hormonal.

 Carcinógenos medioambientales: Están en el medio ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos

y en las prácticas personales.

Edad. Entre más edad hay más tumores, lo que se explica por la acumulación de mutaciones somáticas
que acompaña el envejecimiento de las células. La disminución de la capacidad inmunitaria también
explica esto.

Afecciones predisponentes adquiridas. Se encuentra dividido en tres:

Inflamación crónica: El riesgo de tener un tumor maligno aumenta con la inflamación crónica
infecciosa y no infecciosa. Se pueden desarrollar carcinomas, mesoteliomas y algunos linfomas. En la
lesión tisular hay una proliferación compensadora de células, hay una mayor reserva de células madre
tisulares que se pueden transformar y las células inmunes activadas pueden dañar el ADN y las
quimiocinas prolongar la vida de las células.

Lesiones precursoras: Son cambios morfológicos que dan un mayor riesgo de transformación maligna.
Estos cambios son hiperplasia, metaplasia o displasia.

Inmunodeficiencia: Los pacientes que tienen deficiencias en los linfocitos T tienen un mayor riesgo de
tumores malignos causados por virus oncógenos.

Predisposición genética e interacciones con los factores medioambientales y hereditarios. En algunas

familias los tumores son un rasgo hereditario por mutaciones de la línea germinal en un gen supresor de
tumores. Sin embargo el riesgo de los tumores está mas asociado con otros factores que con los
factores genéticos.

Bases moleculares del cáncer.

- La principal causa del cáncer es el daño en los genes. La mutación inicial es causada por
exposiciones medioambientales, puede ser heredado en la línea germinal o espontáneo.

- Un tumor se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño
genético. Las alteraciones en el ADN son hereditarias, se transmiten a las células hijas y por tanto

 todas las células de un tumor poseen las mismas mutaciones que estaban presentes en el momento de
la transformación.

- Las mutaciones en que activan protooncogenes pueden causar un aumento de una o más funciones
normales del producto génico codificado que promueve la aparición de una función completamente
nueva que es oncógena. Las mutaciones que afectan a los genes supresores de tumores generalmente
causan una pérdida de la función y se deben dañar ambos alelos para que se exprese. Los genes de
la apoptosis pueden sufrir ganancia los genes que la suprimen o tener pérdida de función los genes
que la inducen. Las mutaciones en los genes reparadores del ADN contribuye indirectamente al
cáncer al afectar la capacidad de la célula de reconocer y reparar el daño.

- La carcinogenia es el resultado de la acumulación de mutaciones complementarias de forma

escalonada a lo largo del tiempo.

Las mutaciones que contribuyen a la adquisición de las características distintivas de los tumores
malignos se denominan mutaciones conductoras. La primera mutación conductora que lleva hacia el
camino de la malignidad se denomina mutación iniciadora. Las mutaciones con pérdida de la función de
los genes que reparan el ADN, hace más propenso a la adquisición de mutaciones conductoras, pero
también de mutaciones pasajeras.

- Durante el proceso de expansión de las células tumorales, las células individuales van adquiriendo
mutaciones conductoras, lo que hace que cuando ya sea evidente a la clínica, las células sean
totalmente heterogéneas. Estas células tan distintas compiten por nutrientes y los más aptos llegan a
dominar la masa cancerígena. Esto lleva a que los tumores vayan mutando, adquiriendo más
características y volviéndose más peligrosos (progresión tumoral).

Una presión que tienen las células tumorales es el tratamiento, las que resisten al tratamiento si se vuelve
a utilizar el mismo no será efectivo.

- Las modificaciones epigenéticas cómo la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas
puede potenciar o inhibir la expresión génica lo que puede contribuir con el cáncer.

 Los tumores malignos presentan 8 cambios que les dan sus características de malignos:

Autosuficiencia de las señales de crecimiento. Los oncogenes son genes mutados que causan un
crecimiento celular excesivo, incluso en ausencia de factores de crecimiento y otras señales externas
que promueven el crecimiento. Los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de genes
celulares normales, que se denominan protooncogenes. Estas mutaciones aumentan o alteran la función
de las oncoproteínas que son muy activas y resistentes al control por señales externas.

La señalización por factores de crecimiento ocurre en 5 pasos, que son:

1. Unión del factor de crecimiento al receptor.

2. Activación transitoria y limitada del receptor del factor de crecimiento que activa varias proteínas
transductoras de señales.

