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Tratamiento del insomnio

Autor: Xijun Zheng, Yingchun He, Fang Yin, Hongxia Liu, Yunfei Li y otros Sleep Medicine Vol 72, Agosto 2020 pag 41-49

Aspectos destacados

• El modelo establecido en este estudio puede predecir y comparar la distribución de la eficacia de

diferentes fármacos contra el insomnio en diferentes ciclos de tratamiento.

• Los valores de línea de base para cada uno de los parámetros del sueño se relacionaron con la
respuesta observada en el grupo de placebo y, por lo tanto, deben tenerse en cuenta al realizar
comparaciones entre estudios.

• No hubo diferencias significativas en la eficacia del tratamiento entre las evaluaciones objetivas
(PSG) y subjetivas (diario del sueño y cuestionarios), lo que indica un nivel relativamente bueno de
coherencia entre los resultados subjetivos y objetivos.
Conclusiones

Cada fármaco tiene sus propias características en el tratamiento del insomnio, y esto debe tenerse en
cuenta para satisfacer las necesidades clínicas individuales. Estos resultados sirven como un
complemento cuantitativo para la práctica clínica al reflejar la diferencia en la eficacia de varios
fármacos en el tratamiento del insomnio.

Introducción

El insomnio es un trastorno de alta prevalencia que afecta al 10% -53,6% de la población,

según el sistema de diagnóstico utilizado y la región geográfica. Los pacientes con
insomnio pueden tener dificultades con la latencia del sueño, el mantenimiento del sueño
y / o la calidad del sueño.

Aunque se ha recomendado la terapia cognitivo-conductual (TCC) como tratamiento de

primera línea para el insomnio, su disponibilidad y accesibilidad siguen siendo demasiado
limitadas para satisfacer las necesidades del paciente. Por otro lado, los enfoques
farmacológicos se utilizan ampliamente en el tratamiento de pacientes con insomnio, y
aproximadamente el 50% de los pacientes con insomnio estadounidenses y el 90% de los
japoneses eligen la farmacoterapia.

Actualmente se utilizan varios medicamentos recetados y productos de venta libre (OTC)

para tratar el insomnio, y estos incluyen benzodiazepinas (BZD), no benzodiazepinas
(medicamentos no BZD o "Z"), antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor de

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melatonina y antagonistas del receptor de orexina.

Aunque varios metanálisis han comparado la eficacia y los peligros potenciales de las
intervenciones farmacológicas para el trastorno de insomnio, existe un alto grado de
heterogeneidad entre estudios debido a limitaciones metodológicas, lo que hace que los
datos no sean concluyentes.

Por ejemplo, debido a que el insomnio es un trastorno crónico, es necesario establecer una
relación de curso temporal para cada fármaco para comprender mejor sus propiedades
eficaces. Sin embargo, los metanálisis anteriores se han basado en gran medida en la
agregación de resultados en el momento final del tratamiento farmacológico (entre 2 días
y 32 semanas), lo que puede haber resultado en una estimación sesgada de la eficacia
farmacológica.

El metanálisis basado en modelos (MBMA) es un método eficaz que incorpora el impacto

de la duración del tratamiento y otras covariables, lo que permite tener en cuenta
parámetros como la relación tiempo-curso y la heterogeneidad entre estudios.

En el presente estudio, los modelos longitudinales se desarrollaron a través del método

MBMA para describir el curso temporal de la latencia del sueño (SL), la vigilia después del
inicio del sueño (WASO) y el tiempo total de sueño (TST) de cada fármaco hipnótico, con
el objetivo de identificar los factores potenciales que influyen en los parámetros del sueño
para ayudar a los médicos a tomar decisiones informadas sobre el tratamiento
farmacológico del insomnio.

Propósito

Aunque a menudo se prescriben diferentes formas de intervención farmacológica para el

trastorno de insomnio, la eficacia comparativa entre varios fármacos sigue sin estar clara.
Por lo tanto, realizamos este estudio para comparar cuantitativamente la eficacia de varias
farmacoterapias para el insomnio mediante modelos.

Métodos

Se realizaron búsquedas en las bases de datos de PubMed, EMBASE y Cochrane Library en

busca de ensayos aleatorios controlados con placebo de medicamentos para el insomnio
que se realizaron dentro de un período de tiempo designado (desde las fechas de inicio
hasta el 16 de mayo de 2019).

