El trastorno de personalidad límite afecta al 1-2% de la población general, no tiene tratamiento

farmacéutico establecido.

Sin embargo, hasta 94% de los pacientes afectados reciben tratamiento psiquiátrico,
principalmente para manejo de comorbilidades psiquiátricas.

el intento de controlar los síntomas con farmacoterapia en cada crisis individual puede llevar a la
polifarmacia.

Las guías clínicas no tienen un consenso del rol de la farmacoterapia, algunas no lo recomiendan,
otras si para manejo de síntomas como impulsividad, alteraciones cognitivas-perceptivas o ira.

En recientes metaanálisis de ensayos controlado aleatorizado de farmacoterapia utilizada en TLP

se encontró que el manejo con antidepresivo, estabilizadores del ánimo y antipsicóticos no se
asociaba a mejoría de los síntomas.

En una revisión de Cochrane se encontró que el tratamiento con antidepresivos, antipsicóticos y

estabilizadores del ánimo tenían poco a nada de efecto en los síntomas de TLP. ´Mas de la mitad
de los pacientes son tratados con benzodiacepinas, no se ha realizado ningún estudio de doble
ciegos.

El uso de ECAs para evaluar la utilidad de la farmacoterapia tiene algunos impediementos. Entre
ellos, la mayoría de los pacientes con RLP serian excluidos debido a comorbilidades como abuso de
sustancias o comportamiento suicida.

Los ECAs convencionales se concentran en reducir síntomas específicos de TLP durante un breve
período de seguimiento, por lo que los efectos a largo plazo de la farmacoterapia permanecen
desconocidos.

Los estudios observacionales pueden superar algunos de los problemas mencionados mediante el
aprovechamiento de grandes bases de datos electrónicas nacionales no seleccionadas con largos
seguimientos. Un desafío importante es el sesgo de selección ya que los tratamientos no son
aleatorios. Sin embargo, esto se puede superar mediante el empleo de modelos internos
individuales en los que cada paciente sirve como su propio control. A nuestro conocimiento, solo
un puñado de estudios pequeños con algunos grupos de tratamiento diferentes han comparado la
efectividad de los tratamientos farmacológicos para el TLP y no existe una investigación
observacional a gran escala sobre este tema. Aquí se buscó estudiar la efectividad comparativa de
los tratamientos farmacológicos de uso común del TLP en una cohorte nacional sueca no
seleccionada.

Materiales y método
Diseño de estudio y adquisición de datos
Por la naturaleza observacional del estudio, siguieron las guías epidemiológicas de Strengthening the
reporting of observational (STROBE).

Se recolectaron registros de pacientes ambulatorios y hospitalarios del registro nacional sueco y

los datos de ausencia por enfermedad y pensión por discapacidad del registro MiDAS (Microdata
para análisis de la seguridad social) para identificar la población de estudio.
Los datos de dosificación de medicamentos se clasifican según la categorización de la sustancia
terapéutica anatómica (ATC), junto con la información sobre dosis diarias definidas (DDDs),
paquetes de medicamentos y formulación.

Las fechas de defunción se obtuvieron del Registro de Causas de Defunción.

Se utilizó el registro longitudinal de la Base de Datos de Integración para Estudios de Seguros de

Salud y Mercado de Trabajo (LISA) para recopilar las características demográficas de la cohorte y la
información sobre la emigración.

Se incluyeron pacientes de 16 a 65 años de edad con tratamiento para TLP desde 2006 a 2018.

Se excluyeron pacientes con comorbidilidades de trastornos psicótico no afectivo, TAB y otros

trastornos de personalidad.