3. Transmisión de la señal traducida al núcleo a través de proteínas efectoras y segundos mensajeros.

4. Inducción y activación de factores de transcripción que inician y mantienen la transcripción del

ADN.

5. Expresión de genes y factores codificados que promueven la entrada y progresión de la célula en el

ciclo celular, lo que da como resultado la división celular.

Oncoproteínas y crecimiento celular. Los oncogenes codifican proteínas constitutivamente activas que
participan en las vías de señalización que conducen a la proliferación celular.

Factores de crecimiento: Las células tumorales sintetizan el mismo factor de crecimiento al que
responden. Las células normales producen el factor y una célula vecina responde a ese.

Receptores del factor de crecimiento: Los receptores de tirosina cinasa son los más importantes en
los tumores malignos. El receptor se activa con la llegada del factor de crecimiento y sufre un cambio
conformacional y autofosforila los residuos de tirosina. Estos sitios sirven para el reclutamiento de de
RAS o PI3K.

 El receptor de tirosina cinasa se activa en los tumores de forma constitutiva por varias mutaciones
como son:

ERBB1: Codifica EGFR y se asocia con carcinoma de pulmón.

ERBB2: Codifica HERB2 y se asocia con carcinoma de mama.

ALK: Es un receptor que se puede activar de forma constitutiva por la unión EML4-ALK que codifica
una proteína con actividad constitutiva.

Componentes distales de la vía de señalización de la tirosina cinasa: En los tumores malignos

suele estar mutado RAS o PI3K.

Las mutaciones de RAS son las más comunes en los tumores. RAS son miembros de una familia de
proteínas G que cuando se activa se une a GTP y cuando se inactiva a GDP, esto se da por la
estimulación de los factores de crecimiento. Pero el activamiento de RAS es transitorio ya que las
GTPasas van degradando el GTP. Las mutaciones de RAS llevan a que se reduzca la actividad de las
GTPasas, lo que hace que RAS siga mandando señales de crecimiento continuo.

Las cascadas MAPK y PI3K/AKT se encuentran distales a RAS y constan de una serie de cinasas
que se encuentran mutadas en las células tumorales. Hay una ganancia de función en las siguientes:

Mutaciones de BRAF: La ganancia de función estimulan cinasas posteriores y activan los factores de
transcripción.

Mutaciones en las cinasas de la familia PI3K: Hay una ganancia de función que estimula sin parar los
factores de transcripción o hay una pérdida de la función de PTEN que suprime la función de PI3K.

Tirosinas cinasas no receptoras. Se han encontrado mutaciones en tirosinas cinasas no receptoras,

estas mutaciones llevan a que se vuelvan constitutivamente activas y activen las mismas vías de
señalización de las que sí son receptoras. Un ejemplo es que el gen ABL se une con el gen BCR y
codifican una tirosina cinasa constitutiva, en la LMC le da la capacidad a las células de proliferar y
sobrevivir.

 Otra mutación es la anulación de los dominios reguladores que mantienen una baja actividad.

Factores de transcripción. Todas las vías de transducción convergen en el núcleo donde se activa la
transcripción de genes. En los tumores malignos el gen que se encuentra principalmente mutado es
MYC.

MYC: Está en todas las células y responde a la activación por RAS/MAPK.

MYC activa la expresión celular de muchos genes que están involucrados en el crecimiento celular como
son: ciclinas D, expresión de genes de ARNr para mejorar el ensamblaje de ribosomas necesarios para
la síntesis de proteínas y expresa genes que llevan a la reprogramación metabólica y al efecto Warbug.

MYC potencia la acción de la telomerasa y puede reprogramar las células somáticas en células madre
pluripotenciales lo que ayuda a las células malignas.

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas. Los factores de crecimiento traducen señales que
estimulan la progresión ordenada de células a través de las diversas fases del ciclo celular. Esto está
coordinado por cinasas dependientes de ciclinas, estos fosforilan proteínas que hacen que las células
progresen.

Hay dos puntos de control principales en el ciclo celular, la transición G1/S y G2/M. Si se activan los
sensores de daño se transmiten señales que impiden la progresión del ciclo celular, si el daño no se
puede reparar se induce a la apoptosis.

Las principales mutaciones asociadas a tumores malignos se encuentran en G1/S y son:

Mutaciones con ganancia de función en genes de ciclina D y CDK4: Promueven la progresión de G1/S
desregulada y actúan como oncogenes.

