Parcial 2: Anatomia Patológica

Resumen Capítulo de Neoplasias - Robbins

fma 1

 Neoplasias
Nomenclatura

→ Neoplasia: Crecimiento nuevo

→ Tumor: Tumefacción causada por la in lamación. Se equipara a neoplasia
→ Oncología: Estudio de los tumores o neoplasia

Willis en la era premolecular:

La neoplasia es una masa anormal de tejido, con un crecimiento excesivo y
descoordinado, en relación con el del tejido san o, que persiste de forma exagerada
cuando cesan los estímulos que indujeron dicho cambio

Ahora neoplasia se de ine:

Alteración del crecimiento celular desencadenada por una serie de mutaciones
adquiridas que afectan a una sola célula y a su progenie clónica

✓ Tienen autonomía: Una ventaja para la supervivencia y el crecimiento, que permiten su

proliferación excesiva e independiente

2 componentes esenciales de los tumores

1. Parénquima tumoral: Son las células neoplásicas
2. Estroma reactivo: TC, vasos sanguíneos y células del SI innato y adaptativo

✩ Su clasi icación depende del parénquima pero su velocidad y propagación del estroma

→ Desmoplasia: Cuando las células del parénquima estimulan la formación de un estroma

colágeno. Algunos son de consistencia pétrea (escirros)

fma 2

 Tumores benignos

→ Localizado, sin propagarse a otros lugares y susceptible de extirpación quirúrgica local

→ Se les agrega el su ijo oma

Fibroma tumor benigno del tejido ibroso

Condroma tumor benigno cartilaginoso

Adenoma a toda neoplasia epitelial benigna de glándulas *Túbulos renales que

formarán una glándula

Papilomas neoplasia epitelial benigna que emiten proyecciones digitales o

verrugosas desde la super icie

Cistoadenomas forman grandes masas quísticas, como en ovario

Cistoadenomas papilares patrones papilares que protruyen hacia los espacios

quísticos

Pólipos proyección macroscópica visible sobre la super icie de la mucosa y se

proyecta a la luz. Si aloja tejido glandular es Pólipo Adenomatoso

Hamartomas masas desorganizadas de células del lugar afectado

Tumores malignos

→ Invaden y destruyen las estructuras adyacentes, y propagan a sitios remotos

(metastalizar), causando la muerte. Cáncer

Sarcoma tumores malignos originados de tejidos mesenquimatosos sólidos

* Fibrosarcoma, Condrosarcoma, Leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma

Leucemias derivados de las células formadoras de la sangre “Sangre blanca”

Linfomas tumores malignos de los linfocitos o de sus precursores

Carcinomas tumores malignos de células epiteliales (cualquier capa)

* Epidermoide = epitelio escamoso estrati icado
* Adenocarcinoma = patrón glándulas

Tumores mixtos

→ Diferenciación divergente de un solo clon neoplásico. Adenoma pleomorfo

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 → Contiene: componentes epiteliales dispersos en el seno de un estroma mixoide que

puede albergar islotes de cartílago o hueso

→ La mayoría de tumores se componen de una sola capa germinal

→ Excepto el teratoma: más de una capa terminal de células germinales totipotenciales

→ Teratoma quístico: (quiste dermoide del ovario): lo largo de las lineas ectodérmicas,
dando lugar a un tumorquístico tapizado por piel y pelos, glándulas sebáceas y estructuras
dentarias

→ Coristoma: resto heterotópico de células. No grave

Características de las neoplasias benignas y malignas

→ Los tumores malignos crecen más rápido

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 Diferenciación y anaplasia

→ Diferenciación: magnitud en que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan

en su función y forma a las células correspondientes del parénquima sano

→ Anaplasia: falta de diferenciación. Rasgo distintivo de malignidad. Inversión de la

diferenciación a más primitivo

✩ Los tumores benignos están bien diferenciados + mitosis infrecuentes y de forma

normal.

✩ Aunque los malignos también pueden estar bien diferenciados

→ Neoplasias anaplásicas: malignas de células poco diferenciadas

Alteraciones morfológicas

→ Pleomor ismo: variación en tamaño y forma = Células gigantes tumores con 1 solo
núcleo

→ Morfología nuclear anómala: Irregular. La cromatina con aspecto tosco y oscuro =

Núcleo hipercromático. Con frecuencia núcleos grandes

→ Mitosis: Señalan el crecimiento celular rápido. Malignidad = iguras atípicas y grotescas

en ocasiones con husos tripolares, tetrapolares o multipolares

→ Pérdida de la polaridad: Se altera la orientación, crecen de forma anárquica y

desorganizada

→ Otros cambios: zonas centrales de necrosis isquémica en muchos tumores malignos de

crecimiento rápido por falta de aporte

Metaplasia y displasia

Metaplasia
La sustitución de un tipo de célula por otro
Se asocia a daño, reparación y regeneración del tejido

Displasia
“Crecimiento desordenado”
Principalmente en epitelios
Pérdida de la uniformidad de cada célula
Desorientación arquitectónica
Mucho pleomor ismo

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 Grandes núcleos hipercromáticos con un elevado índice nucleocitoplásmico

Figuras mitóticas en tejido sano en todos los planos

→ Carcinoma in situ: La lesion displásica no penetra la membrana basal, es preinvasiva

→ Carcinoma invasivo o in iltrante: las células tumorales rompen la membrana basal

Invasión local:

Los tumores benignos suelen crear un ribete de tejido ibroso comprimido, llamado
cápsula. Que separa del tejido host

Componente de la cápsula: matriz extracelular depositada por las células

estromales, del tipo de los ibroblastos, que se activan con el daño hipóxico derivado de la
presión del tumor en fase de expansión

Función de la cápsula: crea un plano por el que el tumor se identi ica, se palpa con
facilidad, se desplaza. No impide el crecimiento tumoral

→ Excepción: Los hemangiomas (neoplasias compuestas por vasos sanguíneos

entrelazados) no suelen, por ejemplo, encapsularse, sino que permean el lugar de origen

Los tumores malignos: se delimitan mal del tejido sano circundante y carecen de un plano
de resección bien de inido
Masas seudoencapsuladas
hileras celulares que atraviesan el margen e in iltran las estructuras vecinas, con un
patrón de crecimiento que recuerda a las patas de un «cangrejo», que constituye la
imagen popular del cáncer.

La capacidad de invasion y metástasis es el rango más distintivo del cáncer

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 Metástasis

→ Propagación del tumor a sitios físicamente alejados del tumor primario

→ Malignidad
→ Los gliomas y los y los carcinomas basocelulares de la piel = muy poca metástasis
→ Reduce probabilidad de curación

Probabilidad de que un tumor primario metastatice:

1. Falta de diferenciación
2. Invasion local agresiva
3. Crecimiento rápido
4. Tamaño voluminoso

Hay excepciones: depende de muchos factores relacionados con el invasor y el

host

Vías de propagación

1. Siembra directa de cavidades o super icies corporales

2. Siembra linfática
3. Siembra hematógena

Siembra directa de cavidades o super icies corporales

✓ Cuando neoplasia maligna penetra en un «campo abierto» natural sin barreras físicas

✓ Cavidad peritoneal mayoría

✓ Característica de carcinomas de ovario

✓ Seudomixoma peritoneal: los carcinomas apendiculares u ováricos, secretores de

moco, ocupan la cavidad peritoneal, formando una masa neoplásica gelatinosa

Diseminación linfática

✓ Es la vía más habitual de diseminación inicial de los carcinomas

✓ También el sarcoma

✓ Sigue las vías naturales del drenaje linfático

✩ Carcinomas mamarios en cuadrantes superoexternos→ ganglios linfáticos axilares

✩ Cuadrantes internos → ganglios de las arterias mamarias internas → infraclaviculares y

supraclaviculares

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 Evaluar evolución cáncer de mama: Evaluar afectación de los ganglios linfáticos

axilares = Biopsia de ganglios centinela para evaluar metástasis

* Ganglios centinela = El primer ganglio de una región linfática que recibe el lujo linfático
del tumor primario
Detectar propagación de los melanomas, cánceres de colon y otros tumores

✩ Carcinomas pulmonares → ganglios traqueobronquiales perihiliares y mediastínicos

✓ Metástasis saltatoria: saltan los ganglios linfáticos locales por la anastomosis veno-
linfáticas o la obliteración de los conductos linfáticos

✓ Adenopatía próximas al cancer = Suscitan sospecha, no necesariamente corresponden a

la diseminación de la lesión primaria.

Diseminación hematógena

✓ Característica de los sarcomas

✓ Común en hígado y pulmón

✓ Podría haber diseminación arterial si las células tumores atraviesan los lechos capilares
pulmonares o los cortocircuitos arteriovenosos pulmonares o si las propias metástasis
pulmonares dan lugares a nuevos émbolos tumorales

✓ Invasión venosa siguen el lujo venoso, se detienen en el primer lecho capilar que
encuentran

✓ Los cánceres que surgen muy cerca de la columna vertebral embolizan a través del
plexo paravertebral = frecuentes metástasis vertebrales de los carcinomas de tiroides y
próstata.