Exposición
Investigamos la exposición a medicamentos tanto en el grupo (por ejemplo, tratamiento
antipsicótico) como en los niveles de agentes individuales (por ejemplo, tratamiento con
escitalopram). La referencia para cada grupo y el fármaco específico fue el no uso de ese grupo de
medicamentos (por ejemplo, el escitalopram se comparó con el no uso de antidepresivos). Para
medir la exposición a los medicamentos, se utilizó la clasificación ATC recomendada por la
Organización Mundial de la Salud

Clasificamos la exposición al tratamiento como sigue: antipsicóticos (ATC: N05A), antidepresivos

(N06A), estabilizadores del estado de ánimo (N03AF, N03AG, N03AX, N05AN01), benzodiacepinas
y productos farmacéuticos relacionados (N05BA, N05CD, N05CF) y medicamentos para el TDAH
(N06BA).

Creamos los períodos del uso de la droga basados en las compras de la droga de la prescripción
utilizando el acercamiento de PRE2DUP, que se describe en detalle en otra parte.17 las cantidades
de medicamentos comprados y los patrones individuales de consumo de drogas. El modelo
PRE2DUP también incorpora estancias hospitalarias y almacenamiento de medicamentos. No se
notificaron medicamentos que tuvieran menos de 100 pacientes o menos de 50 resultados. Sin
embargo, se presentaron resultados de clozapina (30 pacientes) e inyectables de acción
prolongada (LAIs) (47 pacientes) por interés de investigación anterior16,18,19 y se demostró una
alta efectividad en la esquizofrenia.20

Resultados
Nuestros principales resultados fueron (1) cualquier rehospitalización psiquiátrica (ICD-10:
diagnósticos a partir de la letra F), que sirvió como sustituta para el fracaso del tratamiento, y (2)
hospitalización por cualquier razón o muerte, que sirvió como un sustituto para el fracaso del
tratamiento y la tolerabilidad de los tratamientos. Para controlar el sesgo protopático, realizamos
análisis de sensibilidad en los que se excluyó del seguimiento el primer mes de exposición a
medicamentos y no a medicamentos.14 Específicamente, los tratamientos farmacológicos en el
TLP se inician a menudo durante crisis repentinas, que puede sesgar los hallazgos hacia resultados
pobres debido al tiempo requerido para que las farmacoterapias alcancen la eficacia completa.
Como análisis suplementarios, también investigamos la mortalidad por todas las causas y la
discapacidad laboral (es decir, el inicio de la ausencia de enfermedad de más de 14 días o la
concesión de una pensión por discapacidad).

Análisis estadístico
Para el análisis estadístico, empleamos SAS versión 9.4. Modelamos nuestros resultados primarios
como eventos recurrentes. A continuación, los analizamos utilizando el modelo de regresión de
Cox dentro del individuo en el que cada individuo forma su propio estrato, eliminando así el sesgo
de selección (es decir, los no usuarios pueden diferir de los usuarios de una farmacoterapia en
particular). Mediante el uso de análisis dentro del individuo, el efecto de la exposición en el
resultado se estima mientras se controlan todos los factores de confusión invariantes en el
tiempo, como la genética y el entorno infantil.

En un diseño individual el modelo solo necesita ajustarse para factores variables en el tiempo,
como el tiempo desde el inicio de la enfermedad, el orden temporal de los tratamientos y otra
farmacoterapia concomitante. Esto minimiza el riesgo de sesgo de selección, ya que el diseño del
estudio no depende de la selección de un grupo específico de participantes, sino que utiliza todos
los datos disponibles de cada participante. El método se detalla en otra parte

Ajustamos nuestros modelos para el orden temporal de los tratamientos, el tiempo transcurrido
desde la entrada de la cohorte y el uso de drogas psicotrópicas, incluidos antidepresivos,
benzodiacepinas y productos farmacéuticos relacionados, estabilizadores del estado de ánimo,
medicamentos para el TDAH y medicamentos utilizados para tratar trastornos por consumo de
sustancias (disulfiram, acamprosato, naltrexona, nalmefeno, buprenorfina, metadona). Se
presentaron los resultados utilizando cocientes de riesgos (CRI) con intervalos de confianza del
95%. (IC). Se aplicó la corrección Benjamini-Hochberg False Discovery Rate (FDR) en cada análisis
de resultados para controlar los falsos positivos debido a múltiples comparaciones.23 En el análisis
dentro del individuo, el tiempo de seguimiento se restablece a cero después de cada evento de
resultado para que se puedan comparar las duraciones del tratamiento dentro de una persona.