Mutaciones con pérdida de función que inhiben la progresión de G1/S: Esto hace que progrese el ciclo
celular.

Insensibilidad a la inhibición del crecimiento. Los productos de los genes supresores de tumores frenan la
proliferación celular y las anomalías de estos genes conducen al fracaso de la inhibición de la
proliferación. La expresión de un oncogen en células normales con genes supresores de tumores intactos
conduce a la inactividad o la detención permanente del ciclo celular.

El primer gen supresor de tumores encontrado fue el gen del retinoblastoma, que causa el retinoblastoma
familiar. La predisposición de desarrollar este tumor se hereda como un rasgo autosómico dominante.
Para el desarrollo de la enfermedad se necesita:

- Dos mutaciones que involucren ambos alelos del RB.

- En los casos familiares, se hereda una copia defectuosa de RB y una normal de RB. Para desarrollar
la enfermedad tienen que ser que la copia normal se mute.

- En casos esporádicos ambos alelos normales de RB deben mutarse.

Gen del retinoblastoma. Es un regulador negativo clave de la transición del ciclo celular G1/S, esta
inactivo directa o indirectamente en los tumores. En las células de reposo está hipofosforilado y en las
células que entran al ciclo celular está hiperfosforilado. Su función puede verse alterada de dos maneras:

1. Mutaciones con pérdida de función que involucran los dos alelos RB.

2. Cambio del estado hipofosforilado al estado hiperfosforilado por mutaciones con ganancia de función
que regulan positivamente la actividad de CDK/ciclina D o por mutaciones que inhiben los
reguladores de las ciclinas. Esto permite que siempre permite la progresión del ciclo celular.

Si una célula progresa a la fase S del ciclo celular está obligada a cumplir con la mitosis. Cuando hay
elevadas concentraciones de ciclinas, RB se hiperfosforila y libera de su bolsillo a E2F que es un factor
de transcripción. Algunos virus pueden ocupar el bolsillo del RB, haciendo que este no secuestre los
factores de transcripción.

La pérdida de control del ciclo celular normal es fundamental para la transformación maligna y al menos
uno de los reguladores clave debe estar mutado.

10

 Gen p53. Es el principal gen mutado en los tumores malignos. Regula la progresión del ciclo celular, la
reparación del ADN, la senescencia y la apoptosis. Por lo general las mutaciones afectan a ambos alelos
y se adquieren en las células somáticas. Solo en unos pocos casos hay herencia de un alelo (síndrome
de Li-Fraumeni).

TP53 codifica la proteína p53. Sin embargo no siempre las mutaciones están en los genes, sino en los
reguladores como MDM2 que estimula la degradación de p53. Proteínas de oncovirus se unen a p53
y lo degradan. P53 detecta la señales de estrés celular, principalmente el daño de ADN, pero también la
hipoxia, el acortamiento de telómeros y en la señalización excesiva del crecimiento. En las células
estresadas, p53 se libera de los efectos inhibidores de MDM2 a través de dos mecanismos:

- Daño del ADN e hipoxia: Los activadores de p53 después del daño son ATM y ATR. Estos
estimulan la fosforilación de p53 y MDM2, lo que inhibe la degradación de p53 y permite que se
acumule.

- Estrés oncógeno: La activación de oncoproteínas como RAS que induce a la expresión de vías de
crecimiento, aumenta la expresión de p14/ARF que es codificada por CDKN2A. Esta se une a
MDM2 y desplaza a p53 permitiendo que este se acumule.

Una vez que p53 se acumula se pueden producir 3 eventos:

Detención transitoria del ciclo celular: Es una respuesta al daño del ADN. Es causada por la
transcripción del gen CDKN1A que codifica el inhibidor CDK de p21, que disminuye las concentraciones
de ciclinas, manteniendo RB hipofosforilado. Esto detiene el ciclo celular. Si el daño se repara, la célula
vuelve a su estado normal.

Senescencia: Es la parada definitiva del ciclo celular, las células ya no se pueden volver a dividir. Se da
por la expresión de un oncogen, la hipoxia o el acortamiento de la telomerasa.

Apoptosis: Cuando el daño es irreversible, p53 sintetiza factores como BAX y PUMA que inducen a
la apoptosis por la vía mitocondrial.