✓ Los cánceres suelen invadir venas = siguen drenaje venoso

Carcinoma de mama → huesos

Carcinoma broncógeno → g. suprarrenales y encéfalo
Neuroblastomas → hígado y huesos

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 Epidemiología del cancer

→ Tumores más comunes en el hombre: próstata, los pulmones, y el colon y el

recto

→ Tumores más común en mujeres: cánceres de mama, pulmones, y colon y recto

→ Más común en países vías de desarrollo: de pulmón, estómago e hígado en el

sexo masculino, y mama, cuello uterino y pulmón en el femenino.

→ La incidencia del cáncer de mama suele ser bastante más alta entre las mujeres de los
países desarrollados que en las regiones subdesarrolladas

Factores ambientales:

1. Agentes infecciosos: 15%. países vías de desarrollo

2. Tábaco: más contribuye a la mortalidad prematura. Cáncer de boca, faringe, laringe,

esófago, páncreas, vejiga. 90% Cáncer de pulmón

3. Consumo de alcohol: Carcinoma de orofaringe, laringe y esófago. Hepatocarcinoma

por cirrosis alcohólica. Alcohol + tabaco = riesgo de los cánceres de la vía respiratoria alta
y del tubo digestivo

4. Alimentación: carcinoma colorrectal, prostático y mamario

5. Obesidad: 52% y 62% mujeres de padecer cáncer más riesgo. El 14% muertes es por
obesidad y 20% en mujeres

6. Historia reproductiva: La estimulación estrogénica aumenta el riesgo de los cánceres de

mama y endometrio

7. Carcinógenos ambientales:

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 Edad

La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años de la vida (> 55 años).

El cáncer es la causa principal de muerte de las mujeres de 40 a 79 años y de los hombres

de 60 a 79

Se debe a la acumulación de mutaciones somáticas asociadas con la aparición de

neoplasias maligna.

Y por la disminución de la competencia inmunitaria que acompaña al envejecimiento

Segunda causa de muerte en menores de 15 años. Cánceres de la infancia: la leucemia

aguda y neoplasias características del sistema nervioso central

Tumores pequeños de células azules y redondas, como el neuroblastoma, el tumor

de Willis, el retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcomas

Trastornos adquiridos predispone

→ In lamaciones crónicas, lesiones precursoras y estados de inmunode iciencia.

→ Las células en fase de proliferación corren más riesgo de acumular lesiones genéticas
que propician la carcinogenia.

→ Los tumores que surgen en el seno de una in lamación crónica son, en su mayoría,
carcinomas, pero también mesoteliomas y diversos tipos de linfomas

→ inmunode iciencia predispone a los cánceres inducidos por virus

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 → Lesiones precursoras: alteraciones morfológicas localizadas asociadas con un alto

riesgo de cáncer.

1. In lamación crónica y cáncer: lesión tisular. La i. crónica incrementa las reservas de

células madre tisulares, especialmente sensibles a la transformación. Metaplasia. EROs

2. Lesiones precursoras y cáncer: Ejemplos. Esófago de Barret, metaplasia escamosa y

metaplasia de células colónicas en estómago + hiperplasias
no in lamatorias hiperplasia endometrial por una estimulación estrogénica sostenida.
Leucoplasia da origen a carcinoma epidermoide. Neoplasias benignas como adenoma
velloso

3. Inmunode iciencia y cáncer: De iciencia de LT

Predisposición genética e interacción ambiental

El riesgo de cáncer de mama de mujeres que heredan copias mutadas de los genes
supresores de tumores BRCA1 o BRCA2. Triplica riesgo

El polimor ismo de uno de estos loci P-450 con iere a los fumadores de cigarrillos
una tendencia hereditaria al cáncer de pulmón.

Base molecular del cáncer

1. El daño genético no letal es un elemento esencial de la carcinogenia.

Por exposiciones ambientales, heredarse en la línea germinal o mala suerte

2. Se forma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño
genético
Los tumores son clónales
Células del tumor comparten mismas mutaciones
Secuenciación del ADN para ver mutaciones especí icas

3. Los objetivos principales de las mutaciones causantes de cáncer son cuatro categorías
de genes reguladores

a) protooncogenes que estimulan el crecimiento

Aumento exagerado de una o más de las funciones normales

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 Imparten una nueva función oncógena

Los oncogenes dominan sobre los genes normales

b) Genes supresores de tumores que lo inhiben

Mutaciones en genes supresores dan “«pérdida de función»

Daño de los alelos para la transformación
Los genes supresores de tumores mutados = manera recesiva

✩ Haploinsu iciencia: la pérdida de un solo alelo del gen supresor del tumor
reduce la actividad de la proteína codi icada en grado su iciente como para dejar de frenar
sobre la proliferación y supervivencia celulares

c) Genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis)

Anomalías que dan menos muerte = mayor supervivencia

Promueven apoptosis

d) Genes que reparan el ADN.

Contribuyen de manera indirecta a la carcinogenia

Altera capacidad celular para reconocer y reparar el daño genético no letal
células afectadas tienen mutaciones más rápido = fenotipo mutador
Inestabilidad genómica

4. La carcinogenia se debe a la acumulación de mutaciones complementarias

Escalonada en el tiempo
Rasgos del cáncer: neoplasias malignas muestran algunos atributos
fenotípicos

Como: crecimiento excesivo, capacidad invasora local, derivación de

alteraciones genéticas = genotipo maligno

5. Las mutaciones que contribuyen al fenotipo maligno = mutaciones conductoras

Mutación iniciadora
Mutaciones conductoras

6. Las mutaciones con pérdida de la función de genes que mantienen la integridad

genómica parecen constituir una etapa temprana y común de la ruta hacia la malignidad,

Más en tumores sólidos

Inestabilidad genómica = ↑ mutaciones conductoras y mutaciones pasajeras*

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 * mutaciones sin relevancia fenotípica, corrientes.

→ 30 duplicaciones al momento de ser diagnosticado

→ Progresión tumoral: tendencia perniciosa de los tumores a adquirir una conducta cada
vez más agresiva

→ 2 tipos de mutaciones

Mutaciones presentes en todos los focos tumorales desde la célula fundadora

Mutaciones singulares de un s ubconjunto de focos tumores adquiridas*

*Crea árboles familiares = relaciones genéticas entre los distintos subclones

→ Darwin = La selección de las células más dotadas = Evolución natural del cáncer

→ Las aberraciones epigenéticas* = propiedades malignas de las células

cancerosas

* Metilación del ADN - silencian la expresión génica

* Modi icación de las histonas - potenciar o mitigar la expresión génica

= determinan el compromiso y el estado de diferenciación de las células normales y

neoplásicas

→ Los cambios epigenéticos se pueden revertir con fármacos que inhiben los
factores modi icado res del ADN o de las histonas.

Rasgos celulares y moleculares característicos del cáncer

→ Son 8

1. Autosu iciencia de las señales de crecimiento: Los tumores con capacidad de

proliferar sin estímulos externos por activación endógena

2. Insesibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento: inactivación de genes

supresores de tumores que codi ican componentes de estas vías inhibitorias del
crecimiento

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 3. Alteración del metabolismo celular: Efecto Warburg: conmutación metabólica

hacia la glucólisis aeróbica facilitando el crecimiento más rápido

4. Evasión de la apoptosis: Resistencia a la muerte celular programada

5. Angiogenia sostenida: Para poder crecer por aporte vascular

6. Capacidad para invadir y metastizar: procesar intrínsecos de las células

tumorales y señales iniciadas por el entorno tisular

7. Capacidad para evadir las respuesta inmunitaria

8. inestabilidad genómica y la in lamación que induce el cáncer.

1. Autosu iciencia de las señales de crecimiento

✓ Oncogenes: fomentan el crecimiento celular autónomo de las células cancerosas.

Se generan por mutaciones de los Protooncogenes = codi ican proteínas
oncoproteínas. Son constitucionalmente activos = Dan autosu iciencia

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 ✓ Protooncogenes: Genes celulares no mutados correspondientes. Participan en de

vías deseñalización que impulsan la proliferación. Codi ican Fact crecimiento

✓ Oncoproteínas: inducen el crecimiento celular sin que exista la señal normal

correspondiente. Tienen mutaciones que inactivan los elementos reguladores
internos = proliferación en exceso

Tirosina cinasa: Vía oncógena mutada más veces

RAS + MAPK + PI3K / AKT

* Tabla 7-5 pg 293

Factores de crecimiento. Las células cancerígenas los sintetiza como bucle

autocrino. por oncoproteínas determinen la sobreexpresión y una hipersecreción

Receptores de crecimiento. mutaciones que con ieren una actividad tirosina

cinasa constitucional, independiente del factor de crecimiento

ERBB1 codi ica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Adenocarcinomas de pulmón

ERBB2 codi ica el receptores de tirosina cinasa HER2. se ampli ica en

carcinomas de mama. sobreexpresión de HER2

Reordenamientos genios El gen fusionado resultante EML4-ALK por deleción

del C5 codi ica una proteína quimérica EML4-ALK = actividad constitucional de
tirosina cinasa

Componentes distales en la vía señalizada de los receptores de tirosina cinasa

En tumores: la RAS activada reemplaza la actividad de tirosina cinasa =

Adenocarciomas pulmonares.