También realizamos análisis tradicionales entre individuos para comparar los resultados con los
mencionados dentro de los análisis individuales y para analizar la mortalidad (evento único).
Específicamente, para los análisis entre individuos, implementamos modelos de regresión de Cox
ajustado-multivariante, ajustados por sexo, edad, nivel educativo, el número de hospitalizaciones
previas debido a la BPD, tiempo desde el primer diagnóstico de BPD, comorbilidades y otros
medicamentos. En comparación con los análisis dentro del individuo, donde los individuos se
comparan con ellos mismos, todos los individuos contribuyen al análisis en los análisis entre
individuos.

Resultados
Como se muestra en la tabla 1, se recopilaron datos de 17.532 pacientes con TLP con una edad
basal media de 29,8 años seguidos entre 2006 y 2018 (seguimiento medio: 5,0 años [DE: 3,9]). La
mayoría de los pacientes eran mujeres (84,9%, N = 14.883), suecas (88,2%, N = 15.464) y solteras
sin hijos (58,8%, N = 10.310). Encontramos que el 40,8% (N = 7156) tenía algún ingreso por
trabajo, y el 15,0% (N = 2632) tenía una pensión por discapacidad al ingresar a la cohorte. Los
pacientes con TLP también tuvieron varias comorbilidades, ya que 33% (N = 5782) tenían trastorno
por consumo de sustancias comórbidas, 47,9% (N = 8391) depresión, 62,3% (N = 10.925) trastorno
de ansiedad y 16,6% (N = 2907) TDAH al inicio. Aproximadamente un tercio de la muestra (32,5%,
N = 5689) había intentado suicidarse anteriormente. La mayoría de los pacientes recibieron
antidepresivos (78,7%, N = 13.806) y benzodiacepinas (57,1%, N = 10.018) en algún momento del
seguimiento. Además, el 40,5% (N = 7097) de los pacientes recibieron antipsicóticos, el 31,5% (N =
5525) estabilizadores del estado de ánimo y el 22,7% (N = 3987) medicamentos para el TDAH.

Las relaciones entre los tratamientos farmacoterapéuticos (a nivel de grupo) y los dos resultados
principales se muestran en la figura 1. La rehospitalización psiquiátrica (figura 1A) se relacionó con
el tratamiento con benzodiacepinas (HR = 1,38, IC del 95% = 1,32-1,43), antipsicóticos (HR = 1.19,
IC 95% = 1.14-124), y antidepresivos (HR = 1.18, IC 95% = 1.13-1.23). El tratamiento con
benzodiacepinas (HR = 1,37; IC 95% = 1,33-1,42), antipsicóticos (HR = 1,21; IC 95% = 1,17-1,26) y
antidepresivos (HR = 1,17; IC 95% = 1,14-1,21) también se asoció con un mayor riesgo de
hospitalización por cualquier causa o muerte (figura 1B). No existían relaciones estadísticamente
significativas entre el tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo y los dos resultados
principales. El tratamiento con medicamentos para el TDAH se asoció con un menor riesgo de
hospitalización psiquiátrica (HR = 0,88; IC 95% = 0,83-0,94) y un menor riesgo de hospitalización
por cualquier causa o muerte (HR = 0,86; IC 95% = 0,82-0,91). Para controlar el sesgo protopático,
se eliminó el primer mes de exposición al medicamento del seguimiento en un análisis de
sensibilidad, que arrojó esencialmente los mismos resultados descritos anteriormente (figura
1A,B).