11

 Con la pérdida de la función de p53 el daño del ADN no se repara, las mutaciones impulsoras se
acumulan en los oncogenes y las células avanzan hacia la malignidad.

Gen APC: Esta implicado en la poliposis adenomatosa familiar y regula negativamente las vías de
señalización que promueven el crecimiento. Hace parte de la vía de señalización WNT, una función de
APC es mantener bajo control la actividad de la B-catenina, cuando no hay señalización se forma un
complejo de destrucción que degrada la B-catenina. Cuando hay señalización la B-catenina se expresa y
promueve el crecimiento de las células epiteliales del colon, si se pierde la función de APC la B-catenina
mantiene cumpliendo su función.

Cadherina E: La B-catenina se une a la cadherina E que mantiene la adhesividad intracelular. Cuando se

pierde esta unión la B-catenina se desplaza al núcleo a estimular el crecimiento.

CDKN1A: Codifica dos productos proteínicos que son el inhibidor de cinasa dependiente de ciclina p16/
INK4a que bloquea la fosforilación de RB y p14/ARF que activa la vía de p53 por inhibición de
MDM2.

Vía del TGF-β: Es un potente inhibidor de la proliferación En muchos tumores su función se ve inhibida.

PTEN: Es un supresor de tumores, ya que frena la cascada de señalización PI3K/AKT.

VHL.: Une cadenas de ubicuitina a sustratos proteínicos específicos para que sean degradados por el
proteosoma. Cuando hay oxígeno HIF1a se une a VHL y se degrada, pero en estados de hipoxia no se
degrada y estimula factores de crecimiento

STK11: Síndrome de Peutz-Jeghers.

Alteraciones del metabolismo: Efecto Warbug. Incluso en la presencia de abundante oxígeno, las células
tumorales muestran una forma distintiva del metabolismo caracterizado por altos grados de captación de
glucosa en lactato por la vía glucolítica. Esto no solo se da en tumores, también en las células en
crecimiento, la razón de esto es que la glucólisis aeróbica proporciona los intermediarios metabólicos que
son necesarios para la síntesis de los componentes celulares. La fosforilación oxidativa solo logra
producir 6 moléculas de H2O y 6 de CO2.

12

En promedio cada molécula de glucosa produce 4 moléculas de ATP. Esta reprogramación se produce
mediante de cascadas de señalización distales a los receptores de los factores de crecimiento que se
encuentran desreguladas:

Señalización del receptor tirosina cinasa/PI3K/AKT: Regula positivamente los transportadores

de glucosa y múltiples enzimas glucolíticas que aumentan la glucólisis, promueve la derivación de
intermediarios mitocondrias a las vías que conducen a la biosíntesis de lípidos y estimulan los factores
necesarios para la síntesis de proteínas. Las tirocinas cinasas inhiben la piruvato cinasa que convierte el
fosfoenolpiruvato en piruvato, lo que permite la acumulación de intermediarios.

MYC: Impulsa vías que mantienen el crecimiento celular y regula activamente la glutaminasa que es
necesaria para la utilización mitocondrial de glucosa.

Autofagia: Las células tumorales tienen inhibida la autofagia, por lo que pueden crecer en condiciones
extremas. Sin embargo algunas células tumorales pueden entrar en latencia cuando no hay recursos
alimenticios y durar durante largos periodos de tiempo así.

Oncometabolismo: Consiste en mutaciones del ciclo de Krebs, principalmente de la isocitrato

deshidrogenasa.

1. La isocitrato deshidrogenasa tiene una mutación y pierde su función, empieza a catalizar la síntesis
de 2-hidroxiglutarato.

2. La 2-hidroxiglutarato inhibe vías dependientes de a-cetoglutarato. Entre ellos está TET2 que
potencia la metilación del ADN que controla la expresión génica. Se da una metilación anómala que
conduce a la expresión errónea de los genes de tumores malignos, que impulsa la oncogenia.

Evasión de la muerte celular. Los tumores por lo general contienen mutaciones de genes que dan como
resultado resistencia a la muerte celular por apoptosis. La apoptosis tiene dos vías, la extrínseca
desencadenada por el receptor fas y la vía intrínseca que se desencadena por el daño del ADN. A lo que
se podría decir que la vía intrínseca es a la que se encuentran en riesgo los tumores. Las células
tumorales evaden la apoptosis por dos mecanismos:

13

Pérdida de la función de TP53: La pérdida de la función de p53 hace que no se codifique PUMA
en respuesta al daño del ADN y así se evade la apoptosis.