→ Mutaciones de RAS: anomalía más común de los protooncogenes en los tumores

humanos. Son proteínas G

3 Genes RAS: HRAS, KRAS, NRAS

15 al 20% de los tumores humanos expresan proteínas RAS

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 Una GAP codi icada por el gen NF1, se asocian al síndrome canceroso hereditario
de la neuro ibromasmatosis familiar 1

NF1 es un ejemplo de gen supresor tumoral que actúa mediante una regulación
negativa de la señalización de RAS

→ Mutaciones de BRAF

Miembro de la familia RAF

Es una proteína cinasa de serina/treonina
En todas las leucemias de células peludas
En 80% de los nevos benignos
En 60% de los melanomas
Generan señales relevantes favorecedoras del crecimiento
Tratamiento con inhibidores de la BRAF

→ Mutaciones de la familia de proteína PI3K

Igual que BRAF, activa cascada de cinasas de serina/treonina como AKT

Igual que RAS, tiene regulación negativa por PTEN = muta mucho .
Carcinomas endometriales

Las mutaciones de la Pl3K afectan a las subunidades catalíticas = aumentan

actividad enzimática

30% de los carcinomas de mama con mutación en la isoforma catalítica alfa

→ Alteraciones de la tirosina cinasa no asociadas a receptores

Por translocaciones o reordenamientos cromosómicos que generan genes de

fusión

En la leucemia mieloide crónica (LMC) y en leucemias linfoblásticas agudas,

el gen ABL se transloca del cromosoma 9 al 22 - Se fusiona con el gen BCR

El gen quimérico resultante codi ica una tirosina cinasa BCR-ABL - oncógena
y constitucionalmente activa

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 Terapia con alta e icacia terapéutica que inhiben la cinasa BCR-ABL - Adición
oncógena. No cura totalmente

Las células madre son resistentes la tratamiento

La tirosina cinasa JAK2 - activadas por mutaciones puntuales que anulan la

función de los dominios reguladores negativos

La JAK2 interviene en las vías señalizadoras JAK/STAT, que traduce las

señales mitógenas del factor de crecimiento y de los receptores citocínicos que
carecen de actividad de tirosina cinasa

Síndromes mieloproliferativos - Como policitemia vera, la trombocitosis

esencial y la mielo ibrosis primaria

Factor de transcripción

Impulsan los genes favorecedores del crecimiento

Protooncogenes: MYC, MYB, JUN, FOS y REL

Oncogén MYC

Genes de respuesta precoz inmediata inducido por RAS/MAPK

polimor ismos de un solo nucleótido (SNP), íntimamente asociados a un alto riesgo de cánceres,
como el carcinoma de próstata y de ovario están cerca al gen MYC del cromosoma 8.

El mayor riesgo de cánceres se asocia a las variantes que generan una mayor expresión del ARN de
MYC en respuesta a determinadas señales inductoras de crecimiento

• MYC activa la expresión de muchos genes que contribuyen al crecimiento celular.

Ciclinas D
Expresión de los genes del ARNr y su procesamiento - ensambla ribosomas
Reprogramación metabólica y al efecto Warburg
MYC como un regulador transcripcional maestro del crecimiento celular

Ej. Linfoma de Burkitt

• MYC regula al alza la expresión de la telomerasa

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 La telomerase contribuye a la inmortalización = factores que contribuyen a la capacidad de

replicación interminable

• MYC reprograma las células somáticas hacia células madre pluripotentes

Contribuye a la troncalidad de las células cancerosas

✩ MYC ampli icado en ciertos carcinomas de mama, colon, pulmón y muchos otros

✩ Los genes NMYC y LMYC están ampli icados en los neuroblastomas y en los carcinomas
microcíticos de pulmón -respectivamente-

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas

2 puntos principales de regulación del ciclo celular

1. transición G1/S * Más importantes en el cáncer

determinan un crecimiento sin una regulación adecuada, así como un

fenotipo mutador

• Mutaciones con ganancia de la función en genes de cíclica D y CDK4 =

oncogenes que fomentan la progresión G1/S
Genes D1,D2 y D3
La ampli icación del gen CDK4 se da en melanomas, sarcomas y glioblastomas

• Mutaciones con pérdida de la función. inhiben la progresión G1/S

mutaciones germinales en p16 (CDKN2A) - melanoma

deleción en p16 - carcinoma de páncreas, gliobastomas

2. transición G2/M

2. Insesibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento:

RB y P53
Reconocen el estrés genotóxico y responden suprimiendo la proliferación

RB: el primer gen supresor de tumores que se descubrió del retinoblastoma familiar.

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 Hipótesis de Knudson

a. Para producir el retinoblastoma se precisan dos mutaciones de los dos alelos

del gen en el Locus del cromosoma 13q14

b. Heredar una copia defectuosa del gen RB (primer golpe)

Mutación somática espontánea (segundo golpe)
La enfermedad se hereda de forma autonómica dominante

c. Casos esporádicos: los dos alelos RB normales deben experimentar una

mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes).

Importante
* un gen RB defectuoso no modi ica la conducta celular
* el riesgo de cáncer se hereda como un rasgo autosómico dominante
* Los tumores adquieren un segundo impacto en el único alelo normal del gen
supresor

Principales supresores de tumores

RB. La gobernadora de la proliferación

Es un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G1/S

Se inactiva en la mayoría de los cánceres
Controla la diferenciación celular
Su función de RB se altera de 2 formas:
• Mutaciones con pérdida de la función de los dos alelos RB

• Desplazamiento del estado hipofosforilado activo hacia el estado hiperfosforilado

inactivo por mutaciones con ganancia de la función que regulan al alza la actividad CDK/
ciclina D o por mutaciones con pérdida de la función que anulan la actividad de los
in.h.ibidores de COK

✩ Las mutaciones con pérdida de la función del gen RB en líneas germinal y somática
se asocian a retinoblastoma y osteosarcoma

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 ✩ Los altos niveles de complejos CDK4/ ciclina D, CDK6/ciclina D y CDK2/ciclina E

determinan una hiperfosforilación e inhibición de la RB, libesándose factores de
transcripción E2F que impulsan la expresión de los genes requeridos para la progresión
hasta la fase

✩ La pérdida del control normal del ciclo celular es esencial para la transformación
maligna. Hay desregulación en uno de los 4 cuatro reguladores esenciales del ciclo celular
(p16/INK4a, ciclina D, CDK4, RB)

✩ Oncoproteínas víricas que se unen e inhiben la RB (proteina E7 del VPH)

TP53: El guardian del genoma

• Gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la reparación
del ADN, la senescencia celular y la apoptosis
• Gen que muta más veces en lo cánceres humanos
• Mutaciones en 17p13.1
• Ocurre en las 3 principales mortales: carcinomas de pulmón,colon y mama
• Son adquiridas por células somáticas (no heredadas en la línea germinal).
• Codi ica a la proteína p53
• MDM2 estimulan la degradación de p53. Expresadas en células normales (casos)
• Las p53 detectan el estrés celular, principalmente el daño del ADN
• La oncoproteína vírica E6 del VPH de alto riesgo,
• Síndrome de Li-Fraumeni: herencia de una copia mutada. Necesita primer golpe
• Tumores a edad mas temprana
25x probabilidad mayor: sarcomas, cáncer de mama, leucemias, tumores
cerebrales y carcinomas de la corteza suprarrenal

En una célula estresada, la p53 se libera de los efectos inhibidores de la MDM2

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 a. Daño del ADN e hipoxia. Los principales iniciadores de la actividad p53 son 2
proteínas cinasas relacionadas, la proteína mutada de la ataxia-telangiectasia
(ATM) y “ RAD3 (ATR) que estimulan la fosforilación de una serie de proteínas,
entre ellas p53 y MDM2. Acumulación de p53

b. Estrés oncogeno. El estrés celular aumenta la expresión de la p14/ ARF

(codi icada por gen supresor de tumores CDKN2A). Se une a la MDM2 y
desplaza la p53, permitiendo que los niveles celulares de p53 vuelvan a
elevarse.

2. Ya activada la p53 impide la transformación neoplásica - Induce parada

transitoria del cc, senescencia (parada permanente) o apoptosis

Genes diana con funciones del p53:

a. detienen el ciclo celular
b. apoptosis
c. potencian metabolismo catabólico / inhiben el metabolismo anabólico.
Consecuencias:

1. Parada pasajera del ciclo celular inducida por p53.

Respuesta primordial al daño del
Al inal de la fase G1
Debido a la transcripción del gen CDKN1A dependiente de p53 que que
codi ica el inhibidor de CDK p21

= La p21 inhibe los complejos CDK4/ciclina, manteniendo la RB en un estado

hipofosforilado activo y bloqueando la progresión de las células desde la fase G,
hasta la fase S

La p53 induce a la proteína GADD45 (detención del crecimiento y daño del

ADN) = que fomenta la reparación del ADN

2. Senescencia inducida por p53

Parada permanente del ciclo celular

Cambios especí icos en la morfologia y expresión génica
Epigenética = formación de heterocromatina en loci esenciales

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 3. Apoptosis inducida por p5

La p53 dirige la transcripción de genes proapoptósicos como BAX y PUMA

Por la via instrínseca mitocondrial

☠ Cuando la p53 pierde su función acumulan mutaciones conductoras en los oncogenes = transformación
maligna

☹ Los tumores con alelos naturales TP53 sucumben con más facilidad al tratamiento que los tumores con
alelos TP53 mutados.

