LA CIENCIA DE LA

FARMACOTERAPIA
EVALUACIÓN DE LA EVIDENCIA

Para valorar la eficacia y seguridad de los fármacos, el primer paso

es examinar los experimentos realizados en los estudios clínicos.
Los estudios clínicos bien concebidos y desarrollados
proporcionan la evidencia científica que constituye la base de la
mayor parte de las decisiones terapéuticas.
Esta evidencia se complementa con los estudios de observación,
en particular para evaluar los efectos adversos que escapan a la
detección en los estudios clínicos creados para determinar la
eficacia y que no ocurren con suficiente frecuencia o rapidez.
ESTUDIOS CLÍNICOS

La clave para obtener información válida en la ciencia

experimental es la similitud entre el grupo testigo y el grupo
problema.
En los estudios clínicos, esta similitud se logra distribuyendo en
forma aleatoria a los pacientes o voluntarios en el grupo testigo o
el grupo problema.
Este carácter aleatorio constituye el mejor método para distribuir
en los grupos problema y testigo a las variables conocidas y
desconocidas que pueden repercutir en el resultado
Otro elemento importante para la preparación del estudio es
ocultar el resultado de la distribución aleatoria a las personas que
participan en el estudio y a los investigadores.
A esta medida se le denomina cegar o enmascarar el estudio. En
las investigaciones terapéuticas, los individuos que pertenecen al
grupo testigo reciben una réplica inactiva del fármaco, por
ejemplo, tabletas o cápsulas con ingredientes inertes cuyo aspecto
es idéntico al del fármaco activo.
Esta réplica inerte se llama placebo. Cuando sólo las personas
participantes del estudio se encuentran “a ciegas” en cuanto al
tratamiento asignado, pero los investigadores saben si se les
administra el fármaco activo, el análisis se denomina estudio
ciego.
En el estudio doble ciego ni las personas que participan en el
estudio ni los investigadores saben si se está administrando el
fármaco activo.
El hecho de ocultar a los investigadores quiénes reciben el
medicamento elimina los sesgos en la interpretación de los
resultados y en las decisiones sobre el manejo de los pacientes y,
además, elimina la selectividad en el entusiasmo por el tratamiento
típico que utilizan los médicos.
Al eliminar este sesgo en los participantes y observadores, el
estudio clínico con asignación aleatoria, doble ciego y
comparativo con placebo es el que mayores probabilidades tiene
de revelar la verdad sobre los efectos de un fármaco
Algunos de los ejemplos más destacados donde se observan
efectos del placebo son los dolores del trabajo de parto, donde el
placebo alcanza cerca de 40% del alivio que proporciona el
analgésico opiáceo meperidina con una evolución muy similar, y
la angina de pecho, donde el placebo mejora los síntomas cerca de
60%.
La respuesta al placebo en los pacientes con depresión es a
menudo de 60 a 70% de la que se logra con un antidepresivo;
como se describe más adelante, este fenómeno complica el estudio
clínico de la eficacia.
Contar con un tratamiento conocido que mejora el resultado de
una enfermedad proporciona una base ética para comparar un
fármaco nuevo con un tratamiento establecido en lugar de hacerlo
con un placebo
Cuando la finalidad es demostrar que el nuevo fármaco es tan
efectivo como su comparado, el tamaño del estudio debe ser lo
suficientemente grande como para tener el valor estadístico para
demostrar que existe una diferencia significativa en los dos
grupos, si es que existiera tal diferencia.
Cuando en un estudio clínico en el que se administran fármacos
comparados se examina la frecuencia relativa de efectos
colaterales, también es importante que las dosis de los
medicamentos tengan la misma efi cacia.
Una hipótesis clara para el estudio clínico debe orientar la
selección de un criterio de valoración primario, que se deberá
especificar antes de iniciar el estudio.
Lo ideal es que este criterio de valoración mida un resultado
clínico, ya sea el resultado de una enfermedad, como prolongación
de la supervivencia o reducción del infarto del miocardio, o un
resultado sintomático, como alivio del dolor o mejor calidad de
vida.
La muestra de los pacientes seleccionados para el estudio clínico
no siempre es representativa de la población total de pacientes con
esa enfermedad que reciben el tratamiento.
Por lo general, los pacientes seleccionados para un estudio clínico
se eligen según la gravedad de la enfermedad y otras
características (criterios de inclusión), o se excluyen por otras
enfermedades concomitantes, otros tratamientos simultáneos u
otras características específicas de la enfermedad misma (criterios
de exclusión).
Los estudios clínicos no siempre proporcionan los mismos
resultados y algunos incluso exhiben un efecto aparente que no
alcanza valor estadístico, por lo que conviene examinar los
resultados de varios estudios clínicos similares en los que se
examinaron los mismos criterios de valoración dentro de un
panorama global llamado metaanálisis.
ESTUDIOS DE OBSERVACIÓN