Las relaciones entre farmacoterapias específicas y los dos resultados primarios se muestran en las
figuras 2 y 3 y en las tablas complementarias 1 y 2. Uso de clozapina (HR = 0,54; IC del 95% = 0,32-
0,91), politerapia con medicamentos para el TDAH (HR = 0,78; IC del 95% = 0,65-0,95), anfetamina
lisdex (HR = 0,79, IC 95% = 0,69-0,91), bupropión (HR = 0,84, IC 95% = 0,74-0,96), y metilfenidato
(HR = 0,90, IC 95% = 0,84-0,96) se asoció con un menor riesgo de rehospitalización psiquiátrica.
Entre los pacientes con TLP a los que se les recetó clozapina, la dosis media fue de 229 mg/día.

Del mismo modo, la politerapia con medicamentos para el TDAH (HR = 0,74; IC del 95% = 0,63-
0,88), la lisdexanfetamina (HR = 0,77; IC del 95% = 0,68-0,87) y el metilfenidato (HR = 0,88; IC del
95% = 0,83-0,93) se relacionaron con una disminución del riesgo de hospitalización por cualquier
causa o muerte. No hubo relaciones estadísticamente significativas entre ninguno de los diversos
medicamentos estabilizadores del estado de ánimo y los dos resultados primarios

De todos los medicamentos antidepresivos explorados, descubrimos que la paroxetina se asoció

con el mayor riesgo de rehospitalización psiquiátrica (HR = 1,36; IC 95% = 1,15-1,60) y el mayor
riesgo de hospitalización o muerte por cualquier causa (HR = 1,32; IC 95% = 1,14-1,52). De los
antipsicóticos investigados, el mayor riesgo de rehospitalización psiquiátrica se observó para el
tratamiento con haloperidol (HR = 1,49; IC del 95% = 1,15-1,92), mientras que el zuclopenthixol se
asoció con el mayor riesgo de hospitalización por cualquier causa o muerte (HR = 1,66, IC del 95%
= 1,32-2,09).

Los análisis intraindividuales anteriores se ajustan a los análisis intercalados tradicionales (cuadros
suplementarios 3 y 4 y figura complementaria 1). En concreto, el orden de clasificación de las
relaciones de riesgo de los análisis dentro del individuo fue comparable al de las relaciones de
riesgo de los análisis entre individuos para ambos resultados principales: hospitalización
psiquiátrica (rho de Spearman = 0,72) y hospitalización por cualquier causa o muerte (Rho de
Spearman = 0,82).

En análisis complementarios (tablas 5 y 6), se descubrió que el tratamiento con benzodiacepinas

se asociaba a un riesgo elevado de discapacidad laboral (CRI = 1,30; IC del 95% = 1,17-1,44) y
mortalidad (CRI = 2,62; IC del 95% = 1,98-3,47). Ninguno de los tratamientos se asoció con un
menor riesgo de discapacidad laboral. Sin embargo, el tratamiento con medicamentos para el
TDAH se relacionó con un menor riesgo de mortalidad (CRI = 0,52; IC del 95% = 0,32-0,84).

Discusión
Hasta donde sabemos, este es el primer estudio sobre la efectividad comparativa de los
tratamientos psicofarmacológicos para el TLP. Nuestros hallazgos principales indican que varios
medicamentos recetados comúnmente para tratar la TLP están asociados con una efectividad
pobre o incluso resultados adversos, como un riesgo significativo de rehospitalización psiquiátrica,
incluso cuando se controló un posible sesgo protopático. Para abordar el sesgo protopático
potencial, realizamos análisis de sensibilidad (es decir, 1 mes de censura desde el comienzo de
cada período de consumo de drogas), y el orden de rango de los medicamentos fue igual al de los
análisis primarios, demostrar diferencias clínicamente significativas entre los tratamientos
farmacológicos utilizados. Tenga en cuenta que incluso en presencia de un posible sesgo
protopático, el tratamiento con lisdexanfetamina, bupropión, metilfenidato y clozapina se asoció
con resultados mejorados, lo que fomenta la investigación adicional sobre estos tratamientos. No
tenemos conocimiento de ningún umbral de riesgos clínicamente significativos en psiquiatría.
Curiosamente, el riguroso criterio de hazard ratio (es decir, HR < 0,8) utilizado en oncología
consideraría clínicamente significativas las relaciones entre el tratamiento con clozapina o
lisdexanfetamina y la rehospitalización psiquiátrica.