☹ los tumores como los cánceres pulmonares y colorrectales, portadores frecuentes de mutaciones de
TP53, mani estan una resistencia relativa a la quimioterapia y radioterapi

Ayudan a la p53: p63 y p73 (tienen mayor especi icidad tisular)

p63 = diferenciación de los epitelios escamosos estrati icados

p73 = efectos proapoptósicos tras daño ADN inducido por quimioterápicos

Otros genes superiores de tumores

APC: guardian de la neoplasia de colon

Polipoliposis adenomatosa del colon

5q21
Mutaciones= poliposis adenomatosa familiar - trastorno autosómico
dominante
Clínica = multiples pólipos adenomatosos en cólon durante juventud
Transformación maligna = Cáncer de colon
Via de señalización - vital desarrollo embrionario - Emite señales por
receptores de la super icie celular llamada frizzled (FRZ)
La proteína APC controla la actividad de la B-catenina.
La señalización WNT bloquea la formación del complejo destructor de B-
catenina.
Función normal: El complejo B-catenina/TCF fomenta el crecimiento de
células epiteliales de colon

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 ☹ Células que pierden APC = comportamiento en constante estimulación por

la WNT.
☹ La B-catenina - protooncoproteina = mutaciones que impiden su
destrucción dependiente de la APC

Principales genes supresores de tumores

GEN CODIFICA IMPORTANTE ENFERMEDAD

Fomenta la aparición de un
complejo que degrada la B-
catenina

La aparicióndel tumor se asocia poliposis adenomatosa familiar, trastorno

a la pérdida del único alelo APC autosómico
normal dominante asociado a la aparición de miles de
factor que regula negativamente
APC la vía WNT del epitelio del colon
pólipos en
Mutado en el 70% de los el colon
carcinomas esporádicos de
colon inicio temprano de carcinoma de colon

La aparición del tumor se

asocia a defectos bialélicos
adquiridos de APC.

Mutaciones en linea germinal con pérdida de la

Es molécula de adhesión celular
función del gen de la cadherina E (CDHI)
para la inhibición del
asociadas a carcinoma gástrico familiar de
crecimiento
herencia autosómica dominante
mediada por el contacto de las
Cadherina E células epiteliales; también se
Se observa una pérdida de su expresión en
muchos carcinomas esporádicos; asociada a la
une y secuestra la B-catenina
pérdida de la inhibición por contacto,
la pérdida de la cohesividad, una mayor capacidad
Una proteína señalizadora que
de invasión
opera en la via WNT
y un aumento de la señalización WNT

dos proteínas supresoras

de tumores, p16/INK4a, un
La pérdida bialélica de la
inhibidor de la cinasa Las mutaciones germinales con pérdida de la
función se da en diversos
CDKN2A dependiente de
cánceres, como leucemias,
función se asocian a melanoma familiar
ciclinas que aumenta la función autosómico dominante
melanomas y carcinomas.
de la RB, y ARF. que estabiliza la
p53.

inhibidor, potente de la
proliferación celular de los
tejidos
Mutaciones frecuentes con pérdida de la función
normales.
que afectan a los receptores de TGF·B (colon,
TGF-B Función oncógena compleja;
estómago, endometrio) o a los transductores
posteriores de la señal (SMAF, páncreas) en
puede tener también una misión
diversos carcinomas
prooncógena al favorecer la
evasión, por parte de los
tumores del sistema inmunitario

Mutaciones germinales con pérdida de la función

codi ica una fosfatasa lipídica, un asociadas al
Pérdida bialélica de la función,
PTEN regulador negativo importante de
frecuente en distintos cánceres
síndrome de Cowden, un trastorno autosómico
la señalización P13K/AKT. dominante que se acompaña de un alto riesgo de
carcinoma de mama y endometrio.

Las mutaciones en linea germinal con pérdida de

NF1 codi ica la neuro ibromina 1, una
GTPasa que actúa como
la función causan la neuro ibromatosis de tipo 1,
un trastorno autosómico dominante asociado a un
regulador negativo de RAS alto riesgo de neuro ibromas y tumores malignos
de la vaina de los nervios periféricos

fma 23


f
f

f
f

 GEN CODIFICA IMPORTANTE ENFERMEDAD

codi ica la neuro ibromina 2
Las mutaciones germinales con pérdida de la
(merlina), una proteína
función causan la neuro ibromatosis de tipo 2, un
NF2 citoesquelética
trastorno autosómico dominante asociado a alto
que interviene en la inhibición
riesgo de schwannomas bilaterales
por contacto

Mutaciones germinales con pérdida de la función

codi ica un factor de asociadas a tumor de Wilms, un cáncer renal de la
transcripción requerido para el infancia
WT1 desarrollo normal de los tejidos
urogenitales. mutaciones similares de WT1 en el tumor de Wilms
esporádico

Las mutaciones bialélicas

codi ica un receptor de
membrana, que es un regulador
PTCH1 negativo de la vía de señalización
Hedgehog.
meduloblastomas esporádicos
Las mutaciones en línea germinal con pérdida de
adquiridas con pérdida de la
la función causan el síndrome de Gorlin, un
función de PTCH1 ocurren a
menudo en los carcinomas
trastorno autosómico dominante asociado a un
alto riesgo de carcinoma basocelular y
basocelulares y
meduloblastoma

codi ica un componente de una

ubicuitina ligasa, responsable de
la degradación de los factores
VHL inducidos por hipoxia (HIF),
factores de transcripción que
alteran la expresión génica en
respuesta a hipoxia.
Las mutaciones bialélicas
adquiridas con pérdida de la
función son frecuentes en los
carcinomas esporádicos de
células renales
las mutaciones en línea germinal con pérdida de
la función producen un síndrome de von Hippel-
Lindau, un trastorno autosómico dominante
asociado con un alto riesgo de carcinoma de
células renales y feocromocitoma

fma 24
f
f
f
f

f
f
 3. Alteración del metabolismo celular: Efecto Warburg:

✓ Elevada captación de glucosa y una mayor transformación de la glucosa en lactosa (fermentación) por
la vía glucolitic

✓ Glucólisis aerobic

Clínica: en PET. uso de F- uorodesoxiglucosa escaptado de forma preferencial por las células tumorale

✓ Es una propiedad general de las células en fase de crecimiento, que se establece de una manera « ja»
entre las células cancerosas

✓ Les proporciona a los tumores los productos intermediarios del metabolismo necesarios para sintetizar
los componentes celulare

✓ Cascadas de señalización

Señalización PI3K / AKT: Aumenta la glucólisis por el alza de la actividad de los transportadores
de glucosa y varias enzimas glucolíticas + fomenta la derivación de los productos intermedios
mitocondriale

Actividad de los receptores de tirosina cinasa: fosforilan la isoforma M2 de la piruvato cinasa,

una modi cación que atenúa su actividad enzimática. (La M2 cataliza la última etapa de la vía glucolítica
super necesaria

MYC: enzimas glucolíticas y la glutaminasa, necesaria para la utilización mitocondrial de la

glutamin

★ PTEN sobre la señalización Pl3K/ AKT, se opone al efecto Warburg

★ El supresor tumoral STK11 antagoniza los cambios metabólicos del metabolismo Warbur

★ La p53 (supresor tumoral más importante) regula al alza los genes diana que inhiben de manera
colectiva la captación de glucosa, la glucólisis, la lipogenia y la generación de NADP

Autofagi

Estado de carencia intensa de nutriente

La célula detiene su crecimiento y canibaliza sus propios orgánulos, proteínas y membrana
Las células tumorales de crecer en condiciones ambientales marginales sin inducir autofagi
Las vías que inducen la autofagia se encuentran alteradas
Varios genes que fomentan la autofagia son supresores tumorale
Pero las células tumorales pueden recurrir a la autofagia para quedarse latentes ☹

4. Evasión de la apoptosis:

fma 25
a

fi
s

fl
.

fi
s

La vía apoptósica intrínseca (mitocondrial) es la que se deshabilita con más

frecuencia en el cáncer.

Citocromo C induce la apoptosis = en citosol, se une a la APAF1, que activa la

caspasa 9. Luego, la caspasa 9 activa las caspasas subsiguientes, como la caspasa
3 (ejecutiva) que escinde el ADN y otros sustratos induciendo la muerte celular

BAX y BAK son necesarias para la apoptosis

Las caspasas son controlada por inhibidores de la familia inhibidora de la proteína

de la apoptosis (IAP).