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Se establecieron modelos farmacodinámicos para describir el curso temporal de los

cambios desde el inicio en los parámetros seleccionados del sueño. La calidad del sueño y
las tasas de abandono también se compararon mediante un metanálisis de un solo brazo.

Análisis de la calidad del sueño y las tasas de abandono

La calidad del sueño y las tasas de abandono también se evaluaron como resultados
secundarios. Debido a las diferentes escalas de puntuación utilizadas en los estudios
incluidos en nuestro análisis, la escala de calidad del sueño se estandarizó utilizando
una escala Likert de 7 puntos, donde 1 = excelente y 7 = extremadamente deficiente.

La tasa de abandono se utilizó como un indicador integral de eficacia y seguridad, y se

definió en este estudio como la interrupción del fármaco por cualquier motivo.

Dado que la mayoría de los estudios incluidos solo informaron los resultados de la calidad
del sueño y las tasas de abandono en el punto final, no fue posible establecer modelos de
curso temporal para estos parámetros. Por lo tanto, se realizó un metanálisis de un solo
brazo para resumir la calidad del sueño y las tasas de abandono asociadas con cada
fármaco para el período de tratamiento específico (4 ± 2 semanas); esto permitió entonces
el cálculo de un valor estimado y un IC del 95%.

Resultados

Se incluyeron en el análisis cuarenta y tres estudios que cubrieron 44 ensayos (14.535

pacientes). Los fármacos evaluados incluyeron flurazepam, quazepam, temazepam,
triazolam, eszopiclone, zaleplon, zolpidem, zolpidem de liberación prolongada,
suvorexant, ramelteon y doxepin.

Los modelos establecidos revelaron que la eszopiclona tenía la mayor eficacia en

términos de latencia del sueño (SL), tiempo total de sueño (TST) y calidad del sueño, y
también se asoció con las tasas de abandono más bajas.

El efecto de suvorexant sobre el parámetro 'despertar después del inicio del sueño'
(WASO) fue significativamente mayor que el de los otros fármacos analizados.

Discusión

Aunque el insomnio es un problema de salud frecuente que a menudo se trata con

farmacoterapia, las guías clínicas actuales para el insomnio no brindan información

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cuantitativa clara sobre las características de eficacia de los medicamentos relevantes. Con
base en los datos de la literatura, por lo tanto, establecimos modelos farmacodinámicos
para SL, WASO y TST para comparar cuantitativamente la eficacia de diferentes
medicamentos aprobados por la FDA para el insomnio.

Encontramos que no hubo un efecto de tiempo-respuesta significativo sobre la eficacia

relativa de los fármacos investigados, después de deducir la correspondiente respuesta al
placebo. Por lo tanto, de acuerdo con nuestro modelo, el valor de ET50 de la eficacia
relativa del fármaco se estimó en cero; esto significa que el inicio de acción de estos
agentes fue muy rápido, alcanzándose la máxima eficacia inmediatamente después de la
ingestión.

Además, identificamos la respuesta al placebo como un factor importante que contribuye a

la eficacia del fármaco en los ensayos clínicos del sueño. Los valores de Emax_placebo
(Emax de la respuesta al placebo) para SL, WASO y TST fueron aproximadamente 1,6, 1,0
y 1,8 veces los de los valores de Emax_drug (Emax de la eficacia relativa del fármaco),
respectivamente. Los valores de ET50 de los grupos de placebo para SL, WASO y TST
fueron 1.0 semana, 1.5 semanas y 1.6 semanas, respectivamente; es decir, la respuesta al
placebo casi se estabilizó después de aproximadamente 6 semanas y tendió a ser estable.

Por lo tanto, en base a la observación de que una respuesta estable al placebo ayuda a
identificar la verdadera diferencia entre los grupos de placebo y de fármaco,
recomendamos establecer la duración del tratamiento de los ensayos clínicos futuros sobre
el insomnio en al menos 6 semanas.

Cada uno de los diferentes fármacos hipnóticos confiere su propio conjunto de efectos
terapéuticos sobre los parámetros del sueño. Nuestro análisis reveló que la zopiclona tenía
la mayor eficacia, especialmente en términos de SL, TST y calidad del sueño.