Algunos efectos adversos importantes aunque poco frecuentes no

se detectan en los estudios clínicos con asignación aleatoria y
testigos que demuestran la eficacia del fármaco.
Por lo tanto, se utilizan estudios no experimentales o de
observación para examinar aquellos efectos adversos que se
manifiestan exclusivamente al utilizar el fármaco en forma
extendida y prolongada.
Los estudios de cohortes comparan el surgimiento de eventos en
los usuarios y no usuarios del fármaco; este es el más importante
de los diseños de estudios de observación.
En el estudio de casos y testigos se compara la exposición al
fármaco entre pacientes con un resultado adverso y el de los
pacientes testigo.
Los grupos testigo y problema en el estudio de observación no se
seleccionan al azar, de manera que puede haber diferencias
desconocidas entre los grupos que definen el resultado
independientemente del uso del fármaco.
La función de los estudios de observación es despertar
interrogantes y plantear hipótesis sobre las reacciones adversas.
TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO
 FACTORES QUE DETERMINAN LAS
VARIACIONES INTERINDIVIDUALES
EN LA RESPUESTA A LOS FÁRMACOS
ALTERACIONES
FARMACOCINÉTICAS INDUCIDAS
POR ENFERMEDADES
Para prever la manera como una enfermedad modifica el
transporte del fármaco hasta su sitio de acción es indispensable
conocer la ruta metabólica del medicamento.
DEFICIENCIA EN LA ELIMINACIÓN
RENAL DE FÁRMACOS.

Cuando un fármaco se elimina principalmente a través del riñón y

surgen efectos adversos cuando la concentración del fármaco se
incrementa, en los pacientes con insuficiencia renal se debe
modificar la dosis.
Existen numerosos fármacos de este tipo, como:

•Vancomicina

•aminoglucósidos

•digoxina
Una manera de conocer el grado de deterioro de la eliminación
renal es calculando el índice de filtración glomerular
(glomerular filtration rate, GFR)
Sirve para evaluar una reducción de la depuración de los fármacos
que se eliminan por filtración glomerular o por secreción tubular.
El GFR se puede medir con el
método de la la eliminación de
creatinina, que se calcula a
partir de la creatinina sérica
utilizando la fórmula de
Cockcroft y Gault:
Los metabolitos de los fármacos que se acumulan cuando existe
deficiencia de la función renal pueden ser activos o tóxicos desde
el punto de vista farmacológico.
VIDEO
https://www.youtube.com/watch?v=tqa9yPC2HTE
DEFICIENCIA DE LA
ELIMINACIÓN HEPÁTICA DE
FÁRMACOS.
Ninguna prueba de funcionamiento hepático permite pronosticar el
efecto que tendrá una hepatopatía en la biotransformación hepática
de los fármacos.
En las hepatopatías la biodisponibilidad oral de los fármacos
aumenta, lo que se acentúa cuando se trata de fármacos que
normalmente tienen una eliminación hepática alta de primer paso.
En los pacientes con cirrosis, la morfina
disponibilidad oral de los
Meperidina
fármacos con una eliminación
hepática de primer paso midazolam
marcada
nifedipina
INSUFICIENCIA CIRCULATORIA POR
INSUFICIENCIA CARDÍACA O
CHOQUE

En la insuficiencia reduce
circulatoria, la considerablement la eliminación de
compensación e la circulación fármacos
neuroendocrina tanto renal como disminuye.
hepática
ALTERACIONES EN LA UNIÓN DE LOS
FÁRMACOS CON LAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS

Cuando un fármaco se une firmemente a las proteínas plasmáticas,

su salida del compartimiento vascular es restringida por el fármaco
libre. Por lo tanto, esta respuesta terapéutica se debe relacionar con
la concentración de fármaco libre en el plasma y no con la
concentración total.
La depuración metabólica de estos fármacos también es función de
la fracción libre del mismo. Así, la eliminación es mayor cuando
hay algún trastorno que reduce la unión a proteínas.
INTERACCIONES ENTRE
FÁRMACOS
Las interacciones farmacológicas pueden ser farmacocinéticas
(esto es, la afluencia del fármaco hasta su sitio de acción es
modificada por un segundo fármaco) o farmacodinámicas (esto
es, la respuesta del blanco farmacológico es modificada por un
segundo fármaco).
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
PRODUCIDAS POR LA AFLUENCIA REDUCIDA
DEL FÁRMACO AL SITIO DE ACCIÓN