• Recordar: El gen antiapoptósico BCL2 se sobreexpresa por una translocación (14;

18) en más del 85% de los linfomas foliculares de linfocitos B.

fma 26

 • La sobreexpresión de otros miembros de la familia BCL2 como MCL-1 se relaciona 1 ,

también con la supervivencia de las células cancerosas y la resistencia a la

medicación

Potencial ilimitado de replicación: propiedades de las células cancerosas a ines a las

de las células madre

3 factores de la Inmortalidad de las células cancerígenas:

a. evasión de la senescencia
b. evasión de la crisis mitótica
c. capacidad de autorrenovación

a. evasión de la senescencia
Superiores tumorales participan
Mantienen la RB en un estado hipofosforilado que favorece la detención del cc
G1/S

b. evasión de la crisis mitótica

La crisis es por el acortamiento progresivo de los telómeros
La telomerasa puede restablecer sus telómeros y sobrevivir 95%
Otros alargamiento alternativo de los telómeros - recombinación ADN

c. capacidad de autorrenovación
Cada vez que una célula madre se divide, una de las 2 células hija es célula madre
Division simétrica: las dos hijas son células madre (embriogenia)
Division asimétrica: Solo una de las células hijas se mantiene como madre
Células madre cancerosas

• En la leucemia mieloide crónica (LMC), el gen de fusión BCR-ABL. Se origina a partir

de una célu a madre hematopoyética transformada con capacidad intrínseca de
autorrenovación

fma 27

 • En la leucemia mieloide aguda, las las células madre cancerosas se originan a partir
de progenitores hematopoyéticos más diferenciados que adquieren una capacidad
anómala de autorrenovación. PML•RARA

5. Angiogenia sostenida

Un tumor sólido, no puede crecer por encima de un diámetro de 1 a 2 mm, a menos

que pueda inducir la angiogenia

brotan vasos a partir de capilares preexistentes

Secreción de factores de crecimiento, como el factor de crecimiento insulínico

(IGF) y el PDGF

La conmutación angiógena termina con este estadio de latencia vascular

Muchas proteasas liberan el factor de crecimiento de ibroblastos básico (bFGF)

proangiógeno

los inhibidores de la angiogenia, angiostatina y endostatína, son producidos por

escisión proteolítica del plasminógeno y del colágeno, respectivamente

Su equilibrio depende de factores

• La hipoxia desencadena la angiogenia a través de las acciones del HIFA sobre

la transcripción del factor proangiógeno VEGF

• la p53 induce la síntesis del inhibidor de la angiogenia trombospondina 1,

mientras que la señalización de RAS, MYC y MAPK regula al alza la expresión del
VEGF y estimula la angiogenia

• las mutaciones con ganancia de la función de RAS o MYC regulan a l a lza la producción
de VEGF. El bFGF y el VEGF

fma 28

 6. Capacidad para invadir y metastizar

Cascada metastásica (2 fases)

1. Invasión a la MEC
2. Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización.

Invasión de la MEC

2 Tipos de MEC: la membrana basal y el tejido conjuntivo intersticial.

Proceso: El carcinoma debe salvar la membrana basal subyacente, atravesar

el tejido conjuntivo intersticial y, por último, acceder a la circulación atravesando la
membrana basal vascular

Etapas de la cascada metastásica [Invasión]

• «A lojamiento» de las interacciones entre una célula tumoral y otra. Cadherina E

• Degradación de la matriz extracelular. Enzimas proteolíticas o proteasas
• Adhesión a nuevos componentes de la matrizextracelular. Escisión de las proteínas de la
membrana basal colágeno IV y laminina por MMP2 o MMP9, genera nuevos sitios de
unión a los receptores en las células tumorales y estimula su migración

• Migración e invasión de las células tumorales. Contracción del citoesquelento de actina

☹ La función de la cadherina E se pierde en algunos tumores epiteliales, como los

adenocarcinomas de colon, estómago y mama

☹ Enzimas proteolíticas: metaloproteinasas matriciales (MMP), la catepsina D y el activador

del plasminógeno, urocinasa.

* La MMP = regulan la invasión tumoral remodelando componentes insolubles de la

membrana basal y de la matriz intersticial y liberando los factores de crecimiento
secuestrados en la MEC

* La MMP9 = gelatinasa que escinde el colágeno de tipo IV de la membrana basal

epitelial y vascular, estimula la Liberación del VEGF a partir de las reservas secuestradasen
la MEC

* Los tumores malignos tienen mayor actividad de colagenasa de tipo IV +

Sobreexposición de MMP y otras proteasas

fma 29






f

 ☹ La migración es dirigida por la citocinas derivadas de las células tumorales, como los
factores autocrinos de motilidad + Las células del estroma producen efectores paracrinos
de la motilidad celular, como el factor de crecimiento/ dispersión de hepatocitos, que se
une al receptor tirosina cinasa MET de las células tumorales.

* La concentración del factor de crecimiento/ dispersión de hepatocitos se

encuentra elevada en el borde de avance del glioblastoma, un tumor cerebral sumamente
invasivo, lo que corrobora su contribución a la motilidad

Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales

En circulación, las células tumores pueden ser destruidas, ej. anoikis (apoptosis
estimulada por la pérdida de la adhesión)

Suelen estar en cúmulos + plaquetas que facilita la supervivencia e implantabilidad

de las células tumorales

Pueden activar factores de la coagulación = favoreciendo émbolos

La detención y la extravasación de émbolos tumorales en lugares remotos pasan

por la adhesión al endotelio, seguida de la salida a través de la membrana basal.

Participan moléculas de adhesion (integrinas, receptores de laminina) y y enzimas

proteolíticas

La molécula de adhesion CD44 se une al hialuronato de las vénulas de endotelio

alto. sirve para migrar hacia lugares selectivos de los tejidos linfáticos.

Los tumores sólidos expresan CD44 = facilita su propagación a los ganglios

linfáticos y otras zonas de metástasis.

Las las vías naturales de drenaje no explican toda la distribución de las metástasis

☹ El carcinoma de próstata se extiende principalmente a los huesos; los

carcinomas broncógenos tienden a invadir las suprarrenales y el encéfalo, y los
neuroblastomas al hígado y los huesos

El tropismo orgánico depende de:

fma 30

 • Las células tumorales cuentan con moléculas de adhesión, cuyos ligandos son expresados de
manera preferente sobre las células endoteliales del órgano diana.
• Las quimiocinas cumplen una función esencial, determinando los tejidos destinatarios de la
metástasis. algunas células del cáncer de mama expresan los receptores CXCR4 y CCR7 de las
quimiocinas.
• En ocasiones, el tejido diana puede resultar un medio poco permisivo, un terreno «poco
favorable» para el crecimiento de las siembras tumorales. Por ejemplo, el músculo esquelético y el
bazo, a pesar de estar bien vascularizados, constituyen asientos raros de metástasis
→ Dormancia: supervivencia prolongada de las micrometástasis sin progresión, está perfectamente
descrito en el melanoma y en los cánceres de mama y próstata

Las células del cáncer de mama secretan una proteína relacionada con la hormona
para tiroidea (PTHRP), que estimula a los osteoclastos a sintetizar el ligando RANK
(RANKL).
↓
El RANKL activa después los osteoclastos, que degradan la matriz ósea
↓
liberan factores de crecimiento incluidos dentro de ellas, como IGF y TGF- l.

Genética molecular de las metástasis

Teorías:

• El modelo de evolución clonal propone que, conforme se acumulan mutaciones

en las células cancerosas genéticamente inestables y el tumor se va tornando
heterogéneo
un su subgrupo poco habitual de subclones de las células tumorales adquiere el
patrón de expresión génica que permite todos los pasos necesario para la
metástasis.

• Un su subgrupo de cánceres de mama tiene una impronta de expresión génica

metastásica similar a la detectada en las metástasis pero sin ningún signo clínico de
metástasis. Se ha formulado la hipótesis de que la mayoría, si no todas las células,
de estos tumores con una impronta metastásica mani iestan una predilección por
la propagación metastásica en las primeras etapas de la carcinogenia

• Combinación de las dos anteriores presupone que la impronta metastásica resulta

necesaria, mas no su iciente, y que para que estas ocurran se precisan mutaciones
adicionales

• Hay indicios de que la capacidad de metastizar no solo depende de propiedades

intrínsecas a las células cancerosas, sino también de las características del

fma 31

 microentorno, como los componentes del estroma, la presencia de células

inmunitarias in iltrantes y la angiogenia

→ Muchos tumores se detienen en el primer lecho capilar que encuentran (pulmón

e hígado).

→ Gen supresor de las metástasis: aquel cuya pérdida fomenta la aparición de

metástasis sin modi icar el tumor primario. Modi ican varias vías señalizadas

SNAIL y TWIST: codi ican factores de transcripción, cuya función es fomenta

la transición desde el epitelio hacia el mesénquima (TEM)

→ La pérdida de expresión de la cadherina E es un acontecimiento fundamental

para la transición del epitelio al mesénquima y SNAIL y TWIST son represores
transcripcionales que infrarregulan la expresión de la cadherina E

Importancia de los elementos del estroma en las metástasis

Los macrófagos del estroma secretan, por ejemplo, proteínas que degradan la
matriz, y la escisión de las proteínas de la MEC libera factores angiógenos latentes y
factores de crecimiento, como el TGF-B . Las células tumorales deben apropiarse de
estas y de otras interacciones, y aprovecharlas para fomentar su crecimiento e
invasión

fma 32

f
f
f

 7. Capacidad para evadir las respuesta inmunitaria

→ Paul Ehrlich concibió, por primera vez, la idea de que las células tumorales
fueran reconocidas como «extrañas» y eliminadas por el sistema inmunitario.