Sobreexpresión de miembros antiapoptósicos de la familia BCL2: Las protege de la apoptosis.

Potencial de replicación ilimitado. Todos los tumores tienen células inmortales. Esto está causado por 3
cosas principalmente:

Evasión de la senescencia: La senescencia está relacionado con p53 y con INK4a/p16 que
mantiene hipofosforilado a RB y detiene el ciclo celular. En los genes mutados esto está alterado, lo que
evita la senescencia.

Evasión de la crisis mitótica: Se da por el acortamiento de los telómeros, esto porque no se expresa
la telomerasa que mantiene los telómeros. Cuando se acortan, ya no se pueden volver a dividir las
células. Si cuando pasa esto p53 funciona, se induce a la apoptosis pero si p53 no funciona se pueden
unir los extremos desnudos de dos cromosomas pero que en la anafase se van a romper. Las células
tumorales pueden expresar la telomerasa o surgir de células madre que tienen activa la telomerasa.

Autorrenovación: Significa que cada vez que una célula madre se divide, al menos una de las dos
células hijas sigue siendo una célula madre. Los tumores contienen células madre tumorales ya sea por
la transformación de células madre tisulares o por la conversión de células somáticas en pluripotenciales.

Angiogenia. Un tumor para su crecimiento necesita de la vascularización, es por eso que estimula la
neoangiogenia, durante la cual brotan vasos nuevos de los capilares. Los nuevos vasos le proporcionan
los nutrientes que necesitan los tumores, pero sin embargo no son del todo normales. Los vasos también
secretan factores de crecimiento como IGF Y PDGF que estimulan a las células tumorales a crecer. En
los tumores la angiogenia se da por:

La hipoxia estabiliza a HIF1a: Activa la transcripción de citocinas proangiógenas VEGF y el factor

de crecimiento de los fibroblastos.

14

 Las mutaciones conductoras en ciertos oncogenes y supresores de tumores favorecen la

oncogenia: P53 expresa moléculas que inhiben la angiogenia, cuando esto no se da no se inhibe Las
mutaciones de RAS o MYC estimulan la producción de VEGF.

Proteasas: Liberan factor de crecimiento de la matriz extracelular.

Invasión y Metástasis. La invasión local de las células tumorales puede dañar o destruir estructuras
vitales y es un requisito para la diseminación a distancia. La metástasis se divide en dos:

Invasión de la matriz extracelular.La invasión de la matriz extracelular inicia la cascada metastásica y se

divide en los siguientes pasos:

Pérdida de las interacciones entre las células tumorales. La disociación de las células tumorales es
el resultado de alteraciones en las moléculas de adhesión. Se puede dar por la mal función o pérdida de la
E-cadherina.

Degradación de la membrana basal. Se puede dar porque secreten enzimas proteolíticas o porque
induzcan a las células del estroma a hacerlo

Fijación a componentes de la matriz extracelular remodelados. Las células tumorales muestran

cambios complejos en las integrinas. La pérdida de adhesión en las células normales lleva a la apoptosis,
pero las células tumorales evaden este proceso por parte de la expresión de otras integrinas que mitigan
la pérdida de adhesión a la MEC.

Migración e invasión de células tumorales. Las células deben adherirse a la matriz en su borde
anterior, desprenderse del posterior y contraer el citoesqueleto de actina para avanzar hacia adelante.
Esto depende de las citocinas procedentes de las células tumorales, productos de degradación de las
células tumorales, factores paracrinos de las células del estroma.

Esta fase inicial de la metástasis culmina con la penetración a través de la membrana basal endotelial y
la transmigración al espacio vascular.

15

Diseminación vascular, homing y colonización. En la circulación las células tumorales son vulnerables a
la destrucción por varios mecanismos, entre los que se encuentran el esfuerzo cortante mecánico, la
apoptosis debido a no tener hogar y las respuesta inmune. Se dice que las células sobreviven en la
circulación porque se encuentran en conjuntos ya sean entre ellas mismas o con elementos sanguíneos
como las plaquetas. También pueden expresar polifosfato que activa el factor XII que hace que se
deposite fibrina y se estabilice el émbolo.