La mayoría de los pacientes con TLP son tratados con medicamentos psicotrópicos, y la
polifarmacia considerable es común.3,25,26 Según nuestros hallazgos, algunos de los
medicamentos recomendados por las guías clínicas (por ejemplo, olanzapina, quetiapina e
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS]) son potencialmente dañinos,
mientras que otros tratamientos recomendados (por ejemplo, lamotrigina y valproato) parecen
ineficaces.6,8 La disparidad entre estas recomendaciones y nuestros hallazgos puede deberse al
hecho de que las guías clínicas se basan principalmente en un pequeño número de ECA con
muestras altamente seleccionadas y breves períodos de seguimiento. De hecho, una revisión
sistemática previa y un metanálisis revelaron que solo cuatro ECA anteriores sobre el tratamiento
con BPD tuvieron más de 70 participantes.9 Ha habido una disminución en el número de
publicaciones farmacológicas realizadas en individuos con BPD, que puede sugerir pesimismo
sobre la eficacia de la farmacoterapia en el TLP. De hecho, solo un puñado de ECA se han
publicado en los últimos años.19,27,28 Sin embargo, hay una investigación en curso financiada por
la industria sobre nuevos tratamientos farmacoterapéuticos para el BPD.29

De acuerdo con investigaciones epidemiológicas3,25 más de la mitad de los pacientes recibieron

benzodiacepinas y fármacos relacionados. Por lo general, las benzodiacepinas se utilizan para
aliviar la angustia o la ansiedad abrupta en tiempos de crisis. Sin embargo, dada la investigación
farmacoepidemiológica previa que indica que el tratamiento con benzodiacepinas que dura más
de 4 semanas es común,30 hay un riesgo considerable de que el tratamiento farmacológico a
corto plazo se convierta en tratamiento a largo plazo en pacientes con TLP. Un ensayo cruzado
previo demostró que el tratamiento con benzodiacepinas se asocia con impulsividad amplificada
en pacientes con TLP.31 En este sentido, es plausible que nuestros hallazgos sobre los malos
resultados relacionados con el tratamiento con benzodiacepinas sean atribuibles a un aumento de
la impulsividad, que es un factor de riesgo para, por ejemplo, el comportamiento suicida.32

También examinamos la asociación entre la clozapina y el tratamiento antipsicótico LAI y los

resultados en el mundo real en el BPD. Encontramos que el tratamiento con clozapina (pero no
con antipsicóticos LAI) se asoció con una probabilidad reducida de readmisión psiquiátrica. Tenga
en cuenta, sin embargo, que los pacientes que recibieron tratamiento con clozapina fueron raros
en nuestra cohorte. La dosis promedio de clozapina administrada a individuos con TLP fue menor
que la dosis promedio administrada a pacientes con esquizofrenia (229 vs. 426 mg/d). 33 Es
posible que algunos de estos pacientes sean diagnosticados con un trastorno psicótico en el
futuro, dado que la indicación principal para la clozapina es la esquizofrenia resistente al
tratamiento. Sin embargo, nuestros hallazgos se alinean con el estudio observacional nacional
danés anterior que también encontró una asociación entre el tratamiento con clozapina y una
reducción en los ingresos psiquiátricos en pacientes con TLP.18 En total, hasta la fecha, como el
único ECA en clozapina no logró inscribir a un número significativo de pacientes con TLP,19 la
evidencia que apoya el tratamiento de la clozapina en TLP se basa principalmente en unos pocos
estudios observacionales y casos de un solo paciente.