→ Lewis Thomas y Macfarlane Burnet formalizaron este concepto, acuñando el término

vigilancia inmunitaria, según el cual una función normal del sistema inmunitario consiste
en «examinar» en todo momento el organismo por si aparecen células malignas para luego
destruirlas

→ Inmunoedicion del cáncer: capacidad del sistema inmunitario para con igurar y
moldear las propiedades inmunógenas de las células tumorales, de forma que, al inal se
produce una selección darwiniana de los subclones más dotados para evitar la eliminación
inmunitaria

→ Los tumores producen una serie de factores que fomentan la inmunotolerancia y la

inmunodepresión

Antígenos tumorales

Categorías:

• Productos de genes mutados

El azar puede hacer que algunas de las mutaciones pasajeras incidan en las
secuencias codi icantes de los genes y den origen a variantes de las proteínas que actúan
como antígenos tumorales

Los productos de protooncogenes, genes supresores de tumores y genes

<<pasajeros » alterados se traducen en el citoplasma de las células tumorales y, al igual que
cualquier proteína del citoplasma = categoría I del complejo principal de
histocompatibilidad y ser reconocidos por los linfocitos T CD8+

Tambien pueden entrar en la vía de procesamiento de los antígenos de categoría II

por las células presentadoras de antígenos que han fagocitado células tumorales muertas y
ser reconocidas, asimismo, por linfocitos T CD4

• Proteínas celulares sobreexpresadas o expresadas de manera aberrante.

fma 33

f
f

 Ej. tirosinasa, enzima que interviene en la biosíntesis de la melanina y solo se

expresa por melanocitos normales y melanomas = autoantígeno

Antigenos del cáncer testicular: los espermatozoides no expresan antígenos de clase

I del CPH.

El gen de los antígenos del melanoma (MAGE). Originalmente descritos en los

melanomas, los antígenos MAGE son expresados, sin embargo, por diversos tipos de
tumores. Así, el MAGE-1 es expresado por el 37% de los melanomas

+ RAGE y CAGE

• Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos

Los más potentes son las proteínas producidas por virus ADN latentes.

VPH Y VEB

Los linfocitos T citotóxicos los reconocen

• Antígenos oncofetales

CEA y AFP

Normalmente en tumores y en el desarrollo fetal

Se descubrió que su expresión en los adultos no se limita a los tumores

En enfermedades in lamatorias y poco en tejidos normales

No hay pruebas de que los antígenos oncofetales sea inductores importantes o

dianas de la inmunidad antitumoral

Son marcadores que facilitan el diagnóstico y el tratamiento clínico del tumor

• Glucolípidos y glucoproteínas alterados de la super icie celular.

Expresados en mayor proporción por los tumores

Marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas

fma 34

 Como gangliósidos, antígenos de grupos sanguíneos y mucinas.

Los tumores suelen mostrar una expresión mal regulada de las enzimas que
sintetizan estas cadenas laterales glucídicas, lo que determina la aparición de epítopos
especí icos tumorales sobre ellas o sobre el núcleo polipeptídico expuesto de forma
anómala

Mucinas importantes: CA-125 y CA-19-9 en carcinomas ováricos

La MUC-1 no polarizada con nuevos epítopos glucídicos y peptídicos tumorales

especí icos en carcinomas ováricos y mamarios. Es una proteína integral de la membrana
en la super icie apical del epitelio ductal mamario

•Antígenos de diferenciación especí icos del tipo celular

Son moléculas normalmente presentes en las células originarias. Autoantígenos

Especí icos de las estirpes concretas o estadios de diferenciación de los distintos

tipos celulares

No inducen respuestas inmunitarias en los an itriones portadores del tumor

Los Ac contra CD20, una proteína transmembrana expresada sobre la super icie de
todos los linfocitos B maduros normales, muestran una amplia actividad citocida contra los
linfomas y leucemias de linfocitos B maduros,

Los Ac inducen la destrucción celular a través de diversos mecanismos, como la

opsonización y fagocitosis de las células tumorales

Los anticuerpos anti-CD20 también destruyen los linfocitos B normales, pero, como
respetan las células madre hematopoyéticas, después del tratamiento vuelven a aparecer
los linfocitos B normal

CD30 es miembro de la familia de los receptores TNF de proteínas transmembrana,

expresadas por determinados linfomas de linfocitos T y la mayoría de las enfermedades de
Hodgkin

😃 Los anticuerpos anti-CD30, vinculados a un citotóxico, obteniéndose una

respuesta llamativa en linfomas CD30-positivos

fma 35












f
f

f
f

 Mecanismos efectores antitumorales

a. Linfocitos T citotóxicos.
Los CD8+ desempeñan una clara función protectora frente a las
neoplasias asociadas a virus
La presencia de una «impronta génica» asociada a estos linfocitos se
correlacionan con un mejor pronóstico de diversos cánceres

b. Linfocitos citolíticos naturales

Los NK tienen capacidad para destruir las células tumorales sin
necesidad de sensibilización previa
Son la primera línea de defensa
Se activan por IL-2 e IL-15

c. Macrófagos
Despliegan citotoxicidad frente a las células tumorales in vitro
Se activan por el interferón y, citocina secretada por los linfocitos T y
NK

Vigilancia inmunitaria y escape

fma 36

 Las personas con inmunode iciencias congénitas sufren 200 veces más cánceres
que las inmunocompetente

El trastorno de inmunode iciencia recesiva ligado al cromosoma X, denominado XLP

(síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X)

Es producido por mutaciones del gen que codi ica una proteína adaptadora,
SAP, que participa en las vías señalizadoras de los linfocitos NK y

Mecanismos de evasió

Proliferación selectiva de variantes sin antígenos. Pueden desaparecer

subclones fuertemente imnunógenos

Pérdida o disminución de la expresión de moléculas del CPH. No siempre

expresan cantidades normales de moléculas del HLA de clase I
Activación de las vías inmunorreguladoras

inhiben de manera activa la inmunidad tumoral, engranando las vías

normales de inmunorregulación que actúan como «puntos reguladores» de la
respuesta inmunitaria

regular a la baja la expresión de factores coestimuladores de las células

presentadoras de antígeno

Las células presentadoras de antígenos dejan de operar sobre el receptor

estimulador CD28 p ara, sin embargo, activar el receptor inhibidor CTLA-4 de las
célulastumorales efectoras.

Las células tumo rales p ueden regular al alza la expresión PD-Ll y PD-L2,
proteínas de la super icie celular que activan el receptor 1 de muerte programada
(PD-1) situado sobre las células tumorales efectoras

El PD-1, al igual que el CTLA-4, inhibe la activación de las células tumorales.

Secreción de factores inmunodepresores por las células cancerosas.

El TGF-B se secreta grandes cantidades por muchos tumores y es un

inmunodepresor potente

fma 37





f

f
n

f
T

 Otros tumores secretan galectinas, factores a ines a la pectina, con abundantes

azúcares, que inclinanla respuesta de las células tumorales a favor de la
inmunodepresión

La IL10, la PG E2, algunos metabolitos derivados del triptófano, y el VEGF, que

inhibe la diapédesis de las células tumorales desde la vasculatura hasta el lecho
tumoral

Inducción de linfocitos T reguladores (Treg).

Los tumores producen factores favorecedores de la aparición de linfocitos T

reguladores inmunodepresores, que podrían contribuir a la «inmunoevasión».

fma 38

 8. inestabilidad genómica

→ Las personas que nacen con estos defectos hereditarios de las proteínas reparadoras
del ADN corren un gran riesgo de sufrir un cáncer

→ Inestabilidad genómica ocurre de forma característica cuando desaparecen las dos

copias del gen reparador del ADN

→ La haploinsu iciencia de un subgrupo de estos genes tarnbién puede fomentar el

cáncer.

→ Los defectos en los tres tipos de s istemas reparadores de ADN (reparación de

emparejamientos erróneos, reparación mediante escisión de nucleótidos y reparación por
recombinación) = contribuye al cancer

Síndrome hereditario de cáncer de colon sin poliposis (CCHNP)

trastorno autosómico dominante que se caracterizado por carcinomas familiares del colon,
sobre todo del ciego y del colon proximal

Se debe a defectos de una familia de genes que codi ican un grupo de proteínas que
colaboran en la reparación de los emparejamientos erróneos del ADN

Las personas con un síndrome CCHNP heredan una copia anómala de un gen reparador de
los errores de emparejamiento.

Se acumulan gradualmente errores a lo largo del genoma, y algunos de ellos pueden

activar al azar protooncogenes o inactivar genes supresores de tumores = cáncer

Inestabilidad de los microsatélites (Los microsatélites son repeticiones en tándem de uno a

seis nucleótidos halladas a lo largo del genoma)

Las mutaciones en línea germinal de los genes MSH2 y MLH1 son responsables, cada una,
de un 30% de los casos

fma 39

 Xerodermia pigmentaria

Más riesgo de padecer cánceres de la piel, sobre todo tras la exposición a la luz
ultravioleta de las radiaciones solares.

Las radiaciones UV producen entrecruzamientos de los residuos de pirimidina,

impidiendo la replicación normal del ADN

La pérdida de Varias proteínas que intervienen en la reparación de Ia escisión de

nucleótidos, y la pérdida hereditaria

Enfermedades con defectos de la reparación del ADN por recombinación

homóloga.

Hipersensibilidad a algunos agentes que dañan el ADN

Como las radiaciones ionizantes (síndrome de Bloom y ataxia-telangiectasia)

El gen mutado en la ataxia-telangiectasia es el ATM que tiene importancia para el

reconocimiento y la respuesta al daño del ADN causado por las radiaciones ionizantes.
En Bloom el gen defectuoso codi ica una helicasa que participa en la reparación del
ADN por recombinación homóloga

O que causan entrecruzamientos del ADN, como muchos quimioterápicos

anemia de fanconi (aplasia medular)

13 genes que pueden mutar

El BRCA2, que muta en algunas personas con cáncer familiar de mama, también
muta en un subgrupo de personas con anemia de Fanconi.