Existen varios mecanismos que modifican la afluencia del fármaco

hacia su sitio de acción. Una de las más importantes en el caso de
los fármacos orales es la absorción digestiva deficiente.
Por ejemplo, los iones de aluminio de ciertos antiácidos o los iones
ferrosos de los complementos orales forman sustancias queladas
insolubles de las tetraciclinas, lo que impide su absorción.
INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
QUE AUMENTAN LA DISTRIBUCIÓN
DEL FÁRMACO HACIA SU SITIO DE ACCIÓN

Inhibición de las enzimas farmacometabolizantes

Se inhibe una enzima

que metaboliza a un la eliminación del el fármaco se acumula
fármaco cuya medicamento disminuye, durante el tratamiento,
depuración depende su semivida se acorta con efectos adversos
principalmente de su pronunciados.
biotransformación
La función tan importante de las CYP en el metabolismo de los
fármacos las convierte en efectores clave de dichas interacciones,
y el hecho de conocer las isoformas de CYP que catalizan las
principales vías metabólicas proporciona la base para comprender
e incluso predecir las interacciones de los fármacos
Inhibición del transporte de los fármacos

Los transportadores de fármacos constituyen factores

determinantes de la disponibilidad de ciertos fármacos en su sitio
de acción, y si éstos se inhiben aparecen interacciones
farmacológicas Significativas
El transportador de fármacos mejor estudiado es la glucoproteína
P, si se inhibe el transporte regulado por la glucoproteína P en
estos sitios, la concentración plasmática del fármaco aumenta el
estado estable.
INTERACCIONES
FARMACODINÁMICAS
Las combinaciones de fármacos a menudo ofrecen ventajas
terapéuticas porque sus efectos beneficiosos son aditivos o
sinérgicos o porque se pueden lograr efectos terapéuticos con
menos efectos adversos si se utilizan dosis menores de tales
medicamentos.
La nitroglicerina, los nitratos y el nitroprusiato provocan
vasodilatación por incremento del monofosfato de guanosina
(guanosine monophosphate, GMP) cíclico supeditado al óxido
nítrico en el músculo liso vascular.
Los efectos farmacológicos del sildenafilo, tadalafilo y
vardenafilo se derivan de la inhibición de la isoforma tipo 5 de la
fosfodiesterasa que inactiva al cGMC en la vasculatura.
Por tanto, si se administran simultáneamente un donador de óxido
nítrico como nitroglicerina con un 5 inhibidor de la
fosfodiesterasa, el resultado será una hipotensión profunda y en
potencia catastrófica.
LA EDAD COMO FACTOR DETERMINANTE DE
LA RESPUESTA A
LOS FÁRMACOS.

Niños. La distribución de los fármacos en los niños no varía en

forma directamente proporcional al peso corporal o la superficie
corporal, y no existen principios ni fórmulas confiables para
convertir las dosis utilizadas en los adultos en dosis seguras y
efectivas para los niños.
Durante el periodo neonatal, la eliminación renal de fármacos
también es reducida. Los neonatos de término tienen un índice de
fi ltración glomerular muy reducido (de 2 a 4 ml/min/1.73 m ) y en
2

los prematuros se reduce aún más la función renal.

La farmacodinamia en los niños también difiere de la del adulto.
Los antihistamínicos y barbitúricos que por lo general causan
sedación en el adulto, en los niños provocan “hiperactividad”.
Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cambios
graduales en la cinética y los efectos de los medicamentos, con lo
cual aumenta la variabilidad interindividual de las dosis necesarias
para lograr un efecto particular.
liposolubilidad y su unión a proteínas.
La disminución de la

cambios en la distribución de los

medicamentos, con base en su
masa corporal magra,

Disminución de la
albúmina sérica

Disminución del agua

corporal total,

Incremento del
porcentaje de grasa
corporal, ocasionan
CARACTERÍSTICAS
FARMACODINÁMICAS DE UN
MEDICAMENTO QUE DETERMINAN SU
USO TERAPÉUTICO
Estas relaciones de concentración-efecto simplificadas,
independientemente de su forma exacta, pueden tener cuatro
variables características: potencia, pendiente, efecto máximo y
variación individual; en la clásica curva sigmoidea de logaritmo
de la dosis-efecto.
VARIABILIDAD FARMACODINÁMICA

Una curva de concentración-efecto es válida sólo para un sujeto en

un momento determinado o para un individuo promedio.
La variabilidad de la respuesta farmacodinámica en la población se
puede analizar construyendo una curva cuántica de concentración-
efecto
ÍNDICE TERAPÉUTICO

La dosis de una sustancia necesaria para producir un efecto

específico en la mitad de la población (50%) es la dosis eficaz
media, que se abrevia ED (median effective dose)
50
En las investigaciones preclínicas de medicamentos, la dosis letal
media, tal como se valora en animales de experimentación, se
abrevia LD (median lethal dose).
50
El cociente o razón entre LD y ED denota el índice terapéutico,
50 50

que señala el grado de selectividad que posee un fármaco para

generar los efectos deseados en oposición a sus efectos adversos.
En estudios en seres humanos puede compararse la dosis, o de
preferencia la concentración de un producto, necesaria para
producir efectos tóxicos, con la concentración requerida para que
surjan los efectos terapéuticos en la población a fin de evaluar el
índice terapéutico clínico.
EFECTOS ADVERSOS Y TOXICIDAD
DE LOS FÁRMACOS

Los efectos adversos basados en el mecanismo son extensiones de

la acción farmacológica principal del medicamento.