Descubrimos que el tratamiento con agentes farmacológicos que elevan las concentraciones
extraneuronales de dopamina y norepinefrina (es decir, bupropión, lisdexanfetamina y
metilfenidato)36,37 se relacionó con mejores resultados en el mundo real en la BPD. Debido al
hecho de que estos medicamentos son ampliamente utilizados para tratar a pacientes con TDAH,
es posible que los pacientes que los reciben también presenten síntomas de TDAH. Aunque el TLP
y el TDAH se superponen parcialmente en síntomas como la impulsividad y la desregulación
emocional, los esfuerzos previos para investigar la eficacia del tratamiento con medicamentos
para el TDAH en el TLP son escasos. Un pequeño ECA previo encontró que la administración de
metilfenidato se asoció con una mejora en la toma de decisiones en pacientes con TLP con bajos
problemas de atenció. Dos estudios abiertos encontraron que el tratamiento con metilfenidato en
TLP se asoció con una agresión reducida, gravedad de los síntomas e impulsividad. 41,42 Nuestros
resultados indican que tratar a pacientes con TLP usando estimulantes es potencialmente efectivo.
Sin embargo, se requieren futuros ECA para determinar si tales tratamientos deben administrarse
a pacientes con TLP sin síntomas de TDAH concomitante.

Fuerzas y limitaciones
Nuestro estudio tiene fortalezas y limitaciones. Se recogió una muestra grande y no seleccionada
de pacientes con TLP tratados con farmacoterapias de uso común con un seguimiento de hasta 12
años, aumentando así la generalizabilidad de nuestros hallazgos a pacientes del mundo real. Esta
es una fuerza significativa del presente estudio, dado que la mayoría de los pacientes con TLP con
frecuencia exhiben comportamiento suicida y trastorno por uso de sustancias,12,13 lo que los
excluiría de un ensayo clínico estándar. Sin embargo, nuestras bases de datos de registro carecían
de parámetros clínicos específicos como la gravedad de los síntomas del TLP, indicaciones
farmacológicas, calidad de vida y nivel de funcionamiento. Además, carecíamos de información
sobre los tratamientos de psicoterapia concomitantes sugeridos como la opción de tratamiento de
primera línea para las personas con TLP en las guías clínicas mayores.6,7 Un estudio previo ha
demostrado que el tratamiento dialéctico de terapia conductual podría ayudar a reducir la carga
de medicamentos en el TLP. Además, nuestro análisis de sensibilidad puede no haber eliminado
completamente el sesgo protopático. Por lo tanto, nuestros hallazgos sobre las asociaciones entre
las farmacoterapias exploradas y, por ejemplo, el riesgo de rehospitalización psiquiátrica puede
dar una visión demasiado negativa de la eficacia de los tratamientos farmacológicos. Por otro lado,
también es posible que el tratamiento con clozapina, lisdexanfetamina, bupropión o metilfenidato,
en realidad, podría tener un efecto más sustancial en la reducción del riesgo de rehospitalización
psiquiátrica que las asociaciones observadas. Por último, nuestros resultados pueden
generalizarse solo a países de altos ingresos con un sistema de salud financiado por el estado.

Para concluir, nuestros hallazgos de una cohorte nacional grande y no seleccionada sugieren que
muchos tratamientos farmacológicos ampliamente utilizados para el TLP pueden no asociarse con
un riesgo reducido de hospitalización psiquiátrica y hospitalización debido a cualquier causa o
muerte. Sin embargo, encontramos apoyo para el uso de lisdexanfetamina, bupropión,
metilfenidato y clozapina en el tratamiento del BPD, pero se necesita más investigación antes de
que estos tratamientos se adopten más ampliamente.