Las mutaciones de dos genes, BRCA 1 y BRCA2, justi ican un 25% de los casos de cáncer
familiar de mama.

Mutaciones en BRCA 1 presentan un riesgo considerablemente mayor de cáncer epitelial

de ovario y próstata

Mutaciones del gen B/iCA2 aumentan el riesgo de cáncer de mama de hombres y mujeres,
así como de cáncer de ovario, próstata, páncreas, conductos biliares, estómago,
melanocitos y linfocitos B

fma 40

 Enfermedades Neoplasias linfoides: cánceres debidos a mutaciones

inducidas por inestabilidad genómica regulada

La patogenia de los tumores de los linfocitos B y T contribuye decisivamente un tipo

especial de daño del ADN.

Los linfocitos B y T tempranos expresan un par de productos génicos RAGl y RAG2, que
llevan a cabo la recombinación del segmento V(D)J, permitiendo el ensamblaje de los
genes funcionales de los receptores de antígenos.

Después del encuentro con el antígeno, los linfocitos B maduros expresan una enzima
especializada, denominada citosina desaminasa inducida por el antígeno (AID)

Los errores durante el ensamblaje de los genes de los receptoes de antígenos y la

diversi icación son responsables de muchas de las mutaciones que generan neoplasias
linfoides

In lamación favorecedora del cáncer

Los cánceres in iltrantes provocan una reacción in lamatoria crónica

Aparece Anemia (por el secuestro del hierro inducido por la in lamación y la

infrarregulación de la producción de eritropoyetina)

+ Fatiga y caquexia

Favorece el cáncer:

• Liberación de factores que inducen la proliferación. Los leucocitos in iltrantes y

las células estromales activadas secretan factores de crecimiento, como el EGF, y
proteasas que liberan los factores de crecimiento de la MEC

• Eliminación de supresores del crecimiento. el crecimiento de las células epiteliales

es suprimido por las interacciones intercelulares, y entre las células y la MEC. Las
proteasas liberadas por las células in lamatorias pueden degradar las moléculas de
adhesión que median en estas interacciones, eliminando una barrera al crecimiento.

• Aumento de la resistencia a la muerte celular. el despegamiento de las células

epiteliales de la membrana basal y de las interacciones entre una célula y otra puede
causar un tipo especial de muerte celular llamada Anoikis. Macrófagos impiden la anoikis
por moléculas de adhesión

• Inducción de la angiogenia. Las células in lamatorias liberan numerosos factores,

entre otros el VEGF, que estimulan la angiogenia.

fma 41

f
f

 • Activación de la invasión y las metástasis. Las proteasas liberadas por los

macrófagos alientan la invasión tisular al remodelar la MEC, mientras que factores como el
TNF y el EGF estimulan directamente la motilidad de las células tumorales. Como ya se ha
señalado, otros factores liberados por las células estromales, como el TGF-13, favorecen la
transición del epitelio al mesénquima, un acontecimiento considerado clave para la
invasión y las metástasis

• Evasión de la destrucción inmunitaria. Los macrófagos y otras células del estroma

supuestamente contribuyen al microentorno inmunodepresor de los tumores por la
liberación de una serie de factores solubles, como el TGF-13 y otros factores que favorecen
el reclutamiento de linfocitos T reguladores inmunodepresores o que suprimen la función
de los linfocitos T citolóxicos CD8+. + el cáncer avanzado contiene, sobre todo,
macrófagos activados de forma alternativa (M2 inducidos por IL4 e IL3) que producen
citocinas que estimulan la angiogenia, la proliferación ibroblástica y el depósito de
colágeno, elementos todos ellos comunes a los cánceres invasivos

Desregulacion de genes asociados al cáncer

→ Cambios cromosómicos

Traslocaciones cromosómicas. Mecanismo mas habitual para activar los

protooncogenes

Manera 1: Por reemplazo del promotor o potenciador, en cuyo caso la translocación

determina la sobreexpresión de un protooncogén permutando sus elementos reguladores
por los del otro gen, habitualmente el que más se expresa.

Manera 2: Por la creación de un gen de fusión, en el que las secuencias codi icantes
de los dos genes se fusionan en parte o en su totalidad y se expresa una nueva proteína
quimérica de propiedades oncógenas

✩ El linfoma de Burkitt es un ejemplo de sobreexpresión de un protooncogén por una

translocación del cromosoma 8q24 donde esta el gen MYC, al cromosoma 14q32 = t(8:14)
(q24;q32).

✩ El cromosoma Filadel ia, característico de la LMC es un reordenamiento

cromosómico que crea un gen de fusión, codi icador de una oncoproteína
quimérica

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 Las dos roturas cromosómicas se sitúan dentro del gen ABL del cromosoma 9 y
dentro del gen BCR (región de rotura de conglomerados) del cromosoma 22

↓
Luego, la unión no homóloga de los extremos causa una translocación recíproca,
creando un gen oncógeno de fusión BCR-ABL en el cromosoma 22 derivado (el
denominado cromosoma Filadel ia).
↓

El gen de fusión BCR-ABL codi ica una proteína quimérica BCR-ABL con actividad tirosina
cinasa constitutiva

✩ Una forma de leucemia llamada leucemia promielocitica aguda (LPMA) que es una
translocación recíproca entre los cromosomas 15 y 17, que produce un gen de fusión PML-
RARA

Proceso de la LMPA. La terapia es diferenciada

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 Deleciones

Son otra anomalía estructural muy prevalente en las células tumorales

Deleciones del cromosoma 13q14, el lugar del gen RB = retinoblastoma

Deleción del gen supresor de tumores VHL del cromosoma 3p = carcinomas de

células renales.

25% de las leucemias linfoblásticas agudas de linfocitos T = deleciones del

cromosoma 1 , que yuxtapone el protooncogén TAL1 a un promotor activo cercano =
sobreexpresión del factor ele transcripción TAL1

Las deleciones del cromosoma 5 de un subgrupo de cánceres pulmonares

producen un gen de fusión oncógeno EML4-ALK = codi ca a una tirosina cinasa
constitucionalmente activa

Ampli icación génica

2 patrones que se excluyen mutuamente

1. Dobles diminutas: pequeñas estructuras extracromosomicas múltiples

2. Regiones de tinción homogénea: por inserción de los genes ampli icados
en nuevos lugares cromosómico

NMYC en neuroblastoma
ERBB2 en los cánceres de mama

Cromotripsis

Son «catástrofes» cromosómicas más espectaculares

Devastación cromosómicas
25% de los osteosarcomas y otros cánceres óseos
Gliomas
Muchos reordenamientos cromosómicos
pérdida de algunos segmentos cromosómicos
Activan oncogenes e inactivan los supresores tumorales
Aceleran carcinogenia

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 ✩ La secuenciación genómica ha revelado numerosos reordamientos •crípticos•

(subcitogenéticos), sobre todo pequeñas deleciones e inserciones (indels)

Cambios epigenéticos

→ Función esencial en la expresión de los genes del cáncer, el control de la

diferenciación, la autorrenovación y sensibilidad de la resistencia a los
medicamentos.

Alteraciones epigenéticas del cáncer:

→ Silenciamiento de los genes supresores de tumores por hipermetilación local del

ADN
Solo ocurre ne un alelo
El CDKN2A codi ica para p14/ARF y pl6/INK4a (potencian la actividad de p53
y RB). Se hipermetila en el cancer

→ Cambios globales de la metilación de ADN

Leucemia mieloide aguda

Expresion diferente de varias genes (sobre o infra expresión)
Contribuye a la ontogenia por varias vías

→ Cambios de las histonas

Contribución del epigenoma al estado maligno

→ Los genes cancerosos con restricción de estirpe solo actúan dentro de contextos
epigenéticos

→ Los cánceres exhiben una heterogeneidad epigenética = resistencia

farmacológica

fma 45

 ARN no codi icantes y el cáncer

Los miARN contribuyen al cáncer son ARN monocatenarios no codi icantes, con una
longitud aproximada de 22 nucleotidos

Expresión alterada de miARN, asociada en ocasiones a ampli icaciones y deleciones

de los loci miA RN.

→ Onco-miARN
miARN 200 fomenta las transiciones de epitelio a mesénquima
miARN 155 en linfomas humanos de linfocitos B

→ miARN supresores de tumores

miARN 15 y 16 en leucemia linfática crónica

Su perdida da regulación al alza de la proteína antiapoptósica BCL-2.

→ Propiedades supresoras de tumores de los factores que procesan el miARN

defectos germinales heterocigóticos de DICER

Propensa una serie inusitada de neoplasias, entre otros ciertos tumores raros
de ovario y testículo

DICER es un gen que codi ica una endonucleasa necesaria para el

procesamiento y la producción de miARN funcionales.