Sin embargo, suvorexant puede ser una mejor opción para los pacientes con un WASO
más prolongado, ya que pareció mejorar el WASO de manera más notoria que otros
fármacos.

Además, ramelteon solo se asocia con una mejora en SL y tiene una eficacia comparable a
la del placebo en términos de WASO, TST y calidad del sueño. Investigaciones anteriores
también han demostrado que, si bien el ramelteon podría usarse para mejorar el inicio del
sueño, no tiene efectos ventajosos sobre otras variables del sueño.

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La tasa de abandono sirvió como un indicador integral de eficacia y seguridad. Este

estudio encontró que la tasa de abandono en el grupo de placebo fue del 8,8% (IC del 95%:
4,9; 12,7), mientras que en el grupo de eszopiclona fue solo del 2,2% (IC del 95%: 0, 4,7).

Esto sugiere que la eszopiclona tiene una relación beneficio-riesgo relativamente más alta.
Además, las tasas de abandono entre los pacientes que usaban medicamentos "Z"
(eszopiclona, ??zaleplon, zolpidem, zolpidem ER) fueron generalmente más bajas que
entre los que usaban BZD (temazepam, triazolam).

Estudios previos han informado que los fármacos "Z" tienen una mayor afinidad por el
receptor GABA-A y una vida media más corta que las BZD; estas propiedades podrían
conferir menos efectos adversos, de acuerdo con el perfil de riesgo-beneficio relativamente
favorable de este grupo de fármacos. Se notificó somnolencia con frecuencia en pacientes
que recibieron ramelteón o doxepina, y la eficacia general de los dos fármacos no fueron
pronunciados, posiblemente debido a las tasas de abandono más altas (14,7% y 16,7%,
respectivamente) que las del grupo placebo.

Encontramos que la respuesta al placebo representa aproximadamente el 60% de la

eficacia absoluta del fármaco, lo que es consistente con hallazgos previos. Por lo tanto, si
los parámetros de referencia del sueño no son comparables entre los grupos, se debe
deducir la heterogeneidad de la respuesta al placebo al realizar comparaciones entre los
grupos.

Utilizando SL como ejemplo, se asumió que en la semana 4, la SL media fue de -40 min en
los grupos A y B, mientras que los valores iniciales de SL fueron 50 min y 90 min,
respectivamente. Según estimaciones basadas en modelos, las respectivas respuestas al
placebo para los grupos A y B fueron de aproximadamente 11 min y 27 min, y la eficacia
relativa del fármaco (menos la respuesta al placebo) fue de aproximadamente 29 min y 13
min; esto sugiere que la eficacia relativa del fármaco A fue aproximadamente 2,2 veces
mayor que la del fármaco B.

Por lo tanto, el valor inicial de cada parámetro del sueño debe considerarse al realizar
comparaciones entre estudios. En particular, las respuestas observadas en el grupo de
placebo surgen de dos partes diferentes. Uno es el efecto placebo psicosomático genuino y
la otra contribución proviene del efecto de regresión a la media.

En estadística, la regresión a la media es el fenómeno que surge si una variable aleatoria es

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extrema en su primera medición pero más cercana a la media en su segunda medición. Por
ejemplo, si los valores de los parámetros del sueño son graves cuando los sujetos están
asignados al grupo de placebo, los resultados de la siguiente medición generalmente se
aliviarán, esto es un artefacto estadístico y no proporciona ningún beneficio a los
pacientes.

En este estudio, encontramos correlaciones positivas significativas con la respuesta al

placebo y la severidad de los parámetros del sueño al inicio del estudio, lo que muestra que
el efecto de regresión a la media existe en el grupo placebo en los ensayos de insomnio.

Sin embargo, este estudio no ha podido distinguir el efecto placebo psicosomático genuino
de la respuesta total observada en el grupo placebo. Una forma de medir la magnitud de
los efectos placebo genuinos es comparar en un ECA el efecto de un tratamiento ficticio
con el efecto de ningún tratamiento en absoluto. Desafortunadamente, no encontramos
este tipo de estudio en el campo del insomnio.