El lugar donde se terminan depositando las células tumorales está relacionado con tres cosas:

Localización y drenaje vascular del tumor primario: Es muy probable que metastaticen al primer
órgano distal al tumor.

Tropismo de tipos particulares de células tumorales por tejidos específicos: La expresión de

moléculas de adhesión cuyos ligandos se encuentran en el órgano diana, pueden expresar receptores de
quimiocinas que pueden guiar a las células tumorales hacia tejidos que expresan quimiocinas y algunos
tejidos pueden presentar ambientes favorables.

Evasión del período de latencia tumoral: La latencia es cuando los tumores sobreviven en los tejidos
distales pero no crecen. Las células tumorales secretan citocinas, factores de crecimiento y moléculas
de la MEC que hacen que el sitio metastásico sea habitable para ellas.

Evasión de la vigilancia inmunitaria. Si el sistema inmune es capaz de reconocer los tumores, los que se
desarrollan en individuos inmunocompetentes son invisibles para el sistema inmune.

Antígenos tumorales. Parece ser que los antígenos proteínicos provocan respuestas del linfocito T CD8.
Se clasifican en:

Neoantígenos producidos a partir de genes que portan mutaciones pasajeras y conductoras:

Los genes mutados pueden producir proteínas que nunca han sido vistas por el sistema inmune y se
pueden reconocer como extrañas. Las mutaciones pasajeras pueden mutar regiones codificantes y
producir proteínas extrañas.

16

 Proteínas normales sobreexpresadas o expresadas de forma aberrante: La tirosinasa solo se

encuentra en los melanocitos, cuando se expresa en otros lugares el sistema inmune la puede reconocer
y eliminarla. Otro grupo son las proteínas que se expresan de forma aberrante en los tumores, como
cuando se codifican antígenos del cáncer de testículos (Gen MAGE)

Antígenos tumorales producidos por oncogenes: Los virus expresan proteínas que son
reconocidas por el sistema inmune y los linfocitos T CD8 se encargan de eliminarlos.

Mecanismos efectores antitumorales. El principal mecanismos es la destrucción de células tumorales por

CTL específicos contra los antígenos tumorales. Todo se inicia cuando las células dendríticas y los
macrófagos en el ambiente tumoral ingieren celulas tumorales o antígenos y migran a los ganglios
linfáticos donde los presentan a los linfocitos T CD8 por medio del CPH. Una vez activados los CD8
migran a la zona del tumor a destruir las células tumorales.

Mecanismos de la evasión inmunitaria de los tumores. Esto se da por:

Crecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas: En la progresión celular se pierden los

genes que codifican los antígenos, así que las células que sobreviven no tienen antígenos.

Pérdida o reducción de la expresión de las moléculas del CPH: Puede que pierdan la capacidad de
expresar las moléculas del CPH lo que hace que no sean reconocidos por los linfocitos. Puede que de
pronto por los NK.

Participación de las vías que inhiben la activación de los linfocitos T: Pueden promover la
expresión del factor inhibidor CTLA-4 de linfocitos T. También pueden regular positivamente la expresión
de PD-L1 y PD-L2 que activan el receptor de la muerte del linfocito T.

Secreción de factores inmunodepresores: El TGF-β se secreta en grandes cantidades en los

tumores.

Inducción de linfocitos T reguladores: Se sintetizan muchos que inhiben la respuesta inmune.

17

Inestabilidad Genómica.

Las aberraciones genéticas que aumentan la frecuencia de mutaciones son comunes en los tumores
malignos y aceleran la adquisición de mutaciones conductoras necesarias para la transformación y
progresión del tumor. El daño de p53 es el mayor causante de inestabilidad genómica.

Factores de reparación de errores en el ADN. Son correctores ortográficos y cuando no están los
errores se van a ver por todo el genoma. Las personas con síndrome de Lynch o síndrome de cáncer
de colon no poliposo heredan una copia anormal de un gen de reparación de errores MSH2 y MLH1.

Factores de reparación por escisión de nucleótidos. Las mutaciones en estos genes dan origen a la
xerodermia pigmentosa.

Factores de reparación mediante recombinación homóloga. Síndrome de Bloom, ataxia-talengiectasia,

anemia de Fanconi, cáncer de mama familiar.

ADN polimerasa. En los tumores se pierde la capacidad de reparar los errores.

Inflamación que favorece a los tumores.