✩ ARN que interacciona on piwi ARNpi es el tipo más habitual de ARN pequeño no
codi icante

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 Base molecular de la oncogenia en varias etapas

→ Las células epiteliales humanas normales se pueden transformar mediante esta

combinación de episodios:

1. Activación de RAS
2. Inactivación de RB
3. Inactivación de p53
4. Inactivación de PP2A (fosfatasa supresora de tumores)
5. Expresión constitutiva de la telomerasa

→ Las células que tienen todas son inmortales. Jamas se dan de forma simultánea,
es escalonado

→ Ejemplo cáncer de colon: la inactivación del gen supresor de tumores APC →

activación de RAS → pérdida del gen supresor de tumores de 18q y de tp53

Etapas de la carcinogenia química

1. Iniciación. Explosión de la células a su iciente sustancia cancerígena, se altera,

puede pero bo basta para originar un tumor
2. La iniciación produce daño permanente en el ADN, MUTACIÓN, es rápido e
irreversible, tiene memoria
3. Los promotores pueden hacer que surjan tumores de células iniciadas, pero, por
sí solos, no son capaces de producirlos.

Las sustancias químicas que inician la carcinogenia se pueden clasi icar en dos
categorías: de acción directa y de acción indirecta

a. Carcinógenos de acción directa

No necesitan su conversión metabólica para actuar.

Débiles, riesgo de cancer inducido es bajo

b. Carcinógenos de acción indirecta

Sustancias químicas que necesitan una conversión metabólica para

transformarse en carcinógenos activos = carcinógeno de initivo
Más potentes
La mayoría pertenecen a este grupo - metabolizados por monooxigenasas

fma 47

 Principales carcinógenos químicos

* Benzo a pireno.
Los fumadores de pocos cigarrillos con el genotipo CYP1A 1 sensible corren un
riesgo siete veces mayor de cáncer de pulmón

→ Dianas moleculares de los carcinógenos químicos.

La a latoxina B1 producida por Aspergillus - hepatocarcinoma con mutación

concreta en TP53, una transversión G: C->T: A del codón 249 que determina el
reemplazo de arginina por serina en la proteína p53.

→ Promoción de la carcinogenia química

Promotores: sustancias químicas no mutágenas que estimulan la

proliferación celular

Determina la proliferación y expansión clonal de las células iniciadas

mutadas

Ejemplo: estimulación estrogénica desinhibida del endometrio y de la mama

o la in lamación crónica asociada a reparación tisular (p. ej., enfermedad
in lamatoria intestinal, hepatitis crónica y esófago de Barrett)

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 Carcinogenia de la radiación

UV solar o radiación electromagnética ionizante y articulada

→ Radiación UV

Mayor incidencia de carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular y

melanoma de la piel

Las radiaciones B son las que inducen los cánceres de la piel por la
formación de dímeros pirimidínicos en el ADN

La la exposición excesiva al sol desborda la capacidad de la vía reparadora

por escisión de nucleótido

→ Radiación ionizante

radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos-y) y las partículas (partículas

a, partículas 13, protones, neutrones)

Los más habituales son las leucemias mieloides (tumores de los granulocitos
y sus precursores

Cáncer de tiroides

Cáncer de de mama, pulmones y glándulas salivales

fma 49

 Carcinogenia microbiana

→ Virus de la leucemia humana de linfocitos T de tipo 1 HTLV-1

Produce leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATLL), un tumor

endémico en ciertas regiones de Japón, la cuenca del Caribe, Sudamérica y África

El El genoma del HTLV-1 contiene las regiones de repeticiones

terminales largas gag, pol, env y tax

TAX le da aspectos de la actividad transformadora, estimula la transcripción

del ARN vírico a partir de la repetición terminal larga 5’ + altera la transcripción de
algunos genes de la célula an itrión e interacciona con ciertas proteínas
señalizadas

Oncogenia
virica / Codi ica Importante Enfermedad
bacteriana
Retrovirus endémico en Japón, el Caribe y
regiones de Sudamérica y África
codi ica la proteína vírica TAX, que,
a su vez, activa las vías de
Tras una latencia prolongada (décadas), un
señalización favorecedoras del leucemia/linfoma de
porcentaje pequeño de personas Infectadas por
HTLV-1 crecimiento y de la supervivencia células T
el HTLV-1 sufre una leucemia/línfoma de
(Pl3K/AKT, NFKB) originando una del adulto.
linfocitos T del adulto, tumor de las células CD4+
expansión policlonal
nacidas de una célula infectada por el HTLV-1,
de linfocitos T.
por la adquisición de nuevas mutaciones en el
genoma de la célula an itrión

La aparición del cáncer se asocia a la causa importante de

dos oncoprotefnas víricas, la E6 y la
integración del VPH al genoma an itrión; para verrugas benignas,
E7, que se unen a la Ab y la p53,
VPH respectivamente, con gran a inidad,
adquirir las características del cáncer se cáncer de cuello
requieren mutaciones adicionales uterino y cáncer
neutralizando su función
Prevención: vacunación orofaríngeo

Si no ocurre ninguna inmunidad de linfocitos T, linfoma de Burkitt

proteínas que desencadenan las
vias de señalización de los linfocitos
B; cuando actúan de forma
VEB concertada, estas señales
constituyen inductores potentes del
crecimiento y transformación de los
linfocitos B.
los linfocitos B infectados por el VEB pueden
proliferar y convertirse en tumores de linfocitos las leucemias de los
B agresivos. linfocitos B de los
pacientes con
Si la inmunidad de las células tumorales es inmunodepresión de las
normal, una pequena fracción de pacientes células tumorales
infectados experimenta tumores de linfocitos B (infección por el VIH,
con positividad para VES (linfoma de Burkitt, receptores de
enfermedad de Hodgkin) o carcinomas trasplantes) y otros
(nasofaríngeo, carcinoma gástrico) cánceres.

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 Oncogenia
virica / Codi ica Importante Enfermedad
bacteriana
Su proteína HBx central (core) del
el efecto predominante es la in lamación crónica causan entre el 70 y el
VHB y del VHC puede activar las
de mediación inmunitaria, la lesión 85% de los
Hepatitis B y C vías de traducción de las señales
hepatocelular y la proliferación reparadora de hepatocarcinomas en
que contribuyen también a la
los hepatocitos. todo el mundo
oncogenia

La patogenia de los cánceres de estómago

Los genes patógenos de H. pylori,
como CagA, también contribuyen,
H. Pylori estimulando las vías de los factores
de crecimiento.
inducidos por
H. pylori es multifactorial e incluye la
in lamación crónica y la
adenocarcinoma
proliferación reparadora de las células gástricas
gástrico y en el linfoma
del tejido linfoide
asociado a la mucosa
La infección crónica por H. pylori causa
(MALT).
proliferaciones policlonales de linfocitos B que
pueden originar un tumor monoclonal de
linfocitos B (linfoma MALT) en el estómago, a
consecuencia de la acumulación de mutaciones

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 Aspectos clínicos de la neoplasias

• Localización: los tumores intracraneales (adenoma hipo isario) se expanden y destruyen

la glándula hipo isaria, originando un trastorno endocrino. Los tumores del tubo digestivo
pueden obstruir el intestino o ulcerarse y producir hemorragia.

• Producción hormonal: puede causar síndromes paraneoplásicos, como hipoglucemia

(producción de insulina) o hipercalcemia ( tumores productores de hormona paratiroidea
[PTH]

La caquexia cancerosa:

La pérdida de grasa corporal, la masa corporal magra y la debilidad profunda

Causa es multifactorial, se debe en gran medida al TNF y a otras citocinas elaboradas por
células in lamatorias en respuesta a tumores:

• Pérdida de apetito.
• Cambios metabólicos que reducen la síntesis y el depósito de grasa, y que aumentan la
movilización de los ácidos grasos desde los adipocitos.
• Aumento del catabolismo del tejido muscular y adiposo por vías de ubicuitina-
proteosoma.

Síndromes paraneoplásicos:

Son síndromes asociados a tumores en los que los síntomas no se relacionan

directamente con la diseminación del tumor o la elaboración de hormonas propias del
tejido tumoral

10% de los pacientes con cáncer

Son primeras manifestaciones clínicas de una neoplasia oculta y simulan diseminación a

distancia

• Endocrinopatias: algunos cánceres no endocrínos producen hormonas o factores

similares a hormonas (producción de hormonas ectópicas ). Así, el cáncer microcítico
pulmonar causa síndrome de Cushing al elaborar hormona adrenocorticótropa (ACTH); el
50% de los pacientes con esta endocrinopatía padecen carcinoma pulmonar

• La hipercalcemia es el síndrome paraneoplásico más frecuente. Se debe a la reabsorción

ósea resultante de la elaboración de péptidos similares a la PTH. La hipercalcemia
asociada a cáncer y debida a la osteólisis inducida por metástasis óseas no se considera
un síndrome paraneoplásico.

fma 52

 * factores humorales asociados a la hipercalcemia paraneoplásica maligna. El más

importante, la proteína relacionada con la hormona paratiroides (PTHRP)

• Los síndromes paraneoplásicos neuromiopáticos son neuropatías periféricas,

degeneración cerebelosa cortical y síndromes miasténicos. En la mayoría de los casos sus
mecanismos participan autoanticuerpos contra antígenos tumorales que muestran
reactividad cruzada con los tejidos normales del an itrión

Gradación y estadi icación de los tumores

→ Gradación: está determinada por el aspecto citológico y se basa en la idea de que el

comportamiento y la diferenciación guardan relación entre sí = Los tumores poco
diferenciados presentan una conducta más agresiva.

→ Estadi icación: se determina mediante exploración quirúrgica o con técnicas de

imagen, y depende del tamaño, la propagación a los ganglios linfáticos locales y
regionales, y la presencia de metástasis remota; reviste mayor utilidad clínica que la
gradación

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