Una preocupación adicional es si el resultado de eficacia difiere significativamente según

se evalúe mediante métodos subjetivos y objetivos. Utilizando el grupo de placebo en el
presente estudio como ejemplo, encontramos que no había diferencias significativas en la
eficacia del tratamiento entre las evaluaciones subjetivas y objetivas, lo que indica un nivel
relativamente bueno de coherencia entre los resultados subjetivos y objetivos. También se
investigó la relación dosis-respuesta para los fármacos incluidos en este estudio; sin
embargo, no se observó una relación dosis-respuesta significativa en ninguno de los
medicamentos, quizás debido a sus rangos de dosis limitados.

Actualmente no existen recomendaciones para el tratamiento a largo plazo del insomnio

con medicación debido a la limitada evidencia clínica. Por tanto, predijimos la eficacia del
fármaco a las 24 semanas utilizando un modelo establecido.

Aunque este modelo en particular ha mostrado un nivel relativamente alto de

confiabilidad cuando se extrapola a ensayos clínicos a largo plazo, se necesita más
investigación para examinar los beneficios y riesgos del uso de medicamentos a largo plazo
en el tratamiento del insomnio, dado que la mayoría de los ensayos incluidos en este
estudio solo se centró en el uso a corto plazo.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones.

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1. Primero, varios factores, como el historial de insomnio del paciente, no estaban

disponibles en la literatura. Por lo tanto, es posible que se hayan pasado por alto los
factores que potencialmente tienen un impacto en la eficacia del fármaco.

2. En segundo lugar, los hallazgos presentados en este estudio no pueden generalizarse a

los ensayos en los que el insomnio está presente como una comorbilidad.

3. En tercer lugar, la existencia de heterogeneidad entre los ensayos con respecto a

factores como los criterios de inclusión y el diseño de los ensayos puede causar un sesgo en
los resultados, y las evaluaciones de los resultados varían ligeramente entre los estudios.
Aunque intentamos corregir la posible heterogeneidad con covariables, estos posibles
factores de confusión no pudieron excluirse por completo. Por ejemplo, hubo diferencias
en la definición de calidad del sueño en diferentes ensayos. En este estudio, la escala de
calidad del sueño se estandarizó y analizó, pero esto no elimina por completo la
heterogeneidad.

4. En cuarto lugar, debido al pequeño número de pacientes incluidos para algunos

medicamentos, en particular para flurazepam, quazepam, temazepam y triazolam, los
efectos estimados de estos medicamentos deben tratarse con precaución.

5. Finalmente, solo se incluyeron para el análisis los estudios publicados en inglés; por lo
tanto, podría existir un sesgo de publicación.

Conclusiones

Este estudio aplicó modelos farmacodinámicos para comparar cuantitativamente la

eficacia de 11 tipos diferentes de fármacos para el tratamiento del insomnio. Con base en
los modelos establecidos, encontramos que los valores de línea de base para cada uno de
los parámetros del sueño estaban relacionados con la respuesta al placebo, y no se
detectaron diferencias significativas en el resultado de la eficacia del tratamiento entre las
evaluaciones subjetivas y objetivas.

En resumen, nuestros resultados sirven como un suplemento cuantitativo que refleja las
diferencias en la eficacia de varios fármacos utilizados en el tratamiento clínico del
insomnio.

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Lista de abreviaturas

ECA, ensayos controlados aleatorios

SL, latencia del sueño
WASO, despierta después del inicio del sueño
TST, tiempo total de sueño
FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos
OTC, de venta libre
BZD, fármacos benzodiazepínicos
Fármacos "Z", medicamentos distintos de benzodiazepina
IMC: índice de masa corporal
PSG, polisomnografía
Emax, respuesta máxima teórica de placebo
ET50, tiempo de alcanzar el 50% de Emax
OBS, valores observados
PRED, valores predichos del modelo de población
IPRED, valores predichos de modelos individuales
CWRES, residual ponderado condicional
θ, factor de corrección del valor inicial para los parámetros del sueño
COV, valor de covariable
ηISV y ηIAV representan las variabilidades entre estudios y las variabilidades entre
brazos del parámetro del modelo, respectivamente
ε, error residual
RSE, error estándar relativo
IC, intervalo de confianza
OFV, valor de la función objetivo
GOF, bondad de ajuste
VPC, chequeo predictivo visual.

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