Los tumores infiltrantes llevan a una inflamación crónica presentando síntomas como la anemia, fatiga y

caquexia. Las células inflamatorias pueden liberar factores que favorecen la proliferación, eliminación de
supresores de crecimiento, mayor resistencia a la muerte celular, introducción de la angiogenia,
activación y metástasis y evasión de la destrucción inmunitaria.

Sustancias cancerígenas y sus interacciones celulares.

Carcinogenia química. La iniciación se debe a la exposición de las células a una sustancia suficiente de
una sustancia cancerígena que provoca daños permanentes en el ADN y los promotores inician tumores
en células iniciadas. Si hay una exposición a un carcinógeno iniciador pero no hay una exposición
después con un promotor, no habrá tumor. Si hay exposición con iniciador e inmediatamente con
promotor, habrá tumor. Si hay exposición con iniciador y al cabo de un tiempo exposición con promotor,

18

 habrá tumor. Si primero hay promotor y luego iniciador, no habrá tumor porque el promotor necesita
encontrar la célula ya alterada.

Son de dos tipos:

Acción directa: No necesitan transformación metabólica para convertirse en carcinógenos.

Quimioterapia.

Acción indirecta: Necesitan transformación metabólica para ser carcinógenos. Cigarrillo y

benzopirenos.

Carcinogenia por radiación. Puede estar causada por:

Rayos UV: Cáncer de piel. La luz UVB es cancerígena porque forma dímeros de pirimidina en el ADN.
Radiación ionizante: Puede producir tumores líquidos o sólidos. Puede ser por radiación
electromagnética (radiografías, tomografías) o por particular (accidentes nucleares, bombas nucleares).
Tomografías a repetición aumentan el riesgo de desarrollar ciertos tipos de tumores. La radioterapia
también entra en esta forma pero el riesgo ha disminuido porque ya la radiación es muy loca.

Carcinogenia microbiana. Se da por:

Virus ARN oncogénicos: La leucemia o el linfoma de linfocitos T del adulto son producidas por el
virus HTLV1 (similar al VIH) que se vuelve ADN, es endémico en Colombia.  Se da una infección que
disminuye la respuesta inmunológica y hace que se vuelva luego oncogénica. El VIH (HTLV3) no es virus
oncogénico.
El gen TAX es quien aumenta la inestabilidad genómica y aumenta la proliferación celular.
El virus de la hepatitis C (único de la hepatitis que es ARN) produce cáncer
Virus ADN oncogénicos: VPH que tiene unas proteínas (E6 y E7) que van a bloquear los genes
supresores (p53 y Rb) de la célula; produce cáncer de cérvix, de ano, en esófago o en mucosa oral. El
virus de Epstein barr genera linfomas Hodgkin, Burkitt y carcinoma nasofaríngeo. Virus de la hepatitis B
y C que se relacionan con la inflamación crónica.
Helicobacter pilory: Es una bacteria que ha vivido muchos años en el organismo. Produce carcinoma
gástrico y linfoma gástrico por inflamación crónica. Gen CagA.

19

 Aspectos clínicos de las neoplasias.

Efectos locales y hormonales. La localización es muy importante ya que puede amenazar tejidos vitales,
causar la muerte de tejidos dañados y constituir un foco para la infección. Disminución del apetito, dolor,
compresión de la zona en donde se encuentra el tumor, inflamación, obstrucción. Secreción de
hormonas.
Caquexia cancerosa. Se asocia a la pérdida de grasa y músculo, aumento del metabolismo y signos de
inflamación generalizada.
Síndromes paraneoplásicos. Son signos y síntomas que no se explican fácilmente por la distribución del
tumor o la producción de hormonas. Las endocrinopatías son las más relacionadas con esto.

Gradificación y estadidicación de los tumores.

Gradación. Se basa en el grado de diferenciación de las células. Va de 1 a 3, siendo el 3 el más grave.

Estadificación. Se basa en el tamaño de la lesión primaria, su propagación a ganglios linfáticos
regionales y la presencia o ausencia de metástasis. Va de 1 a 4.

Diagnóstico del cáncer en el laboratorio.

Métodos histológicos y citológicos. Existen 3 métodos que son biopsia, aspiración con aguja, extensión
para citología.
Inmunohistoquímica. Se identifican los anticuerpos.
Citometría de flujo. Antígenos celulares en tumores líquidos.
Diagnóstico molecular y citogenético. Predecir el comportamiento de los tumores

20