Los efectos adversos que no son consecuencia del mecanismo

primario de acción del fármaco se consideran reacciones fuera del
objetivo y son resultado de la molécula específica del fármaco.
Cuando un efecto adverso es poco frecuente, en ocasiones se le
denomina idiosincrásico, lo que significa que es consecuencia de
una interacción del fármaco con ciertos factores singulares del
huésped y no aparece en toda la población.
CONTROL TERAPÉUTICO DE LOS
FÁRMACOS
En vista del gran número de factores que modifican la disposición
de los fármacos, el hecho de medir su concentración en los
líquidos corporales ayuda a individualizar el tratamiento con
ciertos fármacos.
Esta medida es especialmente útil cuando se cumplen ciertos
criterios bien definidos:
1. Hay una relación clara entre la concentración plasmática del
fármaco y el efecto terapéutico deseado o el efecto adverso que
se quiere evitar.
2. Hay suficiente variabilidad en la concentración plasmática de
manera que no es posible pronosticar esta concentración sólo
con la dosis.
3. El fármaco produce efectos, ya sea intencionales o indeseables,
que son difíciles de controlar.
4. La concentración necesaria para obtener el efecto terapéutico es
cercana a la concentración que causa toxicidad (es decir, hay un
índice terapéutico reducido).
ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA
DE FÁRMACOS
La administración intravenosa rápida causa un incremento repentino
de la concentración plasmática del fármaco
Posteriormente, esta concentración desciende con rapidez
conforme el fármaco se distribuye hacia los compartimientos
extravasculares, después de lo cual los compartimientos
plasmáticos y extravasculares se encontrarán en equilibrio durante
la fase de eliminación.
Concentración alta de
un fármaco en el plasma
después de su
administración
intravenosa rápida
(bolo).
Se compara la
concentración plasmática
que se alcanza después de
administrar por vía
intravenosa un bolo de
procainamida (500 mg)
con su administración a
lo largo de 1 h. El área
sombreada representa la
exposición excesiva al
fármaco en el
compartimiento
plasmático cuando se
utiliza un bolo en lugar
de una administración
lenta. La escala en la
ordenada es logarítmica.
IV, vía intravenosa.
Por el contrario, cuando la misma dosis se administra con mayor
lentitud (p. ej., en el transcurso de 1 h), el fármaco se distribuye al
mismo tiempo que se administra y la concentración plasmática
apenas rebasa la cifra que se alcanza durante el equilibrio.
De esta manera, la administración intravenosa lenta no origina la
concentración plasmática tan alta del bolo intravenoso.

Esta concentración excesiva después de un bolo intravenoso puede

tener ventajas terapéuticas o consecuencias catastróficas,
dependiendo del fármaco y los órganos blanco que reaccionan de
inmediato a la concentración plasmática del fármaco.
 Cuando se contempla la posibilidad de administrar un
bolo intravenoso, es necesario conocer en su totalidad el
margen de seguridad de este método.
NOMENCLATURA DE FÁRMACOS

Denominación Un nombre Elige un El nombre Más adelante

oficial de un antiguo medicamento no son los

A veces el nombre no patentado y el nombre
El medicamento es incorporado a la United
química formal clave al nombre, no adoptado se se asignará al

United States Adopted Name, USAN), Inc.

medicamento registrado o no vuelve el fármaco un
(código). patentado, y nombre oficial. nombre
que a menudo registrado o

States Pharmacopeia el USAN

En Estados Unidos

se le denomina patentado por

genérico. el fabricante.
El fabricante

mismos.
Cuando se prescribe un medicamento surge el problema de si debe
utilizar el nombre genérico o el patentado.
Para resolver este problema, la FDA ha establecido normas de
biodisponibilidad y ha reunido información de
“intercambiabilidad” de productos medicamentosos, datos que se
publican cada año (Approved Drug Products with Therapeutic
Equivalence Evaluations).
Al prescribir conviene utilizar nombres genéricos, excepto en el
caso de medicamentos con bajo índice terapéutico y diferencias
identificadas en la biodisponibilidad entre una y otra marcas
comerciales